Дефицит витамина Д у мужчин как причина бесплодного брака: результаты пилотного исследования

Краткий обзор

• Витамин Д имеет важное значение в регуляции репродуктивной системы. При недостатке витамина Д могут происходить нарушения репродуктивной функции как у женщин, так и у мужчин.
• Целью данного исследования являлась оценка значимости уровня витамина Д у мужчин в парах, которые пытаются зачать ребенка. Для этого мужчины и женщины из числа бесплодных пар (n=102) были разделены на 2 группы в зависимости от содержания витамина Д в сыворотке крови: норма (≥30 ng/ml) и меньше нормы (<30 ng/ml). Анализ спермы каждого мужчины был проведен в соответствии с критериями ВОЗ. Женщинам обеих групп проводилась стимуляция овуляции гонадотропином на протяжении трех последовательных циклов. Основные выводы были сделаны через 3 месяца после начала испытаний.
• В ходе исследования было установлено, что процент зачатия у пар с нормальными значениями витамина Д значительно выше. Таким образом, была доказана прямая зависимость между уровнем витамина Д сыворотки крови и способностью мужчин к оплодотворению.

Вступление

• Стероидный гормон 25-гидроксихолекальциферол регулирует минеральный обмен в организме человека и участвует в сохранении структуры костей.
• Помимо заболеваний костной ткани, дефицит витамина Д ассоциирован со многими аутоиммунными, воспалительными и сердечно-сосудистыми заболеваниями, нейрокогнитивными расстройствами, процессами опухолеобразования.
• Частые причины дефицита витамина Д:
  • недостаточное поступление с пищей (20%);
  • недостаточное образование в коже (бОльшая часть).
• Этапы синтеза витамина Д:
  1. Кожа (под действием солнечных лучей): фотолитическая конверсия 7-дигидрохолестерола;
  2. Печень: 7(ОН)Д=>25(ОН)Д3;
  3. Почки: 25(ОН)Д3=>1,25 (ОН)2Д.
• 1,25(ОН)2Д имеет сродство к ядерным рецепторам.
• Чем больше солнечных часов в месте проживания, тем выше уровень витамина Д в сыворотке крови, и наоборот.
  • период полураспада витамина Д составляет примерно 2-3 недели
• В данный момент в Дании проводят исследование зависимости между уровнем витамина Д в сыворотке крови и  мужским бесплодием.
• Дефицит витамина Д становится широко распространенной проблемой. Предрасполагающие факторы:
  • загрязнение окружающей среды;
  • канцерогенное действие солнечного света с увеличением использования средств защиты от ультрафиолета.
• Даже у жителей стран Средиземноморья уровень витамина Д может опускаться ниже нормы во время зимы.
• У женщин — яичники, матка и плацента, у мужчин — яички, семявыносящий проток и сперматозоиды имеют рецепторы к витамину Д и ферменты, способные его метаболизировать.
• В опытах на мышах было установлено, что при недостатке витамина Д у особей мужского пола снижены все показатели сперматогенеза, и, соответственно, снижена возможность зачатия.
• У мужчин на поздних стадиях сперматогенеза в шейке зрелых сперматозоидов происходит выработка метаболизирующих витамин Д ферментов.
• Предполагается, что витамин Д прямо или опосредовано влияет на полноценность спермы, регулируя кальциевый гомеостаз. Однако точных данных пока нет.

• Целью данного пилотного исследования является:
  • определение роли дефицита витамина Д в нарушении работы репродуктивной системы;
  • установить связь между дефицитом витамина Д в сыворотке крови у мужчин стран Средиземноморья и бесплодием пар.

Методы

• Были выбраны 102 молодые пары с регулярной половой жизнью в течение не менее 1 года, не применяющие каких-либо методов контрацепции.

