Ki-67 и p53: прогнозирование отдаленных результатов хирургического лечения при соматотропиномах гипофиза

By Кира Раскина|Март 9, 2015|Гипофиз, Для врачей, Лечение, Новости, Новости науки|0 comments

Влияние иммуногистохимических маркеров Ki-67 и p53 на отдаленные результаты лечения опухолей гипофиза, секретирующих гормон роста: когортное исследование

 

Изучение опухолевых маркеров необходимо для осуществления полноценного контроля над ростом некоторых типов новообразований. Целью данного исследования являлась оценка взаимосвязи иммуногистохимических маркеров Ki-67 и p53 и отдаленных результатов хирургического лечения опухолей гипофиза, секретирующих гормон роста (ГР).

Введение

Pituitary-Adenoma

  • 10-15% всех внутичерепных опухолей – это аденомы гипофиза.
  • Самые частые гормон-секретирующие опухоли – пролактиномы. За ними следуют ГР-секретирующие и смешанные опухоли.
  • Выявляемость акромегалии – 5 человек из 1 миллиона в год, а частота встречаемости – 60 случаев на 1 миллион.
  • Диагностика акромегалии:
    • Измерение концентрации ГР в сыворотке крови неинформативно в связи с постоянным колебанием уровня данного гормона.
    • Оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) – считается положительным, если отсутствует подавление ГР ниже уровня в 1 нг/мл. До 30 % больных имеют парадоксальный подъем уровня СТГ в ответ на гипергликемию. При незначительном повышении ГР тест ОГТТ может быть нечувствителен.
    • Измерение концентрации инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1, или соматомедина С) в сыворотке. Поскольку большинство эффектов ГР опосредуется ИФР-1, а время его полужизни в крови крайне высоко, данный тест является наиболее точным.
  • Основной способ лечения аденом гипофиза – хирургический. Прогностические критерии лечения:
    • Размер опухоли
    • Инвазия в окружающие ткани
    • Уровень сывороточного ГР
  • При одинаковых параметрах опухолей исход лечения бывает различным. Поэтому существует необходимость выявления дополнительных маркеров для предсказания исхода лечения:
    • Ki-67 – белок, присутствующий в ядре делящихся или готовящихся к делению клеток. В фазе покоя (G0) в клетках не обнаруживается.
    • p53 – продукт гена подавления роста опухолей, TP Неоднократно доказано, что мутации в этом гене при опухолях гипофиза возникают крайне редко, однако его ценность в определении патогенеза и степени агрессивности опухоли активно обсуждается.
  • Критерии агрессивности опухоли (ВОЗ, 2004):
    1. Повышенный митотический индекс
    2. Инвазивный рост опухоли
    3. Ki-67 ≥ 3%
    4. Значительное повышение количества р53-позитивных клеточных ядер
  • Неоднозначность указанных критериев связана с тем, что
    • Не определена индивидуальная значимость каждого фактора для предсказания поведения опухоли.
    • Отсутствуют результаты долговременных наблюдений
    • Не хватает исследований, посвященных уточнению гормональных типов аденом гипофиза.
  • Данное исследование посвящено оценке чувствительности маркеров р53 и Ki-67 в предсказании отдаленных результатов лечения аденом гипофиза.

Материалы и методы

Pit-Adeno-Surgery

  • Продолжительность исследования: январь, 2004 – март, 2008.
  • Характеристика группы:
    • Количество участников: 47 (21 мужчина и 26 женщин).
    • Средний возраст: 40.8 лет (17-73 года).
    • Средняя длительность заболевания до постановки диагноза: 18.7 месяцев (6-73 месяцев).
    • Среднее время наблюдения: 5.2 года (3-8.5 лет).
  • Критерии отбора:
    • ГР > 3,3 нг/мл после ОГТТ с 75 г глюкозы.
    • Уровень ИФР-1 больше нормы для данного пола и возраста.
  • Критерии исключения:
    • Значительное супраселлярное разрастание опухоли, требующее транскраниального вмешательства.
    • Аденома гипофиза или другие патологические процессы в области турецкого седла в анамнезе.
    • Лучевая терапия на область головы в анамнезе.
    • Хирургическое лечение или лучевая терапия по поводу опухолей в области носоглотки в анамнезе.
    • Отказ от хирургического лечения.
  • Дополнительные исследования:
    • При повышенном уровне пролактина в сыворотке крови смешанный тип секреции подтверждался иммунным окрашиванием образцов ткани опухоли.
    • МРТ с и без контрастирования для оценки размера опухоли и определения наличия инвазии в окружающие ткани.
  • Лечение:
    • Оперативное вмешательство – транссфеноидальная аденомэктомия.
    • Плановые осмотры через 6 недель и 3 месяца после операции, затем 1 раз в 6 месяцев. Во время осмотров проводился мониторинг состояния пациентов:
      • Выявление осложнений (подтекание ликвора, несахарный диабет)
      • МРТ головного мозга
      • Измерение уровня гормонов через 3, 6, 12 и 18 месяцев
  • Оценка результатов:
    • Иммуногистохимическое исследование тканей удаленных опухолей с изучением количества гормонов гипофиза, мутантного p53 и Ki-67.
    • Рассмотрение результатов операции с 3 точек зрения:
      • Эндокринологической
      • Радиологической
      • Клинической
    • Критерии эндокринологической ремиссии:
      • Базальный уровень ГР < 2.5 нг/мл
      • Уровень ГР < 1 нг/мл после ОГТТ
      • ИФР-1 в пределах нормы для данного пола и возраста
    • Классификация рецидивов:
      • Повышенный уровень гормонов гипофиза без радиологических аномалий
      • Повышенный уровень гормонов гипофиза с радиологическими аномалиями
  • Статистический анализ данных.

