Глава 5. Особенности клинического течения заболевания. Диагностические и прогностические возможности пробы с октреотидом

В данной главе хотелось бы остановиться на отдельной клинической категории, которая остается неизменной, несмотря на любые нововведения и которую облигатно приходится учитывать при разработке любой лечебной стратегии. Хорошо известно возрастное различие морфотипов ГР-секретирующей опухоли гипофиза, обусловленное физиологическим состоянием ростовых зон костной ткани на момент манифестации заболевания, именуемое как гипофизарный гигантизм и акромегалия. В данной работе мы попытались продолжить эту тему с выяснением особенностей клинического течения акромегалии в зависимости от возраста ее дебюта.

А. Влияние возрастного фактора на секреторную и пролиферативную активности опухолевого процесса

О наличии онтогенетических особенностей клинического течения акромегалии свидетельствуют полученные данные относительно возрастной динамики суммарной секреторной и пролиферативной активности опухолевой ткани. Выявлено статистически значимое уменьшение интенсивности этих показателей по мере увеличения возраста пациентов при дебюте заболевания. При этом отмечается умеренная обратная корреляция между возрастом больных при дебюте заболевания и базальным содержанием ГР и ИРФ-I в крови (r = -0,46 и  r = -0,27, соответственно, p<0,001, p=0,0015), что свидетельствует о прогрессирующем снижении суммарной секреторной активности опухолевой ткани по мере старения индивида.   

Также обнаружена обратная зависимость между биологическим возрастом больных и пролиферативной способностью опухолевых клеток. Чем старше возраст дебюта заболевания, тем меньше объем аденомы гипофиза. И наоборот, ранний возраст дебюта акромегалии, как правило, проявляется более выраженными размерами опухолевой массы, (рис. 5.1-5.3).

Рис. 5.1. Корреляция между возрастом пациентов при дебюте акромегалии (годы) и содержанием ГР (нг/мл)

Рис. 5.2. Корреляция между возрастом пациентов при дебюте акромегалии (годы) и содержанием ИРФ-I (нг/мл)

Рис. 5.3. Соотношение между возрастом дебюта заболевания и объемом опухоли гипофиза

Выявленные возрастные особенности явились предпосылкой для изучения модулирующего влияния возрастного фактора на клиническое развитие заболевания и восприимчивость опухолевой ткани к проводимому лечению.

Предположение о том, что у больных с макроаденомами гипофиза отмечается более продолжительный латентный период, опровергается полученными данными, указывающими, что средняя длительность ЛП у пациентов с макро- и микроаденомами практически сходная и составляет 5 (3/8) и 6 (4/9)  лет, соответственно, (p=0,11). Это обстоятельство свидетельствует о том, что, помимо продолжительности ЛП, существуют иные факторы, определяющие скорость опухолевого роста. Прежде всего, это относится к возрасту дебюта акромегалии, который у больных с макроаденомой гипофиза  достоверно меньше, чем у пациентов с микроаденомой, составляя, соответственно, 39 (30/45) и 46 (40/53) лет,  (p<0,001). То же касается возраста постановки диагноза, который равнялся 44 (35/51) против 53 (47/61) лет у больных с макро — и микроаденомой, соответственно, (p<0,001).

Таким образом, выявленное статистически значимое различие размеров опухолей гипофиза у больных с ранним и поздним дебютом акромегалии, при сходстве длительности ЛП, свидетельствует в пользу более активной пролиферативной активности опухолевой ткани у молодых пациентов, по сравнению с больными пожилого возраста. Следовательно, биологический возраст пациентов играет важную роль в модуляции скорости роста ГР-продуцирующих опухолей гипофиза. Сказанное подтверждается результатами статистического анализа, согласно которому выявлена обратная корреляция умеренной силы между объемом опухоли гипофиза и возрастом дебюта заболевания (r=-0,45; р<0,001), (рис. 5.3).

Для уточнения влияния возрастного фактора на активность опухолевого процесса мы провели анализ секреторной и пролиферативной активности в 2-х подгруппах пациентов со сходным объемом опухоли гипофиза, но отличающихся по возрасту дебюта акромегалии (менее  или  более 45 лет).  Средний возраст дебюта в 1-й п/г (n=47) составил 35,6+7,4 г (M+s), во 2-й п/г (n=22) — 53,0+6,1 г (p<0,001). Различия в объеме аденом гипофиза в подгруппах (1,3+0,3 против 1,1+0,4 см³, M+s) статистически незначимы (p=0,21). В итоге у пациентов со сходными размерами опухоли выявлена умеренная отрицательная корреляция между возрастом дебюта акромегалии, уровнем ГР (r=-0,41; p<0,001) и величиной СОР (r=-0,32; p=0,006). При этом содержание ГР и величина СОР составили 48,1+39,5 против 20,8+16,2 нг/мл (p=0,007) и 0,44+0,43 против 0,26+0,35 см³/год, M+s (p=0,0015), соответственно, что подтверждает модулирующее влияние возраста на течение опухолевого процесса. Чем старше возраст дебюта акромегалии, тем меньше секреторная и пролиферативная активности опухолевой ткани, (рис. 5.4-5.6).

Рис. 5.4. Содержание ГР (нг/мл) и СОР у больных 1-й и 2-й подгрупп со сходным размером макроаденомы гипофиза, но различным возрастом при дебюте акромегалии

Ниже представлена динамика скорости опухолевого роста и секреторной активности единицы опухолевой ткани у больных акромегалией в зависимости от возраста дебюта заболевания.

Рис. 5.5. Динамика скорости опухолевого роста у больных акромегалией в зависимости от возраста дебюта заболевания

Рис. 5.6. Динамика секреторной активности единицы опухолевой ткани у больных  акромегалией в зависимости от возраста  дебюта заболевания

Полученные данные иллюстрируют общую тенденцию, заключающуюся в том, что, независимо от размеров опухолевой ткани, ее гормональная активность уменьшается по мере биологического старения организма.