• Все участники подписали инфомированное добровольное согласие.
• Длительность исследования: ноябрь, 2014 — январь, 2015.
• Женщины:
  • 23-35 лет;
  • невозможность забеременеть в течение 12-36 месяцев;
  • нормальные показатели глюкозы крови согласно рекомендациям Американской Диабетической Ассоциации (American Diabetes Association);
  • отсутствие патологии щитовидной железы, печени, почек;
  • отсутствие приема оральных контрацептивов или любых других длительно действующих препаратов в течение 6 месяцев, предшествующих началу исследования;
  • нормальный гормональный профиль, исходя из данных на 3 день менструального цикла: ФСГ, ЛГ менее 10 мЕД/мл, пролактин менее 15 нг/мл, тестостерон менее 0,6 нг/мл, прогестерон в середине лютеиновой фазы более 6нг/мл;
  • отсутствие патологии со стороны внутренних половых органов и развития фолликулов;
• Анализы проводились Diagnostic System Laboratories Inc, Webster, Tex.
• Сывороточный витамин Д определялся посредством измерения 25(ОН)Д с помощью ИФА, при его недостатке назначался препарат витамина Д до достижения нормальных значений данного показателя (>30 нг/мл).
• Пары-участники были разделены на 2 группы в зависимости от содержания витамина Д в сыворотке крови у мужчин:
  1. ≥30 нг/мл (39 пар)-норма;
  2. <30 нг/мл (63 пары)-дефицит;
• Мужчинам было рекомендовано соблюдать привычную диету в течение проведения исследования.
• Параметры исключения для мужчин:
  • сахарный диабет;
  • заболевания щитовидной железы;
  • воспалительные заболевания кишечника;
• Всем мужчинам был проведен анализ семенной жидкости.
• Всем женщинам на протяжении 3 последовательных циклов проводилась индукция овуляции гонадотропином по контролем ультразвука.
• По достижении размера фолликула 18 мм, проводилось измерение ХГЧ.
• Половой акт в течение 30-36 часов после измерения ХГЧ.

Основные критерии

• Подтверждение факта наличия беременности:
  • сердцебиение плода при трансвагинальном УЗИ;
  • или наличие трофобласта при гистологическом исследовании абортивного материала.

• Сравнивалось количество наступивших беременностей в двух группах.

Статистический анализ

• Statistica software from State-Soft (Tulsa, Okhlakoma, USA).
• Pearson’s X^2 test с коррекцией Yates’ и уточнением Fisher’s.

Результаты

• Из 102 пар испытание завершили 90.
  • 12 пар были исключены из испытания, так как не завершили предварительное лечение в течение 3 последовательных циклов.
• Мужчины:
  • в обеих группах не было выявлено существенных различий в физиологических параметрах или биохимических маркерах (Таблица 1);
    

    	Группа 1 (Витамин Д-норма)	Группа 2 (Дефицит витамина Д)
    Возраст	34.1±3.8	36.5±1.4
    ИМТ (кг/м^2)	24.6±2.5	23.8±2.7
    САД (мм.рт.ст)	125.8±11.3	121.2±9.2
    ПСА сыворотки крови (нг/мл)	2.6 ± 0.5	2.1 ± 0.6
    Курение (-/всего)	12/36	17/54

  • сывороточный витамин Д оказался значительно ниже во второй группе;
  • значительной разницы в спермограммах мужчин из двух групп не было (количество, подвижность, форма) (Таблица 2);
    

    	Группа 1 (норма)	Группа 2 (дефицит)
    Витамин Д сыворотки (нг/мл)	34.2±3.38	18.4±5.82
    Количество (х10^6/мл)	16.9±2.41	16.1±2.40
    Подвижность (%)	40.3±2.99	39.7±3.4
    Типичные формы (%)	5.03±0.99	5.11±0.94

• Женщины в обеих группах значимо не различались по основным показателям (Таблица 3):
  

  	Группа 1 (норма)	Группа 2 (дефицит)
  Количество пар	36	54
  Возраст (лет)	30.1±2.57	29.5±2.57
  Длительность бесплодия (месяцы)	28.5±4.53	29.1±2.57
  Сывороточный эстрадиол (пг/мл)	291.2±31.73	293.1±19.81
  Диаметр фолликула (мм)	18.2±1.28	18.0±1.34
  ИМТ (кг/м^2)	20.8±1.14	21.1±1.37

