Акромегалия
- Относится к редким заболеваниям;
- В большинстве случаев обусловлена избыточной продукцией гормона роста (ГР) аденомой гипофиза у взрослых;
- Влечёт за собой ряд отрицательных морфофункциональных изменений сердечно-сосудистой системе (ССС), а именно:
- расширение полостей сердца (дилятационная кардиомиопатия);
- гипертрофию миокарда (концетрическая кардиомиопатия);
- систолическую и диастолическую дисфункции левого желудочка (ЛЖ);
- дилатацию магистральных сосудов;
- аритмии;
- поражения клапанов.
- Именно осложнения со стороны ССС приводят к уменьшению ожидаемой продолжительности жизни у пациентов с акромегалией.
- По сравнению со здоровыми людьми у пациентов с акромегалией смертность от всех причин выше на 30%, а от осложнений со стороны ССС — на 60%.
Акромегалическая кардиомиопатия:
- Впервые описана в 1895 году;
- Чаще всего проявляется концентрической гипертрофией миокарда обоих желудочков, сопровождающейся диастолической дисфункцией;
- В конечном итоге приводит к развитию сердечной недостаточности.
Ранее было установлено, что
- Гипертрофия ЛЖ коррелирует с уровнем ГР,
- А толерантность к физическим нагрузкам и систолическая функция – с продолжительностью заболевания и наличием сопутствующих сахарного диабета (СД) и артериальной гипертензии (АГ).
Несмотря на обилие исследований, посвященных этой проблеме, вопрос, является ли акромегалия фактором риска расширения магистральных сосудов, остается открытым.
Цели
- Выявить морфологические и функциональные изменения в ССС у пациентов с акромегалией в Китае;
- Установить вероятные факторы риска этих изменений.
Материалы и методы
Исследование было одобрено ведомственным этическим комитетом больницы при пекинском медицинском колледже (Китайской Академии Медицинских Наук) и проводилось в соответствии с основными принципами Хельсинкской декларации.
- Исследование проводилось на базе больницы при пекинском медицинском колледже (PUMCH).
- Дизайн: случай-контроль;
Основная группа – 108 больных акромегалией
Критерии включения:
- Верифицированный диагноз «акромегалия»:
- Типичная клиническая картина (например, характерные изменения мягких тканей);
- Недостаточное подавление (ниже 1.0 нг/мл) ГР при проведении орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ);
- Высокий уровень базального ГР (>2.5 нг/мл);
- Высокий уровень ИФР-1 (с учётом пола и возраста).
- Нормальные показатели всех остальных гормонов (кроме ГР и ИФР-1);
- Отсутствие данных о хирургическом, лучевом и медикаментозном (аналогами соматостатина) лечении акромегалии до госпитализации;
- Отсутствие в анамнезе данных о заместительной терапии по поводу гипопитуитаризма;
- Отсутствие данных за ранее выявленную сердечную патологию;
- Письменноt согласия на участие в исследовании.
Контрольная группа — 108 людей
- Без патологии эндокринной и ССС,
- Выбранных по критериям пола и возраста в отделении профилактических медицинских осмотров.
Всем испытуемым проводилось гормональное исследование, МРТ головного мозга и эхокардиография (ЭхоКГ).
Гормональное исследование
- Забор крови осуществлялся в 6 часов утра после 8-ми часового голодания.
- Уровень ГР определялся с помощью хемилюминесцентного анализа (L2KGRH2, Siemens Healthcare Diagnostics Products Ltd., Glyn Rhonwy, Llanberis, Gwynedd LL55 4EL, Великобритания) в анализаторе IMMULITE 2000; при этом забор крови у пациентов с акромегалией производился на следующий день после госпитализации в рамках проведения ОГТТ.
- Уровень ИФР-1 определялся с помощью хемилюминесцентного анализа (L2KGFZ, Siemens Healthcare Diagnostics Products Ltd., Glyn Rhonwy, Llanberis, Gwynedd LL55 4EL, Великобритания) в анализаторе IMMULITE 2000/
- Уровень остальных гормонов определялся с помощью электрохемилюминесцентного анализа (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Германия) в анализаторе ADVIA Centaur XP (Siemens):
- Адренокортикотропный гормон и кортизол;
- Пролактин;
- Фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны;
- Эстродиол, прогестерон и тестостерон;
- Тиреотропный гормон;
- Тироксин, трийодтиронин и их свободные фракции;
- Паратгормон.