Как видно из представленных рисунков, максимум СОР (более 3 см³/год) приходится на возраст больных до 25 лет с  последующим лавинообразным снижением до 1 см³/год к 40-летнему возрасту. Показательно, что в течение следующего возрастного периода (от 40 до 65 лет) скорость опухолевого роста не меняется, составляя примерно 0,5 см³/год. К 70 годам скорость опухолевого роста у пациентов имеет минимальное значение, что отражается в доминировании микроаденом гипофиза у больных с поздним дебютом акромегалии.

Что же касается возрастной динамики САЕОТ, то здесь наблюдаются обратные изменения. У больных с дебютом заболевания до 25 лет отмечается минимальная парциальная секреторная активность (менее 40 нг/мл/см³), затем, по мере возрастания возраста дебюта, значение этого показателя поступательно увеличивается и примерно к 55-65 годам жизни эта величина имеет наибольшее значение (более 100 нг/мл/см³).

Выявленная тенденция подтверждает наше предположение о том, что высокая митогенная активность, наблюдаемая у лиц младшего возраста, сопровождается снижением видовой специализации опухолевых клеток (с уменьшением рецепторной экспрессии), приводящей к внутриклеточному перераспределению энергетических потоков в сторону митотического деления. При данных условиях последующее умножение клеточной массы будет способствовать лишь дальнейшему снижению клеточной дифференцировки, бесконтрольному инвазивному росту и наклонностью к рецидивированию. Напротив, у пациентов старшего возраста изначально низкая пролиферативная активность обеспечивает сохранность видовой специализации клеток соматотропином, что проявляется в повышенных значениях САЕОТ (и низком показателе СОР).

Таким образом, полученные данные позволяют, во-первых, конкретизировать выраженность пролиферативной и секреторной активности опухолевой ткани, а, во-вторых, оценить наклонность опухоли к рецидивированию в зависимости от биологического возраста. Полагаем, что наблюдаемые нами характерные возрастные изменения, касающиеся СОР и САЕОТ, можно использовать не только для прогноза клинических особенностей развития опухолевого процесса у конкретного больного акромегалией, но и для построения наиболее адекватной схемы лечения.

Для оценки влияния возрастного фактора на характер течения заболевания и чувствительность в проводимой терапии все обследованные больные были распределены на 3 группы в зависимости от возраста дебюта заболевания: от 15 до 35 лет; 36-50 лет и старше 50 лет.

1-ю группу составили 82 больных (31 мужчина и 49 женщин), 2-ю группу — 132 больных (26 м и 106 ж), 3-ю группу – 50 больных (6 м и 44 ж). Характеристика возрастных групп представлена в таблице 5.1.

Таблица 5.1.                   Характеристика возрастных групп

	1 группа		2 группа		3 группа
	Me (25%/75%)	Min — Max	Me (25%/75%)	Min — Max	Me (25%/75%)	Min — Max	p
Возраст больных (годы)	45 (37/50)	18-77	55 (51-61)	38-78	69 (63/72)	57-80	p1-2, 1-3, 2-3 <0,001
Возраст дебюта (годы)	28 (23/31,5)	15-35	44 (40-46)	36-50	55 (53/59)	51-66	p1-2, 1-3, 2-3 <0,001
Возраст Диагноза (годы)	34 (27,5/37)	16-65	50 (45-53)	37-71	62 (60/67)	53-76	p1-2, 1-3, 2-3 <0,001
ЛП (годы)	4,5 (2,0/7,5)	1-36	6 (3,5-9)	1-22	6,5 (5,0/9,0)	1-20	p1-2 =0,14 p1-3 =0,044 p2-3 =0,11
ДАС (годы)	14 (6/22)	1-48	10 (7-17)	1-42	10 (7/15)	1-24	p1-2 =0,046 p1-3 =0,3 p2-3 =0,48
ДНЛ (годы)	5,5 (2,0/14,5)	0-32	2 (0-9)	0-38	2 (1/6)	0-14	p1-2 =0,014 p1-3 =0,002 p2-3 =0,09
Рост (см)	М.180 (178/188) Ж.164 (162/170)	М.164-204 Ж.155-187	М.180 (175/182) Ж.164 (161/167)	М.169-187 Ж.150-183	М.175 (170/180) Ж. 164 (159/164)	М.170-180 Ж.150-175	pм1-2 =0,08 pм1-3 =0,027 pм2-3 =0,07 pж1-2 =0,11 pж1-3 =0,02 pж2-3 =0,16
Масса тела (кг)	М. 98 (92/115) Ж. 77 (75/85)	М.65-134 Ж.58-152	М.97 (88/105) Ж.77 (70/85)	М.69-120 Ж.52-138	М.89 (74/99) Ж.77 (67/82)	М.70-108 Ж.51-116	pм1-2 =0,40 pм1-3 =0,027 pм2-3 =0,3 pж1-2 =0,32 pж1-3 =0,25 pж2-3 =0,99
ИМТ (кг/м2)	М. 30 (29/33) Ж. 29 (27/31)	М.20-38 Ж.21-50	М.30 (27/31) Ж.29 (26/32)	М.23-38 Ж. 19-54	М.29 (26/30) Ж.29 (26/31)	М.24-34 Ж.18-45	pм1-2 =0,59 pм1-3 =0,91 pм2-3 =0,75 pж1-2 =0,89 pж1-3 =0,089 pж2-3 =0,79
Уровень ГР (нг/мл)	44 (23/78)	0,7-207	24 (14/42)	1,6-241	15 (11-20)	1,7-54	p1-2, 1-3, 2-3 <0,001
Уровень ИРФ-I (нг/мл)	757 (560/915)	375-1333	640 (515/743)	278-1359	530 (402/659)	301-1200	p1-2 =0,015 p1-3 =0,005 p2-3 =0,011
Объем опухоли (см3)	1,7 (0,8/3,8)	0,01-54	1,0 (0,21/2,5)	0,01-14,3	0,2 (0,06/0,8)	0,02-18,8	p1-2 =0,0011 p1-3 <0,001 p2-3 <0,001
СОР (см3/год)	0,4 (0,1/1,3)	0,01-36	0,17 (0,03/0,5)	0,001-4,6	0,042 (0,01/0,12)	0,001-4,7	p1-2 =0,045 p1-3 <0,001 p2-3 <0,001
САЕОТ (ГР(нг/мл)/ см3)	24,0 (10/65)	0,1-812	25 (11/83)	0,4-1300	52 (22/200)	0,09-820	p1-2 =0,8 p1-3 =0,034 p2-3 =0,0016

