Обследование пациентов с длительной ремиссией акромегалии с использованием новых критериев ремиссии акромегалии

By Юрий Потешкин|Январь 16, 2015|Гипофиз, Для врачей, Лечение, Новости, Новости науки|0 comments

Введение

  • Нормализация концентрации гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) является главной целью лечения акромегалии в силу того, что коррелирует со сниженными рисками осложнений и смерти
  • В то же время существуют факторы, затрудняющие оценку этих показателей:
    • широкие “нормальные” границы для ГР и ИФР-1
    • различная точность методов исследований
    • целевые значения ГР и ИФР-1 остаются темой для обсуждения
  •  Доступность высокоочищенных новейших растворов для калибрования оборудования, соответствующих GH Internationsl Standard (IS) в сочетании с улучшенным IGF-1 IS, вместе с определением ГР после ОГТТ у здоровых лиц позволило выявить более строгие отрезные критерии
  • Таким образом, в настоящее время критерием ремиссии акромегалии считается нормальное для пола и возраста значение ИФР-1 и ГР при ОГТТ менее 0,4 мкг/л (должно использоваться только при соответствии со 2-м Междунарондым Стандартом ВОЗ (IS) 98/574 и антителами, распознающими изоформы 22 кДа, с результатами, выражающимися в единицах массы (мкг/л))
  • В предыдущем исследовании, основанном на предыдущих стандартах определения ГР (IS 80/505) с критерием ремиссии ГР менее 1 мкг/л после ОГТТ в сочетании с нормальным для пола и возраста уровнем ИФР-1 не было показано различий в отношении биохимических, клинических, нейрорадиологических рецидивов между пациетами с ГР после ОГТТ ниже и выше расчетного отрезного значения 0,26 мкг/л, которое являлось средним +2SD значением при ОГТТ у здоровых лиц, это позволило предположить отсутствие различий отдаленных последствий (увеличение частоты ремиссий) при снижении отрезного критерия.
  • Цель данного исследования определить значимость новых критериев ремиссии для частоты отдаленных ремиссий (период отслеживания 3-35 лет)

Материалы и методы

Пациенты

  • С нормальным для пола и возраста значением ИФР-1 и ГР после ОГТТ менее 1 мкг/л (по стандарту IS 80/505), ремиссия была достигнута хирургическим лечением или лучевой терапией
  • Пациент должен быть минимум 3 года в ремиссии
  • Должен быть полностью обследован в соответствии с рекомендациями по наблюдению пациентов в ремиссии (клинические данные, анализ крови и МРТ)
  • Критериям включения соответствовали 40 пациентов (25 женщин и 15 мужчин)
    • Возраст 40,4 ±12,3 лет
    • ИМТ 27 ±4,3 кг/м2
    • ГР 19,9 ±20,4 нг/мл
    • Минимальный ГР после ОГТТ 16,0 ±21,9 нг/мл
    • ИФР-1 101,0 ±39,5 нмоль/л
  • Определение ГР и ИФР-1 в соответствии с новыми критериями было проведено через 17,2 ±8,4 лет (диапазон: 3–35 лет)

Клиническая характеристика пациентов

  • Микроаденома у 15 пациентов
  • Макроаденома у 25 пациентов
  • С экстраселлярным распространением у 20 пациентов
  • Большинству пациентов (75%) была проведена только хирургическая аденомэктомия с последующим излечением
  • У 10 пациентов после хирургического лечения была проведена лучевая терапия
  • У 16 пациентов отмечается гипопитуитаризм, по поводу чего они все получают заместительную терапию
    • 10- Гипокортицизм
    • 8- Гипогонадизм
    • 2- Гипотиреоз
  • Беременные женщины не включались

 

Временные отрезки

  • Пациенты были обследованы в трех различных точках:
    • Фаза 1: в момент достижения ремиссии
    • Фаза 2: в момент последнего анализа крови на ГР по стандарту IS80/505 (6,9 ±5,4 лет наблюдения)
    • Фаза 3: в момент обследования по новому стандарту IS 98/574 (17,2 ±8,4 лет наблюдения)

