Механизмы развития гипертонии при ожирении

By Ариадна Овсянникова|Март 5, 2015|Для врачей, Новости, Ожирение, Полнотекстовые статьи|0 comments

Ожирение в сочетании с гипертонией ассоциировано с более высокими уровнями заболеваемости и смертности, в связи с развитием сердечно-сосудистых заболеваний и поражением почек. Потенциальные механизмы, связывающие ожирение и гипертонию, включают факторы питания, нарушения метаболизма, в том числе – инсулинорезистентность, сосудистую и эндотелиальную дисфункцию, дисбаланс нейроэндокринных факторов, задержку натрия, гломерулярную гиперфильтрацию, протеинурию, нарушение воспалительного и иммунного ответов. В последние годы обсуждается роль таких факторов, как кишечная микробиота, мочевая кислота и инкретиновый ответ.

Данный обзор представляет попытку интегральной оценки патогенеза гипертонии при ожирении. Звенья патогенеза рассмотрены по отдельности, и в их взаимосвязи.

Ожирение и гипертония

Прогрессирование из нормотензивного в гипертензивный фенотип происходит в результате влияния генетических, поведенческих факторов, окружающей среды и питания. Комбинация ожирения и гипертонии имеет два важных последствия.

Во-первых, у данной группы пациентов резко возрастают показатели заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), включая ишемическую болезнь сердца, приобретенную сердечную недостаточность, внезапную сердечную смерть; хронической болезни почек, терминальных стадий заболеваний почек, инсульта.

Во-вторых, при ожирении повышен риск развития так называемой лекарственно-резистентной артериальной гипертензии, что требует назначения большого количества препаратов или применения сложных и дорогостоящих методов лечения, как например симпатическая денервация почечных артерий.

В популяционных исследованиях показано, что больные с гипертонией в значительно большей степени склонны к набору веса, чем люди с нормальным артериальным давлением. Иными словами, гипертония сама по себе может способствовать развитию ожирения.

Все эти данные предполагают наличие тесной связи в патофизиологии ожирения и гипертонии.

 

Факторы, способствующие развитию гипертонии при ожирении

Фруктоза, жиры и натрий

Развитие глобальной эпидемии ожирения первоначально приписывали избыточному потреблению высокоэнергетической пищи, богатой жирами, «быстрыми» углеводами и натрием, в сочетании с малоподвижным образом жизни.

Так, появление кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы в 1967 году в США и резкий рост его потребления по сравнению с другими углеводами в 1970-1990 гг. связывали с ростом ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сахарного диабета 2 типа (СД2т).

Действительно, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы обладает большими атерогенными свойствами, чем другие углеводы, увеличивает циркулирующие уровни триглицеридов, инсулина, глюкозы и холестерина ЛПНП. Все эти факторы способствуют развитию метаболического синдрома и ССЗ.

Кроме того, в отличие от других подсластителей, высокофруктозный сироп обладает свойствами повышать синтез мочевой кислоты в организме. Потенциальные механизмы включают снижение почечного клиренса уратов, повышение продукции мочевой кислоты в жировой ткани и печени (индукция фруктокиназы).

Однако гипотеза о том, что фруктоза и мочевая кислота способны приводить к развитию артериальной гипертензии, противоречива. В эксперименте отказ от потребления фруктозы как таковой не приводил к сколько-нибудь значимым изменениям артериального давления (АД). Убедительные данные свидетельствуют лишь о том, что уменьшение потребления натрия достоверно снижает артериальное давление.

Результаты исследований говорят в пользу того, что именно сочетание избыточного поступления в организм фруктозы с другими компонентами рациона (натрием, пищей с высоким содержанием жиров) может приводить к неблагоприятным последствиям.

Кардиопротективные нутриенты

Недостаток омега-3-полиненасыщенных жирных кислот, вызванный преобладанием в рационе растительных масел (соевое и кукурузное) и красного мяса с высоким содержанием  омега-6-полиненасыщенных жирных кислот, неблагоприятно сказывается на работе сердечно-сосудистой системы (ССС). Наоборот, употребление в пищу рыбьего жира или добавок, его содержащих, а также морской рыбы холодных морей, богатых омега-3, способствует снижению АД у пациентов с гипертонией.