Из таблицы 5.1, следует, что наиболее значимые антропометрические различия наблюдались как у мужчин, так и у женщин в 1-й и 3-й группах, что соответствует гендерным и физиологическим особенностям различных возрастных периодов онтогенетического развития. Таким образом, чем раньше наступает дебют заболевания, тем более выражена суммарная секреторная и пролиферативная активность ГР-продуцирующих опухолей гипофиза. Это проявляется в сравнительно высоком содержании ГР, ИРФ-I в крови и больших размерах аденомы гипофиза в младших возрастных группах, что определяется как «фенотип высокого содержания ГР» (Рис.5.7 и 5.8).

Рис. 5.7. Процентное соотношение представленности макро- и микроаденом в различных возрастных группах

Рис. 5.8. Объем макроаденом гипофиза (см³) в различных возрастных группах

Как следует из представленных рисунков соотношение между микро- и макроаденомами составило в 1-й группе 22 и 78, во 2-й – 40 и 60, в 3-й – 64 и 36 (%), соответственно, (p^1-2 =0,003, p^1-3<0,001, p^2-3=0,004), что свидетельствует о более интенсивном росте опухоли гипофиза у больных с ранним дебютом заболевания. Подтверждением является сопоставление объемов макроаденом в различных возрастных группах, которое показало наличие больших размеров опухоли гипофиза у пациентов 1-й группы по сравнению с больными 2-й и 3-й групп. Так, объем макроаденомы гипофиза в 1-й группе составил 2,7 (1,4/6,3) см³, во 2-й группе – 1,9 (1,1/3,0) см³, тогда как в 3-й – 1,0 (0,7/1,8) см³; (р^1-2=0,002, р^1-3=0,002, р^2-3=0,047).

Полученные данные указывают на статистически значимое различие в размерах макроаденом гипофиза у больных 1-3-й возрастных групп, проявляющееся в поступательном уменьшении пролиферативной активности клеток аденомы  по мере увеличения возраста пациентов при дебюте заболевания. Дополнительным подтверждением данной гипотезы является срок, необходимый для образования макроаденомы у больных в различных возрастных группах. Выявлено статистически значимое различие между сроком формирования макроаденом гипофиза у больных младшей и старшей возрастных групп, который составил 5 (2/9) и 7 (6/10) лет, соответственно, (p=0,009).

Было также отмечено влияние возрастного фактора на выраженность суммарной секреторной активности макро- и микроаденом гипофиза: чем моложе пациент, тем выше суммарная гормональная активность опухолевой ткани (табл.5.2).

Таблица 5.2. Возрастная динамика суммарной секреторной и пролиферативной активности макро- и микроаденом гипофиза, Me (25%/75%)

		1 группа	2 группа	3 группа	р
макроаденомы	Объем опухоли (см3)	2,6 (1,4/6,3)	1,9 (1,3/3,2)	0,94 (0,7/1,8)	p1-2=0,011 p1-3=0,024 p2-3=0,23
	Уровень ГР (нг/мл)	48,5 (23/86)	29,7 (18,2/50,4)	18,5 (15/20)	p1-2=0,012 p1-3=0,002 p2-3=0,003
	Уровень ИРФ-I (нг/мл)	758 (560/924)	645 (522/800)	480 (340/638)	p1-2=0,16 p1-3=0,002 p2-3=0,019
микроаденомы	Объем опухоли (см3)	0,3 (0,08/0,34)	0,17 (0,06/0,27)	0,1 (0,04/0,21)	p1-2=0,7 p1-3=0,47 p2-3=0,14
	Уровень ГР (нг/мл)	35 (26/46)	18,5 (8/24)	13,5 (10/17)	p1-2=0,021 p1-3 =0,001 p2-3=0,14
	Уровень ИРФ-I (нг/мл)	719 (645/819)	627 (515/729)	542 (441/665)	p1-2=0,09 p1-3=0,07 p2-3=0,17

Как следует из таблицы 5.2, возраст пациентов при дебюте акромегалии оказывает модулирующее влияние на интенсивность опухолевого процесса, что проявляется в поступательном снижении СОР у больных 1-3 групп, которое составило 0,4 (0,1/1,3); 0,17 (0,03/0,5) и 0,042 (0,01/0,12) см³/год, соответственно (p^1-2=0,045, p^1-3<0,001, p^2-3<0,001). Что же касается парциальной секреторной активности, приходящейся на единицу опухолевой ткани (САЕОТ), то здесь наблюдается прямо противоположная динамика. Чем пациент старше, тем секреторная активность единицы опухолевой ткани выше. В 1-й группе величина САЕОТ составила 24 (10-65), во 2-й — 25 (11-83) и в 3-й — 52 (22-200) ГР/см³; (p^1-2 =0,8; p^1-3 =0,034; p^2-3 =0,0016).

При проведении корреляционного анализа во всех группах выявлена статистически значимая умеренная и сильная обратная корреляция между показателями СОР и САЕОТ. В 1-й группе коэффициент корреляции Спирмена составил r=-0,64; во 2-й —  r =-0,63; в 3-й –  r =-0,9; (p<0,001).