Объективные данные

  • Все пациенты были обследованы после ночного голодания
  • Взятие крови производилось после 1 часа отдыха на кровати при медленном введении физиологического раствора на ГР (среднее между 3 образцами ГР за время введения физраствора) и ИФР-1.
  • После приема 75 г глюкозы взятие крови на ГР производилось в точках 30, 60, 90 и 120 минут
  • У всех пациентов подробно изучалась медицинская документация для выявления метаболических и сердечно- сосудистых осложнений акромегалии
    • Концентрация глюкозы и инсулина в точках 0 и 120 мин. при ОГТТ
    • С расчетом индексов:
      • HOMA-IR = глюкоза натощак (ГН) (ммоль/л) ? инсулин натощак (ИН)/22,5]
      • QUICKI = 1/[log ГН (мг/дл) + log ИН (мЕд/л)]
    • Гликированный гемоглобин (HbA1c)
    • Систолическое и диастолическое АД, измеренное в соответствии с алгоритмами ВОЗ
    • Липидный спектр:
      • Общий холестерин
      • ЛПВП
      • ЛПНП (рассчитаны по формуле ЛПНП= Тг- ЛПВП- ТГ/5)
      • Триглицериды (ТГ)
    • Критерием диагностики артериальной гипертензии (АГ) было повышение систолического АД ?140 мм рт. ст. или повышение диастолического АД ?90 мм рт. ст.
    • Антропометрические параметры:
      • ИМТ
      • Окружность талии
  • Оценивалось наличие клинических признаков и осложнений акромегалии
    • артралгия
    • гипергидроз
    • отек мягких тканей
    • парастезии
    • головная боль
    • астения
    • диаметр четвертого пальца на левой руке (при помощи специальных измерительных колец)
  • Проводился тест с соматолиберином (ГРРГ) и аргининомдля выявления пика секреции ГР остаточной ткани (ГРРГ 1–29; GEREF, Serono: 1 мкг на кг в/в в 0 мин.; аргинина гидрохлорид, 0,5 г на кг в/в за 30 мин (от 0 до 30 мин.) максимально 30 г).
    • Стоит отметить, что этот тест не был запланирован изначально, поэтому проводился случайным образом из обеих групп 22-м из 40 пациентов (55%)
    • Взятие крови на ГР проводилось в точках 0, 15, 30 , 45, 60, 90 и 120 мин.
    • В соответствии с критериями диагностики дефицита ГР диагноз выставлялся при пике ГР менее 11,5 мкг/л при ИМТ менее 25 кг/м2
  • Оценивалось наличие сердечно- сосудистых заболеваний (ССЗ)
    • кардиомиопатия
    • патология клапанного аппарата сердца
    • стенокардия
    • острый инфаркт миокарда
    • инсульт
  • Оценивалось наличие злокачественных опухолей
  • Оценивалось наличие колоректальных заболеваний:
    • дивертикул толстой кишки
    • долихоколон
    • полипы толстой кишки
  • Учитывался статус курения

 

Хранение и доставка

  • Все образцы сыворотки были заморожены при температуре -20°C до анализа
  • Все анализы проводились на одном и том же оборудовании в одной и той же лаборатории
  • МРТ области турецкого седла проводилось до и после введения Гадолиниевого контраста у всех пациентов, снимки оценивал один и тот же нейрорадиолог
  • Цель исследования- выявить остаточную ткань или рецидивирующий рост (при сравнении с ранним послеоперационным МРТ)

 

Гормональный анализ

Гормон роста

  • До 1992 года концентрация ГР определялась радиоиммунологическим анализом (РИА) с набором поликлональной чГР лизофазы (Lisophase HGH kit (Sclavo, Milan, Italy))
    • Чувствительность метода составляла 0,3 мг/л и интра- и интераналитические коэффициенты вариации были менее 10%
    • Использовались первые стандарты калибровки ВОЗ код 66/217 (World Health Organization International Reference Preparation HGH-MCR (code 66/217))
  • Затем и до октября 2007 года использовался двойной моноклональный иммунофлюорометрический метод определения (AutoDelfia kit, Wallac, Inc. OY, Turku, Finland)
    • Чувствительность метода была 0,01 мг/л и интра- и интераналитические коэффициенты вариации были 2% и 1,7% соответственно
  • После октября 2007 года ГР определялся хемилюминесцентным методом (Immulite 2000, Siemens Medical Solutions Diagnostics, Los Angeles, CA) с пределом точности в 0,01 мг/л
    • Все оборудование было откалибровано в соответствии со стандартами ВОЗ 80/505 (World Health Organization International Reference Preparation (code 80/505))
  • После второго семестра 2010 года стандарты были откалиброваны в соответствии с ВОЗ IS 98/574

Инсулиноподобный фактор роста 1

  • Концентрация ИФР-1 определялась наборами РИА с 1985 года и до 1996 (Incstar, Stillwater, MN) года анализ подразумевал устранение связывающих белков путем ацидификации и последующей фильтрации в картриджах ODS C18
    • Интра- и интераналитические коэффициенты вариации были 15 и 16% соответственно
  • После 1996 и до 2008 года концентрация ИФР-1 определялись радиоиммунометрическим набором для анализа Mediagnost (T?bingen, Germany)
    • Отделение ИФР-1 от связывающих белков было достигнуто ацидификацией в присутствии избытка ИФР-II, перекрестная реакция которого была менее 0,05%
    • Интра- и интераналитический коэффициенты вариации были 3,2 и 8,9% соответственно
  • После 2008 года анализ концентрации ИФР-1 проводился хемилюминесцентным методом (Immulite 2000 IGF-I; Siemens Medical Solutions Diagnostics, Los Angeles, CA)
    • Интра- и интераналитический коэффициенты вариации были 2,9 и 7,4% соответственно

 

  • Все остальные биохимические и гормональные параметры были измерены при помощи стандартных процедур

 