Сбалансированные рационы питания, как, например, Диетический подход к остановке гипертонии, благодаря входящим в их состав зеленым листовым салатам и корнеплодам (морковь, свёкла) насыщают организм необходимым количеством неорганических соединений азота, что повышает биодоступность оксида азота – важнейшего вазодилататора, необходимого для нормальной работы сосудистой стенки. Такое питание может быть полезно пациентам с гипертонией и ожирением.  

Кишечная микробиота

Изменения качественного и количественного состава микробиоты кишечника, ассоциированные с генетическими факторами и особенностями питания, могут приводить к нарушениям метаболизма вплоть до развития ожирения, инсулинорезистентности, СД2т и гипертонии.

Исследования на ob/ob и db/db мышах показали, что при ожирении и СД2т происходит уменьшение пула «полезных» кишечных бактерий из типа Bacteroides и пропорциональный избыточный рост «неблагоприятных» бактерий типа Firmicutes. Считают, что выделяемые бактериями липополисахариды регулируют выработку гормонов в жировой ткани, таких как апелин, что нарушает гомеостаз глюкозы и приводит к развитию воспаления. Результаты исследований на грызунах, получавших пищу с высоким содержанием жиров, свидетельствуют о прогрессивном увеличении у животных числа бактерий типа Firmicutes. Таким образом, качество принимаемой пищи может изменять соотношение и состав кишечной микробиоты.

Изменение состава кишечной микробиоты приводит к нарушениям в рецепторном распознавании лигандов, иммунному и воспалительному ответам, и последующему развитию инсулинорезистентности. В связи с этим терапевтические вмешательства, направленные на нормализацию состава микробиоты кишечника (назначение пре- и пробиотиков, подсадка бактерий), могут оказаться полезными у пациентов с ожирением и гипертонией.

Механизмы развития гипертонии при ожирении

Патогенез гипертензии (АГ) при ожирении складывается из сочетания факторов питания, генетических, эпигенетических и факторов окружающей среды.

Повреждение сосудов

Эндотелиальная дисфункция и ригидность артерий считаются самыми ранними признаками повреждения сосудов при ожирении, предшествующими развитию прегипертензии и гипертензии.

Ригидность сосудистой стенки часто наблюдается у нормотензивных пациентов с ожирением, предрасположенных к развитию гипертензии. К развитию ригидности приводят изменения внеклеточного матрикса и дисфункция гладкомышечных элементов сосуда. Эндотелиальная дисфункция, связанная с инсулинорезистентностью, также вносит весомый вклад в снижение эластичности артерий.

Нарушение сосудистой реактивности в ответ на действие инсулина наблюдается в эксперименте у крыс со спонтанной гипертензией, что позволяет рассматривать инсулинорезистентность как одно из ранних звеньев патогенеза АГ.

Существует два сигнальных пути инсулина в сосудистой стенке: метаболический, и сигнальный путь гормона роста. Метаболический путь включает субстрат инсулинового рецептора-1 (ИРС-1), фосфоинозитид-3-киназу (ФИК-3), протеинкиназу B (ПК B) и эндотелиальную NO-синтазу. Сигнальный путь гормона роста функционирует через киназы, регулируемые внеклеточным сигналом (ERK1/2), и эндотелин-1. В состоянии инсулинорезистентности работа метаболического пути нарушается вследствие фосфорилирования серина в ИРС-1, что приводит к снижению биодоступности оксида азота и затрудняет расслабление сосудистой стенки. Напротив, сигнальный путь эндотелина-1 при этом чрезмерно активируется, что усиливает сократимость сосуда. Таким образом, дисбаланс инсулинового сигнала при ожирении может потенцировать эндотелиальную дисфункцию и ригидность сосудистой стенки.

Кроме того, инсулинорезистентность при ожирении может быть вызвана нарушением секреции жировой тканью адипокинов и биологически активных веществ (БАВ) – ангиотензиногена, альдостерон-стимулирующего фактора, дипептидилпептидазы 4 типа (ДПП-4), лептина, резистина, адипонектина, фактора некроза опухоли (ФНО) и интерлейкина-6 (ИЛ-6). Данные вещества также могут способствовать развитию гипертензии при ожирении.