Представленные данные свидетельствуют о модулирующем участии биологического возраста на секреторную и пролиферативную активности опухолевого процесса, величина которых поступательно снижается по мере увеличения возраста дебюта акромегалии. Как следует из наших данных, к предпосылкам агрессивного роста опухоли гипофиза с наклонностью к инвазивному росту и рецидивирующему течению можно отнести: особенности патоморфологического строения опухолевой ткани, возраст дебюта заболевания моложе 30 лет, объем опухоли гипофиза более 1 см³, скорость опухолевого роста – более 2 см³/год, САЕОТ – менее 40 нг/мл/см3.

Б. Диагностические и прогностические возможности пробы с октреотидом

В настоящее время установлено, что исходный морфологический фенотип опухоли гипофиза определяет не только характер клинико-лабораторных показателей, но и эффективность проводимого лечения, что напрямую коррелирует с показателем выживаемости. Все это подчеркивает актуальность задачи выделения независимых маркеров, позволяющих еще на долечебном этапе предопределить клинико-морфологические особенности опухолевого развития. Известно, что 70% ГР-продуцирующих опухолей гипофиза представлено соматотропиномами, состоящими из слабо или густо гранулированных соматотрофов, а также смешанными (ГР-пролактин-секретирующими) аденомами, клиническое поведение которых имеет свои характерные черты. Это обстоятельство сужает область дифференциально-диагностического поиска и повышает уровень доказательности и прогностической значимости выявляемых различий.

Как следует из литературных источников, к прогностическим факторам наличия  агрессивно развивающейся «слабо гранулированной» опухоли относятся: большой размер аденомы, наличие инвазии в периселлярные структуры, молодой возраст дебюта заболевания, высокое содержание ГР и ИРФ-I в крови, а также низкая чувствительность к октреотиду. При этом отмечается низкая эффективность всех видов монотерапии. Напротив, больные с «густо гранулированной» соматотропиномой отличаются прямо противоположными характеристиками и доброкачественным течением [95].

Таким образом, прямое или косвенное (посредством независимых маркеров) определение опухолевого фенотипа дает важную информацию относительно клинического сценария неопластического процесса и степени его курабельности. Следует отметить, что выделенные нами прогностические факторы, отражающие возрастные и клинико-морфологические особенности течения акромегалии, не только полностью согласуются с результатами параллельно проведенных проспективных исследований, но и облегчают выбор оптимальной схемы лечения. Последнее высказывание касается прогностических возможностей пробы с октреотидом, которая изначально использовалась сугубо в прикладном аспекте — для оценки переносимости и чувствительности опухолевой ткани к длительному лечению АС [96].

Выбор данного теста в качестве независимого прогностического фактора обусловлен тем обстоятельством, что существует достаточно высокий процент больных, у которых наблюдается первичная резистентность к АС, обусловленная особенностями рецепторной экспрессии опухолевых клеток.

Согласно выводам, сделанным в результате проспективных клинических исследований, первичная резистентность к аналогам соматостатина наблюдается примерно в 30-40% случаев, что объясняется снижением в опухолевых клетках соотношения между 2 и 5 подтипами соматостатиновых рецепторов (ССР) или развитием их структурных изменений [97].

По данным M. Bronstein, наилучшая чувствительность к октреотиду наблюдается в тех случаях, когда опухолевые клетки экспрессируют преимущественно 2 подтип ССР, в то время как устойчивые к действию октреотида опухоли отличаются крайне низкой экспрессией специфических и неспецифических подтипов ССР [97]. Отмечено, что уменьшение присутствия на поверхности опухолевых клеток 2-го подтипа ССР напрямую коррелирует с развитием резистентности к лечению АС [98]. Аналогичные выводы были сделаны в работе M. Takei с соавт., подтверждающей, что предоперационная хорошая чувствительность к октреотиду обусловлена наличием в клетках удаленной опухолевой ткани 2А подтипа ССР [99].

Выше уже отмечалось, что соматостатин (и его аналоги) осуществляют антипролиферативное действие благодаря цитостатическому (остановка роста) и цитотоксическому (апоптоз) воздействиям. При этом именно 2-й подтип ССР обладает особенной активностью в обеспечении жизнеспособности клетки. Снижение его экспрессии в процессе туморогенеза способствует дисрегуляции клеточного роста и гормональной секреции путем подавления соматостатин-опосредованных ингибирующих сигналов. Доказано, что именно соматостатин-резистентные аденомы отличаются наибольшими размерами и агрессивным течением.

Напротив, экспрессия 2-го подтипа ССР (или введение в клетку гена, отвечающего за его синтез) восстанавливает утерянную чувствительность к октреотиду и вызывает апоптоз опухолевых клеток. По мнению авторов, возможность искуственного управления генетической активностью открывает путь к генной терапии гипофизарных опухолей.

В свете вышесказанного становится очевидным, что для оценки перспективности долговременного использования АС у больных акромегалией желательно первоначально определиться с характером функционирующих рецепторов, то есть, представительством позитивных (или негативных) по 2-му подтипу ССР опухолевых клеток. Поскольку синтетический аналог соматостатина – октреотид — обладает способностью воздействовать преимущественно на 2-й подтип ССР, то наличие или отсутствие реакции на его введение является своеобразным диагностическим зондом, сигнализирующим об интактности (или о патологическом изменении) рецепторного представительства в клетках аденомы гипофиза у конкретного больного. Низкая чувствительность к октреотиду будет указывать на наличие видовой деспециализации аденоматозных клеток, для которой характерно поступательное уменьшение парциальной секреторной активности и, как следствие, бесконтрольное увеличение опухолевого объема с развитием инстраселлярной и интракраниальной компрессии.