МРТ головного мозга
- Все исследования проводились на магнитно-резонансный томографе (3.0 Tesla, Discovery MR750, GE):
- При исследовании селлярной области:
T1- или T2-взвешанное изображение, фронтальный срез;
-
- T1- взвешенное изображение, сагиттальный срез,
- T1- взвешенное изображение при контрастировании с гадолинием, фронтальный срез.
- Результаты всех исследований оценивались одними и теме же специалистами: врачом лучевой диагностики (опыт работы – более 5 лет) и нейрорадиологом (опыт работы – более 20 лет).
- Оценка результатов МРТ проводилась с элементами ослепления: нейрорадиолог не имел представления о принадлежности пациента к исследовательской группе и о цели исследования.
- Регистрировались следующие показатели:
- Максимальный диаметр опухоли;
- Распространение в супраселлярную область и нижележащие структуры;
- Степень инвазии в пещеристый синус;
- Усиление сигнала в T1 и T2 режимах при контрастировании с гадолинием.
Эхокардиография
- ЭхоКГ проводилась:
- по стандартному протоколу;
- в предоперационном периоде.
- Всех пациентов обследовал один и тот же специалист на аппарате Vivid E9 (GE, Норвегия) с датчиком 2,5 МГц.
- Оценка результатов ЭхоКГ также проводилась с элементами ослепления: кардиолог не имел представления о принадлежности пациента к исследовательской группе и о цели исследования.
- Также для оценки функциональных параметров проводилась тканевая доплер- эхокардиография.
- Регистрировались следующие показатели:
- Толщина межжелудочковой перегородки;
- Толщина задней стенки левого предсердия (ЛП);
- Продольный размер ЛП;
- Продольный размер правого желудочка (ПЖ);
- Отношение пиковой скорости раннего диастолического наполнения к пиковой скорости позднего наполнения (Е/А);
- Фракция выброса ЛЖ;
- Фракция укорочения ЛЖ;
- Конечно-диастолический диаметр (КДД) ЛЖ;
- Конечно-систолический диаметр левого желудочка (КСД) ЛЖ;
- Диаметр корня аорты;
- Диаметр восходящей аорты:
- Диаметр легочного ствола;
- Диаметр нижней полой вены.
Статистический анализ
- Проводился с использованием SPSS, версия 17.0 (SPSS Inc., IBM, USA);
- Для каждого критерий нормальность распределения проверялась с помощью критерия согласия Колмогорова;
- Для сравнения категориальных переменных и пропорций использовался критерий хи-квадрат;
- Для сравнения групп по величинам с недостаточной нормальностью распределения применялся критерий Стьюдента для одной выборки;
- Для сравнения групп по величинам с ненормальным распределением применялся U-критерий Манна-Уитни;
- Для сравнения 11 независимых переменных между основной и контрольной группой применялся логистический регрессионный анализ;
- Статистически значимым было принято p-значение <0.05.
Результаты
Все данные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение.
В основной группе по данным МРТ:
- У всех пациентов в селлярной области обнаружены гипоинтенсивные очаги (в Т1-взвешанном режиме) с уменьшением уровня захвата контрастного вещества:
- Макроаденомы – 90,7% (98/108, 2.5 ± 2.2 см), в 28,6% случаев – инвазия в пещеристый синус;
- Микроаденомы – 9,3%, (10/108, 0.8 ± 0.1 см), ни в одном из случаев не наблюдалось инвазии в пещеристый синус.
Общая характеристика групп.
- Между группами не было различий по показателям ИМТ, % курильщиков, % пациентов с АГ, % пациентов с дислипидемией.
- В группе пациентов с акромегалией % пациентов с дислипидемией был выше, чем в контрольной (p< 0.001).