Нарушение функции почек

При ожирении увеличивается реабсорбция натрия в дистальных канальцах нефрона. В ответ на возросший уровень натрия в плазме крови, компенсаторно повышается артериальное давление. Кроме того, данный эффект может быть вызван увеличением массы жировой ткани и разрастанием экстрацеллюлярного матрикса, с последующей компрессией мозгового вещества почки.

Гиперинсулинемия, патологическая активация симпатической нервной (СНС) и ренин-ангиотензин-альдостеровновой (РААС) систем в условиях ожирениях также способствуют увеличению реабсорбции натрия.

У человека и животных при гипертензии происходит ремоделирование почечных сосудов, характеризующееся развитием хронического слабопрогрессирующего воспаления, эндотелиальной дисфункцией и пролиферацией гладкомышечных клеток. Тубулоинтерстициальное воспаление вследствие системного иммунного и воспалительного ответов, повышенный уровень мочевой кислоты, инфильтрация интерстиция клетками воспаления, циркулирующие провоспалительные иммунные клетки и хроническое слабопрогрессирующее воспаление, оксидативный стресс и фиброз – эти факторы совместно приводят к повреждению почек.

Почки регулируют содержание глюкозы в плазме путем реабсорбции практически всей глюкозы, отфильтрованной клубочками (около 162 г/сут). Реабсорбция происходит в S1 сегментах проксимальных извитых канальцев через высокоемкие низкоаффинные натрий-глюкозные котранспортеры-2 типа (SGLT2). У пациентов с СД2т, а также лабораторных моделей СД и ожирения, возрастает экспрессия рецепторов SGLT2, что совместно с гиперфильтрацией приводит к усилению реабсорбции глюкозы. Вместе с глюкозой в избытке реабсорбируется натрий.

Интересно, что у крыс с АГ ангиотензин II стимулирует увеличение числа SGLT2 в проксимальных канальцах, таким образом, подтверждая гипотезу о роли данных рецепторов в патогенезе гипертензии.

Как показывают исследования in vitro, инсулин выступает в роли агониста эффектов SGLT2, что важно для постпрандиальной реабсорбции глюкозы и натрия.

Ингибиторы рецепторов SGLT2 оказывают мягкий натрийуретический эффект и умеренно снижают АД,  таким образом, возможно снижая риски сердечно-сосудистых осложнений в будущем.

Гиперактивация симпатической нервной системы (СНС)

Ожирение ассоциировано с активацией СНС в различных органах и тканях, включая сердце, почки, скелетные мышцы, и с дисфункцией барорефлекса.

У пациентов с ожирением вне зависимости от уровня АД наблюдается повышенное содержание норэпинефрина в почках – свидетельство активации СНС. При этом активность СНС сердца избыточна только у пациентов с ожирением и гипертонией.

Значение СНС в патогенезе гипертонии при ожирении подтверждается снижением АД и ускорением выведения натрия после симпатической почечной денервации у собак с ожирением на фоне высокожировой диеты.

К факторам гиперактивации СНС при ожирении относят:

  • Гиперлептинемию. Нарушение анорексигенного эффекта лептина при ожирении обусловлено изменением работы передатчика сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3) в аркуатных ядрах гипоталамуса. С другой стороны, чувствительность к лептину сохраняется в вентро- и дорсомедиальных отделах гипоталамуса, где через ФИК-3 и меланоцитстимулирующий гормон лептин опосредует усиление почечных симпатических влияний.
  • Гипоадипонектинемию, повышение уровня апелина.
  • Феномен отсутствия ночного снижения АД, к которому могут приводить инсулинорезистентность, дисфункция вегетативной нервной системы, воспаление и другие факторы.
  • Синдром обструктивного апноэ во сне.

Протективным фактором в отношении развития гипертонии на фоне общей активации СНС может служить сохранение нормального симпатического тонуса периферических сосудов.