Поскольку супрессивное влияние октреотида на секреторную активность ГР-продуцирующих клеток связано с преимущественным воздействием на 2-й и 5 подтипы ССР, то, следовательно, по степени выраженности блокирующего эффекта можно судить о специфике рецепторной экспрессии (и видовой специализации) аденоматозных клеток, обусловленной особенностями опухолевого строения. Уменьшение присутствия 2-го подтипа ССР (и соответственно, снижение чувствительности к октреотиду) характерно для низкодифференцированных аденом гипофиза (слабогранулированных соматотропином, смешанных опухолей), отличающихся агрессивным, рецидивирующим ростом и устойчивостью к лечению. Поэтому предварительное определение чувствительности к октреотиду может оказаться полезным для уточнения морфо-функциональной характеристики опухолевого процесса и определения оптимальной лечебной стратегии.

Для выявления характера рецепторной экспрессии опухолевых клеток 155 больным акромегалией (42 м + 113 ж) в возрасте 54 (47/61) лет была проведена проба с октреотидом. Величина снижения уровня ИРФ-I в крови от исходного уровня (ИРФ-I/октреотид) в среднем составила 41 (14/63) % с размахом от 0 до 86%. Обнаружена прямая корреляционная связь между величиной ИРФ-I/октреотид, возрастом дебюта и показателем САЕОТ (r=0,38 и r=0,27; p<0,001, соответственно), а также обратная связь между величиной ИРФ-I/октреотид, исходным содержанием ИРФ-I в крови и объемом аденомы гипофиза (r=-0,44; r=-0,39, соответственно; p<0,001).

Таким образом, установлено, что наибольшая чувствительность к октреотиду наблюдается у больных с поздним возрастом дебюта акромегалии, умеренно повышенным содержанием в крови ИРФ-I и сохранной рецепторной экспрессией опухолевых клеток. Напротив, низкая чувствительность к октреотиду характерна для больных с ранним дебютом заболевания, высокой скоростью опухолевого роста и низкими показателями парциальной секреторной активности.

Для изучения практической ценности предварительного определения чувствительности к октреотиду все больные, в зависимости от величины снижения уровня ИРФ-I от исходного (<30%, 30-60%, >60%), были разделены на 3 подгруппы. Первую подгруппу  составили 58 (17 м + 41 ж), 2-ю п/гр.  — 57 (20 м + 37 ж) и 3-ю п/гр. — 40 (5 м + 35 ж) больных. В таблицах 5.3 и 5.4 представлены анамнестические сведения, а также сравнительные данные гормонального и инструментального обследования больных.

Таблица 5.3.   Характеристики больных в подгруппах 1-3

	Возраст дебюта (годы)	ЛП (годы)	ДАС (годы)	ДНЛ (годы)	ИРФ-I исх (нг/мл)	ИРФ-I после пробы (нг/мл)	ИРФ-I/ октреотид (%)
1 п/гр N=58	34 (24/44)	4,5 (3/8)	13,5 (7/19)	5 (2/12)	579 (451/719)	514 (395/723)	8,5 (0/18)
2 п/гр N=57	44 (36/48)	6 (4/8)	10 (7/16)	1 (0/8)	540 (398/680)	287 (206/371)	43 (38/54)
3 п/гр N=40	46 (38/53)	6 (3/9)	10 (7/12)	1,5 (0/5,5)	585 (449/779)	164 (128/194)	71 (65/80)
	p1-2 =0,002 p1-3 <0,001 p2-3=0,043	p1-2=0,11 p1-3<0,44 p2-3=0,79	p1-2=0,32 p1-3=0,05 p2-3=0,14	p1-2=0,007 p1-3=0,019 p2-3=0,20	p1-2=0,07 p1-3<0,6 p2-3=0,13	p1-2,1-3,2-3<0,001	p1-2,1-3,2-3<0,001

Таблица 5.4. Морфо-функциональные отличия аденом гипофиза у больных 1-3 подгрупп

	Объем аденомы        (см3)	СОР (см3/год)	ССА (нг/мл)	САЕОТ (ГР/см3)
1 п/гр.	2,8  (1,1/5,6)	0,63 (0,3/1,5)	30 (10/68)	15,0 (5,0/37,0)
2 п/гр.	0,55 (0,2/2,3)	0,11 (0,03/0,4)	20 (11/35)	34,2 (13,0/66,0)
3 п/гр.	0,75 (0,3/1,5)	0,11 (0,04/0,4)	18 (8/30)	23,2 (12,0/67,0)
	p1-2,3<0,001	p1-2<0,001; p1-3=0,01;       p2—3=0,5	p1-2=0,001; p1-3=0,15;   p2—3=0,45	p1-2<0,001; p1-3=0,018;       p2-3=0,8

Как следует из таблиц 5.3 и 5.4, больные 1-й п/группы отличаются от пациентов 2-й, а особенно — 3-й п/групп молодым возрастом дебюта заболевания, более агрессивным клиническим течением (с коротким ЛП), большей длительностью активной стадии и большей устойчивостью к проведенному лечению. Также характерными признаками опухолевого процесса у больных со слабой чувствительностью к октреотиду являются большие размеры опухоли гипофиза, высокая СОР и низкая САЕОТ, что косвенно свидетельствует о наличии видовой деспециализации ГР-продуцирующих опухолевых клеток и их высокой митогенной активности.

Выявленные отличия обусловлены особенностями патоморфологического строения опухолевой ткани. Отмечено, что соматотропиномы, состоящие из слабогранулированных клеток, а также смешанные аденомы отличаются низкой чувствительностью к октреотиду, дебютируют в раннем возрасте и имеют более агрессивный характер развития в отличие от соматотропином, представленных густогранулированными соматотрофами, и манифестирующих в относительно позднем возрасте с замедленным и маловыраженным развитием симптоматики [100].