• Результаты исследования (Таблица 4):
  

  	Группа 1 (норма)	Группа 2 (дефицит)
  Количество пар	36	54
  Количество циклов	108	162
  Количество наступивших беременностей	10	5
  Соотношение беременность/пациент (%)	27.7	9.2
  Соотношение беременность/цикл (%)	9.2	3.0
  Количество выкидышей	2	3
  Процент выкидышей	20	60

Дискуссия

• Бесплодием у людей считается отсутствие беременности на протяжении 12 месяцев регулярной половой жизни без применения каких-либо способов контрацепции.
• Если 12 месяцев — достаточный срок для зачатия, это является хорошим показателем фертильности пары, так как зависит от:
  • регулярной овуляции;
  • качества ооцита;
  • качества спермы.
• Это первое исследование, свидетельствующее о корреляции между дефицитом витамина Д в сыворотке крови у мужчин и вероятностью наступления беременности после стимуляции овуляции.
• В современных источниках отмечается связь между функцией репродуктивной системы и дефицитом витамина Д у животных обоих полов .
• У людей дефицит витамина Д имеет место при некоторых заболеваниях репродуктивной системы женщин (СПКЯ, преждевременные роды).
• О влиянии витамина Д на мужскую репродуктивную функцию данных очень мало.
• Чтобы это выяснить, женщины в обеих группах прошли одинаковые подготовительные процедуры: проведена стимуляция гонадотропином на протяжении последовательных 3 циклов.
  • Многоплодных беременностей или гиперстимуляции овуляции в обеих группах не было выявлено.
• Все лабораторные показатели у женщин обеих групп были в норме.
• При анализе качества семенной жидкости мужчин  не было выявлено значительных межгрупповых отличий.
• В группе 1 количество беременностей на 1 человека и за 1 цикл оказалось значительно выше, чем в группе 2, что подтверждает прямую зависимость между дефицитом витамина Д у мужчин и вероятностью зачатия.

• На сегодняшний день роль рецепторов к витамину Д в ядре сперматозоида до конца не ясна. Предполагается, что с их помощью может осуществляться контроль интеграции ДНК и поддержание постоянства генома.

• Посредством повышения концентрации внутриклеточного кальция, подвижности сперматозоидов и активности акрозина, ткань-специфическая продукция витамина Д значительно повышает общую возможность зачатия.
• При оценке результатов исследования, необходимо уточнить некоторые данные:
  • Малое количество участников;
  • Проведение исследования в зимнее время года, когда уровень витамина Д наименьший;
  • В исследовании точно не обозначен механизм влияния витамина Д на репродуктивную функцию. Однако выделено несколько важных факторов, оказывающих влияние на качество и жизнеспособность сперматозоидов, и, соответственно, определяющих возможность зачатия и ход развития беременности.
• В соответствии с изложенными гипотезами, количество выкидышей во второй группе (с дефицитом витамина Д сыворотки крови у мужчин) было значительно выше.

Заключение

• Согласно результатам исследования, существует прямая зависимость между сывороточным витамином Д и способностью мужчины к зачатию.
• При дальнейших исследованиях необходимо выяснить патофизиологический механизм данного явления в определении мужской фертильности.
• Будучи безопасным и простым в исполнении, устранение дефицита витамина Д может оказаться эффективным методом решения проблемы зачатия у бесплодных пар.

Источник:

1. Tartagni, M., Matteo, M., Baldini, D., Tartagni, M. V, Alrasheed, H., De Salvia, M. A., … Montagnani, M. (2015). Males with low serum levels of vitamin D have lower pregnancy rates when ovulation induction and timed intercourse are used as a treatment for infertile couples: results from a pilot study. Reproductive Biology and Endocrinology : RB&E, 13(1), 127. http://doi.org/10.1186/s12958-015-0126-9