Таблица 1. Демографические, клинические и эндокринологические характеристики групп пациентов.
| Группы | Основная (n = 108) | Контроль (n = 108) | p-значение |
| Мужчин, n (%) | 44 (41) | 44 (41) | >0.99 |
| Возраст, лет | 41.2 ± 12.7 | 41.2 ± 13.5 | 0.79 |
| ИМТ, кг/м2 | 27.4 ± 5.7 | 26.2 ± 4.0 | 0.11 |
| Курильщики, n (%) | 46 (43) | 53 (49) | 0.34 |
| АГ, n (%) | 30 (28) | 41 (38) | 0.11 |
| СД, n (%) | 59 (55) | 25 (23) | <0.001 |
| Дислипидемия, n (%) | 15 (14) | 17 (16) | 0.70 |
|
Min значение ГР в пробе, нг/мл |
21.4 ± 39.3 | — | — |
| ГР базальный, нг/мл | 27.4 ± 44.6 | — | — |
| ИФР-1, нг/мл | 802.7 ± 337.5 | — | — |
| ПЗ, месяцы | 77.8 ± 63.0 | — | — |
ИМТ – индекс массы тела; АГ – артериальная гипертензия; ИФР-1 –инсулиноподобный фактор роста – 1, ПЗ – продолжительность заболевания.
Морфофункциональные изменения ССС
- В основной группе все показатели, отражающие размеры полостей сердца (КДД и КСД ЛЖ, поперечные размеры ЛП и ПЖ), толщину миокарда были значимо выше, чем в контрольной.
- Значения диаметров магистральных сосудов, за исключением нижней полой вены, были значимо больше у пациентов с акромегалией, чем в контрольной группе.
- У пациентов с акромегалией наблюдались признаки диастолической дисфункции миокарда (уменьшение соотношения E/A).
- Группы не отличались между собой по показателям, отражающим систолическую функцию (ФВ и ФУ).
Таблица2. ЭхоКГ показатели
| Группы | Основная (n = 108) | Контроль (n = 108) | p — значение |
| Полости сердца | |||
| КДД ЛЖ, мм | 49.9 ± 5.0 | 46.6 ± 4.1 | <0.001 |
| КСД ЛЖ, мм | 31.0 ± 4.3 | 28.9 ± 3.3 | <0.001 |
| Продольный размер ЛП, мм | 36.0 ± 4.9 | 32.1 ± 3.9 | <0.001 |
| Продольный размер ПЖ, мм | 22.3 ± 3.9 | 21.0 ± 5.2 | 0.04 |
| Толщина миокарда | |||
| Межжелудочковая перегородка, мм | 8.7 ± 1.6 | 7.4 ± 1.1 | <0.001 |
| Задняя стенка, мм | 8.5 ± 1.3 | 7.5 ± 1.0 | <0.001 |
| Диаметр магистральных сосудов | |||
| Восходящая аорта, мм | 31.6 ± 3.9 | 29.5 ± 3.7 | <0.001 |
| Диаметр корня аорты, мм | 31.8 ± 3.3 | 29.9 ± 3.3 | <0.001 |
| Диаметр легочного ствола, мм | 22.2 ± 2.6 | 21.1 ± 2.6 | 0.003 |
| Диаметр нижней полой вены, мм | 14.3 ± 2.7 | 13.9 ± 3.1 | 0.36 |
| Диастолическая функция | |||
| E/A | 1.2 ± 0.3 | 1.3 ± 0.3 | <0.001 |
| Систолическая функция | |||
| ФВ ЛЖ, % | 67.3 ± 5.6 | 68.1 ± 5.2 | 0.25 |
| ФУ ЛЖ, % | 37.6 ± 4.4 | 38.2 ± 4.1 | 0.29 |
Факторы риска и изменения в ССС
Пациенты с акромегалией были разделены на подгруппы:
- С гипертрофией миокарда/без неё;
- С дилатацией камер сердца/без неё;
- С дилатацией магистральных сосудов/без неё;
- С диастолической дисфункцией/без неё.
У пациентов с акромегалией:
- В целом, не было получено данных за наличие связи между возрастом, курением и уровнем ИФР- 1 и распространённостью четырех выбранных для оценки параметра ЭхоКГ (p> 0.05).