Применительно к результатам пробы с октреотидом можно предположить, что выявление низкой (или высокой) чувствительности к препарату у больных 1-й и 3-й подгрупп указывает на наличие измененной (или нативной) архитектоники 2-го и 5-го подтипов ССР, что характерно для соматотропином, состоящих из слабо или густо гранулированных клеток. Таким образом, выраженность реакции на октреотид может являться диагностическим зондом, позволяющим получить впечатление о степени видовой специализации и рецепторной экспрессии опухолевых клеток: низкой в 1-й и высокой – в 3-й подгруппах. Следует отметить, что работы последних лет подтверждают нашу позицию [101,102].

Ниже представлены результаты проспективного исследования по оценке эффективности использования АС у 114 больных 1-3 подгрупп в зависимости от исходной чувствительности к октреотиду. Для фармакотерапии применялись Сандостатин-ЛАР (Новартис Фарма, Швейцария), Октреотид-Депо (Фарм-синтез, Россия) в дозе 10-40 мг/28 дней. В 1-й п/группе лечение было проведено у 42 (19 м + 23 ж), во 2-й п/группе – у 36  (13 м + 23 ж), в 3-й п/группе – у 36 (3 м + 33 ж) больных. Средний паспортный возраст больных в 1-3 п/группах составлял 50 (44/56), 56 (50/63) и 58 (50/64) лет, соответственно. АС в качестве первичной или вторичной терапии назначались по традиционной схеме, начиная со стартовой дозы 20 мг/28 дней с последующим титрованием в зависимости от лечебного эффекта. Максимальная доза составляла 40 мг/28 дней, длительность лечения — от 1,5 до 3-х лет (в среднем – 2 года). На протяжении всего периода у больных проводился динамический контроль содержания ГР и ИРФ-I в сыворотке крови, а также МРТ головного мозга. В целом была выявлена сходная эффективность различных лекарственных форм АС (табл. 5.5).

Таблица 5.5. Результаты длительного использования и терапевтические дозы АС у больных 1-3 подгрупп, Ме (25%/75%)                                

	Исходный уровень ИРФ-I (нг/мл)	Уровень ИРФ-I на фоне     лечения (нг/мл)	% снижения уровня ИРФ-I	Возрастная норма ИРФ-I (нг/мл)	Доза АС (мг/28 дней)	Срок наст-я мед. компенсации (мес)	Длит-ть  лечения (мес)
1 п/гр N=42	492 (438/631)	370 (304/513)	25     (4/39)	238 (225/267)	40      (30/40)	12       (6/24)	24 (24/36)
2 п/гр N=36	511 (384/638)	247 (175/340)	51 (38/57)	238 (212/267)	30 (20/30)	6 (3/12)	24 (16/30)
3 п/гр N=36	557 (397/712)	160 (119/191)	72 (64/80)	230 (212/252)	20 (20/20)	5,5    (3/6)	24 (20/30)

Как следует из таблицы 5.5, при сходной продолжительности лечения, величина снижения уровня ИРФ-I у больных 1-3 п/групп составила 25, 51 и 72%, соответственно, (p^1-2=0,021, p^1-3<0,001), что указывает на сравнительно большую чувствительность к терапии АС больных 3-й п/группы. Важными клиническими показателями являются: число достигших ремиссии больных, срок наступления медикаментозной компенсации и эффективная терапевтическая доза препарата. У больных 1-й п/группы медикаментозная компенсация наблюдалась лишь у 16,7% (7/42), во 2-й п/группе — у  44% (16/36), в 3-й п/группе — у  89% (32/36) больных (р^1-2=0,012, p^1-3,2-3<0,001). Показательно, что у больных 3-й п/группы медикаментозная компенсация наблюдалась в более ранние сроки (5,5 (3/6) мес. против 12 (6/24) мес. у больных 1-й п/группы) и на меньших дозах препарата (20 (20/20) против 40 (30/40) мг/28 дн.); (p<0,001) (табл. 5.6).

Как следует из таблицы 5.6, у больных с исходной резистентностью к введению октреотида (1 п/гр), попытки его использования в качестве лечебного препарата оказались малоэффективными. Несмотря на максимальные дозы АС, практически у всех больных сохранялась клиническая и биохимическая активность заболевания. Напротив, у пациентов с изначально хорошей чувствительностью к препарату (3 п/гр.) в дальнейшем, на фоне длительного лечения отмечалось стойкое антисекреторное действие с быстрым развитием медикаментозной компенсации на сравнительно небольших дозах АС. Показательным является наличие прямой корреляции между величинами снижения уровней ИРФ-I на фоне пробы с октреотидом и в итоге длительного приема АС (r=0,73; p<0,001), что подтверждает и прогностическую значимость данной пробы.

Таблица 5.6.  Эффективность длительного использования АС у больных 1-3 п/групп

	% медикамен. компенсации	Влияние АС на объем аденомы
		Положит. динамика	Стабилизация объема	Отрицат. динамика
1 п/гр.	17%   (7/42)	37%  (10/27)	22%  (6/27)	41% (11/27)
2 п/гр.	44%   (16/36)	56%   (13/23)	39%  (9/23)	4% (1/23)
3 п/гр.	89%   (32/36)	83%   (20/24)	17%  (4/24)	0
p	p1-2=0,010, p1-3,2-3 =0,001	p1-3=0,002, p2-3=0,049		p1-2=0,037,           p1-3=0,0012

При анализе антитуморозного действия АС было установлено, что в 1-й п/группе (со слабой чувствительностью к октреотиду) уменьшение объема опухоли наблюдалось в 37% случаев (10/27), стабилизация – в 22%  (6/27) и отрицательная динамика (продолженный рост опухоли) – в 41% случаев (11/27). В итоге у 63% больных 1-й п/группы (17/27), несмотря на продолжительное лечение, не было выявлено признаков антипролиферативного действия АС, что внушает сомнение в приоритетности их использования у данной категории пациентов по сравнению с оперативным вмешательством. Показательно, что отрицательная динамика наблюдалась у 11 пациентов 1-й п/группы с относительно ранним возрастом дебюта заболевания (31 (23/38) против 42,5 (32/46) лет) и большим объемом опухоли гипофиза (4,1 (2,8/6,3) против 2,4 (1,3/2,8) см³) по сравнению с больными, у которых зарегистрирована небольшая редукция.