Результаты

Гормональные и метаболические данные пациентов при обследовании

  • Средняя концентрация ГР при исследовании в настоящее время (фаза 3) составила 0,9 ±1,2 мкг/л, что в среднем не отличалось от значений в фазе 1 и 2
  • Средняя концентрация минимального ГР при ОГТТ была менее 0,22 ±0,20 мкг/л (диапазон 0,01-0,99), что было значительно меньше, чем в фазе 1 (0,39 ±0,38 мкг/л, p< 0,05)
  • У женщин и пациентов с макроаденомами отмечались более низкие значения минимального ГР в ОГТТ
  • Не было выявлено значительных корреляций между минимальным ГР в ОГТТ и ИФР-1, полом, возрастом, ИМТ, радиотерапией, размерами опухоли, наличием дефицита ГР или гипопитуитаризмом
  • В целом значимых различий в каком- либо из исследованных метаболических параметров между фазами выявлено не было (глюкоза натощак и 120 мин., инсулин натощак и 120 мин., общий холестерин, триглицериды, ЛПВП, индекс HOMA-IR, QUICKI, ИМТ, окружность талии и артериальным давлением)

Сравнение данных гормональных анализов и осложнений акромегалии у пациентов с минимальным ГР при ОГТТ более 0,4 мкг/л (Группа А) и менее 0,4 мкг/л (Группа Б) при обследовании в настоящее время

  • У 11 пациентов вошли в группу А
  • Остальные 29 пациентов вошли в группу Б
  • Значимого различия по концентрации ИФР-1 между группами выявлено не было
  • Никаких существенных различий по полу, возрасту, срокам наблюдения, размерам опухоли и лучевой терапии не были найдены между двумя группами
  • Кроме того, никаких рецидивов или продолженного роста не было обнаружено во время последнего МРТ
  • Логистический и линейный обратные последовательные регрессионные анализы проводились для оценки воздействия следующих предикторов: пол, возраст, размер аденомы, индекс массы тела, лучевая терапия, предоперационный ИФР-1, предоперационный средний уровень ГР. Ни один из этих факторов не привел к значительным независимым показателем более высокой минимальной концентрации ГР при ОГТТ.
  • Различий по метаболическим осложнениям и сопутствующим заболеваниям между группами А и Б также не было выявлено

Обсуждение

  • Главным принципом обновленного консенсуса от 2010 года была профилактика осложнений акромегалии
  • Предполагалось, что снижение целевого значения минимального ГР при ОГТТ позволит снизить риски развития осложнений
  • Основным результатом этого исследования было то, что при наблюдении в среднем в течение 17,2 лет с ремиссии заболевания, никакой разницы не было обнаружено ни в одном из проанализированных параметров между пациентов с уровнями минимального ГР при ОГТТ выше или ниже 0,4 мкг/л, с использованием сверхчувствительных анализов
  • Клиническая интерпретация анализа крови на ГР затруднена из-за проблем изменчивости анализа. Эта проблемав не может быть решена только введением единого стандарта калибровки оборудования и единых отрезных критериев для ГР. Разработка этого подхода должна производиться совместными усилиями
  • Так, при использовании Immulite 2000 концентрация ГР в среднем выше в 2-6 раз в сравнении с другими анализаторами, даже когда применяется унифицированный метод калиброки и отрезные критерии для минимального ГР принимаются за 1 мкг/л, это позволяет идентифицировать 78-80% пациентов в ремиссии и 95% пациентов с активной акромегалией. Недавние публикации также подтвердили, что анализ ГР на Immulite 2000 после того как Siemens заявили, что перекалибровали все анализаторы в соответствии с IS 98/574 все еще склонны получать результаты значительно выше других анализаторов
  • Наши данные позволяют подтвердить результаты предшествующих исследований в отношении большей информативности ИФР-1 в сравнении с ГР при ОГТТ в неоднозначных случаях даже при наличии трудностей с анализом ИФР-1, таких как наличие связывающих белков и отсутствие стандартизированных международных референсных значений
  • Стоит все же помнить, что отсутствие подавления ГР при ОГТТ даже при нормальном ИФР-1 может свидетельствовать о наличии остаточной ткани аденомы
  • В этом исследовании было обследовано сравнительно немного пациентов, что является недостатком работы, в то же время они все были обследованы с использованием стандартизированных методов на одном оборудовании и одними специалистами, что является преимуществом исследования.
  • Однозначно можно утверждать, что, исходя из клинической необходимости, ГР и ИФР-1 должны регулярно анализироваться у пациентов с акромегалией для своевременной диагностики рецидива акромегалии или недостаточности ГР
Поделиться
Юрий Потешкин

About Юрий Потешкин

к.м.н., эндокринолог, организатор здравоохранения, член Европейского общества эндокринологии, член Кохрановского сообщества, соавтор "Национального руководства по эндокринологии", главный редактор издательства "Актуальная медицина", заместитель главного врача по медицинской части и эндокринолог клиники "Атлас", доцент кафедры эндокринологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова

Leave a Comment