- В тоже время, была обнаружена положительная связь между возрастом, ИМТ, наличием СД, наличием дислипидемии, продолжительностью заболевания и гипертрофией миокарда.
- Эти же факторы риска действительны и для диастолической дисфункции. Кроме того, на развитие диастолической дисфункции влияют наличие АГ, базальный и подавленные уровни ГР.
- Установлена связь между продолжительностью заболевания и дилатацией магистральных сосудов.
Таблица3. Соотношение между потенциальными факторами риска и данными ЭхоКГ.
| ДКС+ (n = 30) | ДКС − (n = 78) | p | ГМ+ (n = 19) | ГМ− (n = 89) | p | ДМС+ (n= 8) | ДМС − (n = 100) | p | ДД + (n = 22) | ДД − (n = 86) | p | |
| Мужчин, n (%) | 16 | 28 | 0.10 | 6 | 38 | 0.37 | 4 | 40 | 0.86 | 7 | 37 | 0.34 |
| Возраст, лет | 42.6 ± 12.8 | 40.7 ± 12.7 | 0.48 | 52.9 ± 7.4 | 38.7 ± 12.2 | <0.001 | 46.4 ± 14.6 | 40.8 ± 12.6 | 0.24 | 53.1 ± 7.7 | 38.2 ± 12.0 | <0.001 |
| ИМТ, кг/м2 | 28.5 ± 4.4 | 27.0 ± 6.1 | 0.24 | 31.6 ± 9.4 | 26.6 ± 4.1 | <0.001 | 29.5 ± 5.4 | 27.3 ± 5.7 | 0.30 | 31.7 ± 8.7 | 26.4 ± 4.0 | <0.001 |
| Курильщики, n (%) | 17 | 29 | 0.07 | 10 | 36 | 0.33 | 4 | 42 | 0.95 | 12 | 34 | 0.20 |
| АГ, n (%) | 10 | 20 | 0.42 | 8 | 22 | 0.13 | 5 | 25 | 0.06 | 10 | 20 | 0.04 |
| СД, n (%) | 15 | 44 | 0.55 | 15 | 44 | 0.02 | 5 | 54 | 0.92 | 17 | 42 | 0.02 |
| Дислипидемия, n (%) | 6 | 9 | 0.41 | 6 | 9 | 0.04 | 0 | 15 | 0.52 | 7 | 8 | 0.02 |
|
Min значение ГР в пробе, нг/мл |
29.8 ± 60.4 | 18.1 ± 27.2 | 0.31 | 11.4 ± 12.9 | 23.5 ± 42.7 | 0.23 | 38.9 ± 71.9 | 20.0 ± 35.8 | 0.49 | 8.7 ± 11.1 | 24.7 ± 43.2 | 0.003 |
| ГР базальный, нг/мл | 32.9 ± 64.5 | 25.3 ± 34.3 | 0.54 | 18.2 ± 26.2 | 29.4 ± 47.4 | 0.33 | 54.3 ± 92.3 | 25.2 ± 38.5 | 0.41 | 11.3 ± 11.8 | 31.5 ± 48.8 | 0.001 |
| ИФР-1, нг/мл | 809.6 ± 403.3 | 800.0 ± 311.4 | 0.91 | 802.4 ± 278.0 | 802.7 ± 350.2 | >0.99 | 940.8 ± 340.9 | 791.6 ± 336.5 | 0.23 | 753.5 ± 306.0 | 815.2 ± 345.6 | 0.45 |
| ПЗ, месяцы | 93.9 ± 58.2 | 71.6 ± 64.0 | 0.09 | 101.1 ± 77.9 | 72.8 ± 58.6 | 0.04 | 172.5 ± 50.1 | 75.8 ± 63.6 | <0.001 | 108.1 ± 77.3 | 70.0 ± 56.7 | 0.002 |
ГМ = гипертрофия миокарда; ДД = диастолическая дисфункция; ДКС = дилатация камер сердца; ДМС = дилатацией магистральных сосудов.
Результаты регрессионного анализа:
- Возраст и ИМТ являются наиболее важными предикторами
- гипертрофии миокарда;
- диастолической дисфункции.
- Главным фактором риска развития дилатации магистральных сосудов является продолжительность заболевания.