Результаты

Patient-groups

  • У женщин уровень р53 оказался значительно выше, чем у мужчин.
  • Уровни p53 и Ki-67 существенно не различались у пациентов младше и старше 30 лет. Однако отдаленные результаты у группы участников старше 30 лет были значительно хуже:
    • меньше (↓) процент эндокринологической ремиссии;
    • больше (↑) частота радиологических рецидивов.
  • При наличии макроаденомы (≥10 мм) р53 был существенно выше, чем при наличии микроаденомы.
  • Изначальные жалобы никак не влияли на исход лечения.
  • Пациенты с опухолью, обладающей смешанным типом секреции (ГР+пролактин):
    • Средний возраст манифестации заболевания был значительно ниже, чем у пациентов без гиперпролактинемии;
    • р53 существенно ниже;
    • больше (↑) процент эндокринологической ремиссии;
    • меньше (↓) частота радиологических рецидивов
  • Пациенты с гипопитуитаризмом:
    • Предоперационный уровень ГР выше, чем у группы участников без гипопитуитаризма;
    • р53 также значительно выше.
  • Пациенты с опухолью, проросшей в окружающие ткани:
    • Средний постоперационный уровень ГР и ИФР-1 оказался выше, чем у пациентов с опухолью без инвазии;
    • Незначительная тенденция к повышению уровней р53 и Ki-67.
  • Пациенты с видимым на МРТ постоперационным остатком опухоли:
    • уровень постоперационного ГР значительно выше, чем при отсутствии видимого остатка;
    • уровень Ki-67 существенно больше.
  • Пациенты с рецидивом опухоли:
    • уровень Ki-67 существенно больше при наличии эндокринологического рецидива, чем без него;
    • уровень р53 незначительно больше при наличии радиологического рецидива, чем без него.

Обсуждение

p53-Ki67

  • В ряде работ было показано наличие корреляции уровня Ki-67 с полом. Однако одни исследователи пришли к выводу, что содержание Ki-67 выше у мужчин, а другие – что Ki-67 выше у женщин. В данном исследовании разницы  уровней Ki-67 в сыворотке крови мужчин и женщин обнаружено не было.
    • Данное исследование – первое, в котором оценивался уровень р53 при ГР-секретирующей аденоме гипофиза. Содержание р53 в группе мужчин оказалось выше.
  • У пациентов с гиперпролактинемией выявлен наименьший риск развития эндокринологического рецидива опухоли.
    • Вероятно, это связано с более ранней диагностикой заболевания, обусловленной наличием ярких клинических симптомов гиперпролактинемии.
  • Сведения о связи уровня Ki-67 с размером опухоли разнятся. В данном исследовании корреляции не обнаружено.
  • В одной работе присутствовала информация о наличии корреляции между уровнем р53 и размером гормонально неактивных аденом гипофиза. В данном исследовании установлено, что содержание р53 у пациентов с макроаденомой гипофиза выше, чем у пациентов с микроаденомой.
    • Следовательно, можно предположить, что повышенный уровень р53 коррелирует с большим размером аденом, а значит, с более выраженным эффектом массы и, как следствие, с гипопитуитарзмом.
  • Связь повышения концентрации Ki-67 и повышенной частоты рецидивов подтверждена в большом количестве работ, в том числе и в данной. В ряде исследований указанной корреляции выявлено не было.
  • Уровень р53 существенно выше у пациентов с рецидивами опухоли гипофиза, что подтверждалось и в других исследованиях.
  • Имеются разногласия по поводу значимости повышения уровня Ki-67 как маркера инвазии опухоли в окружающие ткани.
    • В данном исследовании ученые пришли к выводу, что при наличии инвазии содержание Ki-67 в крови пациента выше.

 

Заключение

all-over-the-world

  • Критерии диагностики «атипичных» аденом гипофиза, предложенные ВОЗ в 2004 году, основываются исключительно на мнении отдельных экспертов и данных малого количества исследований гормонально неактивных аденом.
  • Результаты проведенного исследования указывают на то, что уровни маркеров Ki-67 и p53, а также смешанный тип секреции опухоли существенно влияют на некоторые отдаленные результаты лечения.
  • Для наиболее полной диагностики опухолей гипофиза следует использовать клинические, радиологические и параклинические данные, не ограничиваясь несколькими параметрами, применяемыми в настоящее время.
  • Главный недостаток этой и других подобных работ в маленьком размере выборки, что можно компенсировать исключительно проведением мультицентрового проспективного исследования.

Источник:

Amirjmshidi A. et al. The impact of immunohistochemical markers of Ki-67 and p53 on the long-term outcome of growth hormone-secreting pituitary adenomas: A cohort study // Asian J. Neurosurg. 2014. Vol. 9, № 3. P. 130.

Поделиться

Leave a Comment