Принципиально иные результаты были получены в 3-й п/группе, где уменьшение размеров опухоли зарегистрировано в 83% (20/24) и стабилизация объема – в 17% (4/24) случаев. Ни у кого из пациентов не было отмечено продолженного роста аденомы гипофиза. Если судить о степени уменьшения размеров опухолевой ткани, то в 1-й п/группе величина опухолевой редукции составила 39,5 (0/64)%, тогда как в 3-й п/группе, — 63,5 (43/75)%, (p^1-3=0,032).

Таким образом, проба с октреотидом позволяет не только определять переносимость и чувствительность к препарату, но и прогнозировать эффективность планируемого длительного медикаментозного лечения АС.

Полученные нами данные дополняются результатами иммуногистохимических исследований. Так, в работе G.F. Taboada с соавт. была проведена оценка влияния выраженности экспрессии 1-5 подтипов ССР в клетках соматотропином на силу антисекреторного и антипролиферативного действия октреотида ЛАР. В результате была установлена прямая корреляция между представленностью 2-го подтипа ССР и процентом снижения уровней ГР и ИРФ-I на фоне длительного введения октреотида ЛАР. (Через 3 месяца лечения — r=0,49 и  r=0,49, через 6 месяцев, —  r=0,59 и  r=0,58, соответственно.) Аналогичная прямая корреляция была выявлена между доминированием 2-го подтипа ССР в опухолевых клетках и процентом уменьшения объема опухолевой массы через 6 месяцев после лечения (r=0,79, p=0,002).  Напротив, доминирующая экспрессия в опухолевых клетках 5-го подтипа ССР отражалась в снижении чувствительности к лечению АС. Из данной работы следует, что, чем выше в ГР-секретирующих опухолях представлено соотношение между 2-м и 5-м подтипами ССР, тем лучше прогноз предполагаемого долговременного лечения АС. Аналогичные результаты относительно рецепторной гетерогенности опухолевой ткани приводятся в работах других авторов  [100].

Согласно имеющимся литературным данным, наиболее значимыми предикторами чувствительности опухолевой ткани к лечению АС являются объем опухоли, уровень ГР в крови и особенность экспрессии соматостатиновых рецепторов в опухолевых клетках [101,102].

Как следует из нашей работы, именно особенность рецепторной архитектоники, отражающая характер патоморфологического ГР-секретирующей опухоли, определяет секреторную активность и скорость умножения клеточной массы. Если объем аденомы (а равно и ее гормональная активность) являются динамическими характеристиками и непосредственно зависят от длительности латентного периода, то гистологический состав опухолевой ткани можно считать ее стойким морфологическим признаком, который не подвластен временным изменениям. Поэтому определение характера рецепторной экспрессии опухолевой ткани (путем оценки чувствительности к октреотиду) имеет не только прикладное, но и диагностическое значение.

Приходится реально воспринять тот факт, что в связи с замедленным, подчас безболевым характером течения болезни, своевременная диагностика акромегалии, как правило, запаздывает и поэтому практически у каждого вновь выявленного пациента уже присутствует более или менее широкий набор органных и системных нарушений, многие из которых носят необратимый характер. Следовательно, лечебная стратегия должна иметь долговременный характер и учитывать возможность длительного (подчас пожизненного) и комбинированного лечения, причем не только основного заболевания, но и его осложнений (как естественных, так и ятрогенных).

Принимая во внимание тот факт, что эффективность монотерапии акромегалии на стадии макроаденомы (даже с использованием хирургических методов) сохраняется на крайне низком уровне (не гарантирующем пациенту нормального качества жизни), то в настоящее время наиболее актуальной представляется разработка методов комбинированного лечения больных с использованием всего существующего арсенала лечебных технологий.

Важной составляющей диагностического поиска является установление независимых прогностических факторов, характеризующих клиническую особенность опухолевого процесса и определяющих оптимальную тактику лечения.

Для того, чтобы лечебная стратегия была оптимальной, ее обоснование следует строить на убедительных и, по-возможности, доступных прогностических факторах, которые должны отражать:

• наличие и степень активности акромегалии – выраженность автономной гиперсекреции ГР,
• интенсивность опухолевого процесса — выраженность секреторной и пролиферативной составляющей опухолевого поведения,
• возрастные особенности тканевой чувствительности к избыточной продукции ГР и ИРФ-I,
• выраженность масс-эффекта — объем и направленность роста опухолевой ткани, наличие признаков компрессии окружающих структур и инвазивного развития, тяжесть зрительных и церебро-васкулярных нарушений.
• особенность рецепторной чувствительности опухолевых клеток – специфика рецепторной экспрессии клеток опухолевой ткани,
• степень тяжести заболевания — качество жизни, выраженность и вероятность обратимости органных и системных осложнений акромегалии,
• переносимость и эффективность предполагаемого лечения, вероятность скорейшего достижения клинико-биохимической ремиссии
• стоимость лечения и курации.

Ниже предлагается перечень ведущих диагностических и прогностических маркеров, позволяющих определить степень активности, тяжести и курабельности акромегалии.

Согласно результатам проведенного множественного регрессионного анализа наиболее значимыми основными и дополнительными диагностическими признаками являются:

1. для оценки активности заболевания – содержание ИРФ-I в крови, надир ГР на фоне ОГТТ и уровень ГР (коэффициенты регрессии beta: 0,52; 0,27; 0,21, (p<0,001));
2. для обозначения интенсивности опухолевого процесса — скорость опухолевого роста + возраст пациентов при дебюте акромегалии (beta = -0,58; p<0,001).
3. для выявления выраженности масс-эффекта – объем опухоли гипофиза + зрительные и тропные нарушения (beta = 0,24 и 0,25; соответственно, p=0,004),
4. для определения рецепторной чувствительности – величина ИРФ-I/октреотид + величина ГР/октреотид, показатель САЕОТ (beta = 0,47 (p<0,001) и 0,21 (p=0,013), соответственно).