Имеются предположения, что развитие АГ у худых пациентов обусловлено повышением периферического сосудистого сопротивления, тогда как у больных с ожирением стойкое повышение давления отчасти может происходить вследствие увеличения сердечного выброса, внутрисосудистого объема и повышения реабсорбции натрия в проксимальных канальцах нефрона.

Активация РААС

Перекрестное взаимодействие компонентов РААС, в частности – ангиотензина II и альдостерона, влияет на вазоконстрикцию независимо от контроля со стороны почек. Основные механизмы включают ингибирование метаболического сигнального пути инсулина, активацию сигналов киназ ERK1/2 и эдотелина-1 и локальное нарушение сосудистой функции.

Дисфункция адипоцитов у больных с ожирением приводит к сосудистой и системной инсулинорезистентности, нарушению работы СНС и РААС. Структурные и функциональные изменения в почках, в том числе – активация внутрипочечного ангиотензина II, также играют роль в развитии гипертензии при ожирении. Локальная активация РААС в жировой ткани и секреция адипоцитами ангиотензиногена – свидетельство дисфункции жировой ткани. Изучение мышей со специфическим отсутствием экспрессии ангиотензина в адипоцитах показало,  что на высокожировой диете такие животные имеют более низкие цифры АД, чем обычные линии мышей.

Избыток альдостерона при ожирении может способствовать прогрессированию эндотелиальной дисфункции, инсулинорезистентности и повышению сократимости гладкой мускулатуры сосуда. Альдостерон активирует NADPH-оксидазу и перекисное окисление липидов, снижает биодоступность оксида азота и модулирует экспрессию натриевых каналов на поверхности эндотелиальных клеток. У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом  возможна инсулинорезистентность. Уровень альдостерона в плазме нормотензивных больных с ожирением коррелирует с ИМТ и инсулинорезистентностью.

Антагонисты рецепторов альдостерона могут улучшать сосудистую функцию у пациентов с ожирением и гипертонией, а также способны ослаблять повреждающее влияние ангиотензина II. Данная гипотеза подтверждается результатами исследований на мышах с делецией минералкортикоидных рецепторов на гладкомышечных клетках (ГМК): у таких животных ослабляется сократительный ответ ГМК на ангиотензин II и снижается АД.

Иммунные и воспалительные механизмы

Макрофагальная инфильтрация висцеральной и периваскулярной жировой ткани при ожирении способствует формированию инсулинорезистентности и эндотелиальной дисфункции. Макрофаги типа М1 служат клетками-эффекторами хронического слабопрогрессирующего воспаления, тогда как М2 макрофаги оказывают протективный эффект.

Система адаптивного иммунитета также вовлечена в патогенез гипертензии. Т-хелперы 1 типа (Тх1) ответственны за провоспалительный ответ, оксидативный стресс и инфильтрацию макрофагами типа М1 жировой ткани и стенки сосуда. При гипертонии и СД2т Тх17 и CD8+ клетки секретируют интерлейкин-17 (ИЛ-17), цитотоксичный для сосудистой стенки и почек. Т-регуляторные клетки (Трег), напротив, восстанавливают чувствительность тканей к инсулину, замедляют сосудистое повреждение, способствуют активации М2 макрофагов, нивелируют оксидативный стресс и секретируют противовоспалительные ИЛ-10. У пациентов с СД2т баланс Тх17/ Трег смещен в сторону провоспалительных факторов.

При ожирении под влиянием ИЛ-1β и алиментарных факторов (пальмитат, церамиды, жиры) происходит активация инфламмасом, что способствует инсулинорезистентности и хроническому воспалению.

РААС способна активировать иммунный ответ через центральные и периферические механизмы. На лабораторных моделях показано, что ангиотензин II стимулирует накопление Тх1 в ткани почек, сердца и сосудов. Факторы иммунитета (Трег клетки) и блокаторы рецепторов ангиотензина 1 типа (АТ1 рецепторы) предотвращают данные эффекты.

СНС совместно с РААС задействована в центральных механизмах иммуномодуляции. Введение ангиотензина II внутрь желудочков мозга у крыс приводило к изменению пролиферации лимфоцитов и секреции цитокинов селезенкой, симпатическая денервация селезенки устраняла данный эффект.