Таблица4. Показатели, характеризующие изменения в ССС
| ДКС | ГМ | ДМС | ДД | |||||||||
| ОШ | 95% ДИ | p | ОШ | 95% ДИ | p | ОШ | 95% ДИ | p | ОШ | 95% ДИ | p | |
| Возраст, лет | 1.03 | 0.98–1.08 | 0.19 | 1.14 | 1.05–1.24 | 0.002 | 1.20 | 0.99–1.47 | 0.07 | 1.14 | 1.05–1.24 | 0.002 |
| ИМТ, кг/м2 | 1.01 | 0.93–1.09 | 0.89 | 1.24 | 1.02–1.50 | 0.03 | 0.84 | 0.60–1.20 | 0.34 | 1.26 | 1.03–1.53 | 0.02 |
| ПЗ, мес | 1.00 | 0.99–1.01 | 0.27 | 1.00 | 0.99–1.01 | 0.73 | 1.05 | 1.02–1.09 | 0.006 | 1.00 | 0.99–1.02 | 0.39 |
ОШ — отношения шансов, ДИ — доверительны интервал.
Обсуждение
- По данным предшествующих исследований, примерно у 90% пациентов с акромегалией с длительным стажем заболевания и сопутствующей АГ развивается гипертрофия миокарда. Однако в этой работе не было получено данных за наличие корреляции между наличием у пациентов АГ и гипертрофии миокарда.
- Уже на ранних стадиях заболевания, у пациентов с акромегалией развивается диастолическая дисфункция миокарда. Было показано, что факторами риска диастолической дисфункции являются возраст и ИМТ.
- Основная и контрольная группа не отличались между собой по показателям, отражающим состояние систолической функции миокарда.
- Дилатация магистральных сосудов при акромегалии ограничивается артериальным звеном (не затрагивает венозное).
- У всех пациентов с акромегалией имеются равные шансы на развитие дилатации камер сердца, вне зависимости от предположенных в исследованы факторов риска.
- На развитие акромегалической кардиомиопатии влияет не столько высокие значения ГР и ИФР-1, сколько их длительное воздействие на миокард.
- Транссфеноидальная аденомэктомия является золотым стандартом лечения аденом гипофиза, в том числе и продуцирующих ГР. Сегодня эта методика имеет широкое клиническое распространение. Тем не менее, необходимо понимать, что подобное вмешательство ставит перед анестезиологом непростую задачу: у пациентов с акромегалией в периоперационном периоде чаще развиваются острая сердечная недостаточность и аритмии. Учитывая анестезиологические риски, эти пациенты нуждаются в особом подходе. Возможно, применение ЭхоКГ для выявления нарушений со стороны ССС поможет снизить анестезиологические риски.
Ограничения исследования:
- Исследование проводилось на базе единственного медицинского центра;
- Недостаточный размер выборки;
- Роль факторов риска оценивались лишь на основании ЭхоКГ;
- Не проводилось наблюдение за состоянием ССС в послеоперационном периоде.
Заключение
У пациентов с акромегалией
- Риск развития сердечно-сосудистых осложнений, особенно гипертрофии и диастолической дисфункции миокарда, а также дилатации магистральных сосудов выше, чем у здоровых людей. Это способствует к увеличению оперативного и анестезиологических рисков, а также послеоперационной заболеваемости и смертности.
- Возраст, ИМТ и продолжительность заболевания как факторы риска заслуживают большего внимания, чем им уделялось ранее
- Для профилактики осложнений со стороны ССС нужно стремиться к диагностике и началу терапии на наиболее ранней стадии заболевания, а также к поддержанию нормальной массы тела у пациентов с уже верифицированным диагнозом.
Для создания более полной картины необходимо проведение многоцентровых исследований, оценивающих морфо-функциональное состояние ССС в динамике.
Источник: Guo, X., Gao, L., Zhang, S., Li, Y., Wu, Y., Fang, L., Deng, K., Yao, Y., Lian, W., Wang, R., Xing, B. Cardiovascular System Changes and Related Risk Factors in Acromegaly Patients: A Case-Control Study. International Journal of Endocrinology, 2015, 573643. http://doi.org/10.1155/2015/573643