Мочевая кислота

Повышение уровня мочевой кислоты в плазме способствует повреждению почек и ССС. К гиперурикемии могут приводить дисфункция адипоцитов, нарушение иммунного и воспалительного ответов, гиперактивация РААС, оксидативный стресс, высокофруктозная диета.

Механизмы повреждающего действия мочевой кислоты:

  • Провоспаление: повышение уровня моноцитарного хемоаттрактического белка-1, макрофагальной инфильтрации и секреции адипокинов жировой тканью.
  • Инфламмасомный ответ.
  • Повышение уровня рецепторов АТ1 в стенке сосуда.
  • Ишемическое повреждение почки: избыточное отложение коллагена, макрофагальная инфильтрация, экспрессия остеопонтина, повышение синтеза ренина, снижение NO.

Повышение уровня мочевой кислоты ассоциировано с отсутствием ночного снижения АД у пациентов с гипертонией.

Имеются данные о том, что при нормализации уровня мочевой кислоты на фоне приема аллопуринола может снижаться суточное диастолическое и дневное систолическое АД.

Эпигенетические факторы

Эпигенетические механизмы включают метилирование ДНК, модификацию гистонов и регуляцию микроРНК (мкРНК). Так, мкРНК 142-3p  и 140-5p повышены у больных с морбидным ожирением и служат биомаркерами заболевания. Возможно, действие эпигенетических факторов в период внутриутробного развития ответственно за развитие метаболических расстройств у плода и в раннем детстве.

 

Инкретины

Инкретины играют важную роль в модулировании чувствительности тканей к инсулину и иммунном ответе. Аналоги ГПП-1 и ингибиторы ДПП-4 способны снижать АД у пациентов с СД2т и в эксперименте. Линаглиптин, аналог ГПП-1, ex vivo обладает вазодилататорным эффектом. Ингибиторы ДПП-4 восстанавливают уровень натрийуретического фактора, пониженный у больных с ожирением, а  также уменьшают накопление М1 макрофагов, повышают уровни М2 макрофагов в жировой ткани и атеросклеротических повреждениях, стимулируют функцию Трег клеток.

Эстрогены

Эстрогены играют протективную роль, снижают риск ССЗ, поддерживают баланс симпатических влияний на сосуды, способствуют активации Трег клеток через эстрогеновые рецепторы-ɑ и рецепторы, связанные с G-белком (GPR-30), усиливают чувствительность тканей к инсулину. В здоровом организме эстрадиол и GPR-30 снижают количество рецепторов АТ1, GPR-30 также стимулирует экспрессию АПФ. При ожирении, избыточном потреблении соли или ингибировании NO-синтазы происходит обратное – усиление экспрессии АТ1. Возможный перекрест между эстрогенными и минералкортикоидными рецепторами рассматривается как фактор нарушения иммунного и воспалительного ответов, формирования эндотелиальной дисфункции и ригидности сосудистой стенки у женщин с ожирением и АГ.

Заключение

Гипертония, связанная с ожирением, может возникать в результате множества патогенетических механизмов. Среди них –  инсулинорезистентность, нарушения секреции адипокинов, гиперактивация РААС и СНС, структурные и функциональные нарушения почек, сердца и сосудистой системы, дисрегуляция иммунитета, изменение кишечной микробиоты, гиперурикемия и ослабление эффекта эстрогенов.

Модификация образа жизни, снижение калорийности рациона и оптимальная физическая активность эффективны для ослабления негативных последствий ожирения и гипертонии.

С учетом патогенеза гипертонии при ожирении, наиболее перспективными мишенями для лекарственной терапии представляются гиперактивация РААС и СНС (антагонисты альдостерона, почечная денервация). У пациентов с СД2т для контроля гипертонии могут оказаться полезными препараты – ингибиторы ДПП-4 и аналоги ГПП-1.

 

Источник:

Vincent G. DeMarco, Annayya R. Aroor, and James R. Sowers. The pathophysiology of hypertension in patients with obesity. Nat Rev Endocrinol. 2014 June ; 10(6): 364–376. doi:10.1038/nrendo.2014.44.

Поделиться

Leave a Comment