Все вышеперечисленные маркеры следует учитывать при формировании адекватного лечебного алгоритма.

          К дополнительным независимым прогностическим признакам, определяющим клиническую особенность течения заболевания и чувствительность к терапии АС, относятся возраст больных при дебюте акромегалии и величина ИРФ-I/октреотид. При этом срок достижения медикаментозной компенсации (СДМК) обратно коррелирует с возрастом дебюта акромегалии (r= -0,64;  p<0,001) и имеет прямую корреляцию с ДАС (r=0,4; p=0,002), свидетельствуя о негативном влиянии продолжительности заболевания на прогноз лекарственной терапии. Наблюдается статистически значимая разнополярная корреляция умеренной силы между СДМК и расчетными функциональными характеристиками аденомы гипофиза: прямая корреляция с СОР (r=0,54; p<0,001) и обратная корреляция с САЕОТ (r=-0,36; p=0,008), что указывает на зависимость СДМК от скорости опухолевого роста и степени видовой специализации аденоматозной ткани. Положительное влияние сохранности нативной рецепторной экспрессии в клетках аденомы на прогноз длительного медикаментозного лечения подтверждается наличием обратной корреляции между СДМК и величиной ИРФ-I/октреотид (r=-0,48; p<0,001).

Для определения совокупности признаков, отражающих особенности клинического течения акромегалии, нами был проведен кластерный анализ. В статистическую модель были внесены независимые параметры 112 больных акромегалией, которым было проведено лечение АС: возраст дебюта и диагноза заболевания, рост и масса тела, уровень ГР, величины снижения уровней ГР и ИРФ-I на фоне пробы с октреотидом (в процентах), объем опухоли гипофиза, величина снижения уровня ИРФ-I на фоне лечения АС и терапевтическая доза АС, (рис.5.9. табл. 5.7).

Рис. 5.9. Кластерные группы

Таблица 5.7. Сопоставительные характеристики переменных 2-х кластерных групп

Переменные (M+S)	1 кластер М+s N=59	2 кластер М+s N=53	p
Возраст дебюта (годы)	36,0+11,5	46,4+9,3	p<0,001
Возраст диагноза (годы)	41,3+11,3	54,0+10,2	p<0,001
Рост (см)	173,0+12,1	164,8+9,5	p<0,001
Масса тела (кг)	90,5+19,1	82,9+17,9	p=0,033
Уровень ГР (нг/мл)	53,7+14,1	18,2+12,3	p<0,001
ГР/октреотид (%)	25,9+30,5	63,4+27,5	p<0,001
ИРФ-I/октреотид (%)	24,1+21,1	60,5+17,7	p<0,001
Объем опухоли (см3)	4,8+6,8	1,2+1,8	p<0,001
Процент снижения ИРФ-I на фоне лечения АС	30,9+22,7	62,0+19,8	p<0,001
Доза АС (мг/28 дней)	31,2+8,0	24,7+7,4	p<0,001

Как следует из таблицы 5.7, в представленной выборке наблюдаются статистически значимые совокупности параметров, позволяющие выделить в клиническом течении акромегалии, по крайней мере, 2 сценария развития, различающихся по ряду анамнестических и морфофункциональных признаков, отражающих  специфику опухолевого процесса и чувствительность к лечению (табл. 5.8).

Таблица 5.8  Клинические сценарии течения акромегалии

	Сценарий 1	Сценарий 2
Дебют заболевания	< 40 лет	> 40 лет
Особенности опухолевого роста	Агрессивный с наклонностью к инвазии и рецидивированию	Доброкачественное течение
Размеры опухоли	Макроаденома с экстраселлярным ростом	Интраселлярная микроаденома,
Гормональная активность	Резко повышена	Умеренно повышена
Соматические изменения	Резко выражены	Умеренно выражены
Реакция на пробу с октреотидом	Снижение ИРФ-I < 30%	Снижение ИРФ-I > 60%
Чувствительность к лечению аналогами соматостатина	Низкая	Высокая

 На представленных ниже фотографиях можно видеть различия в выраженности соматических изменений у больных с различными клиническими вариантами течения акромегалии. У больных, вошедших в 1-ю кластерную группу с ранним возрастом дебюта акромегалии (верхний ряд) отмечаются более заметные изменения лицевого скелета. Напротив, внешние проявления у больных с «мягким течением акромегалии» не столь характерны (нижний ряд), что, естественно, затрудняет своевременную диагностику заболевания. Поэтому для выявления акромегалии у данной группы пациентов следует проводить активный популяционный скрининг в группах наибольшего риска. (рис.5.10).

Рис.5.10 а. Выраженность внешних изменений у больных, представленных в 2-х кластерных группах. Больные с поздним возрастом дебюта акромегалии

Рис.5.10 б. Выраженность внешних изменений у больных, представленных в 2-х кластерных группах. Больные с ранним возрастом дебюта акромегалии

Таким образом, в группе больных с ГР-секретирующими опухолями аденогипофиза можно выделить несколько морфо-клинических вариантов течения заболевания, зависящих от степени дифференцировки аденоматозных клеток, которые можно условно обозначить как «агрессивная» и  «мягкая» формы заболевания.

«Агрессивная» форма заболевания наблюдается при соматотропиномах, состоящих из редко гранулированных клеток, смешанных и атипичных опухолях. Дебют возникает ранее 35 лет, прослеживается связь с генетическими нарушениями. Опухоль отличается ускоренным ростом с быстрым выходом за пределы турецкого седла и развитием интраселлярной и интракраниальной компрессии. Характерен инвазивный рост и наклонность к рецидивированию. Низкая экспрессия 2-го подтипа ССР отражается в слабой чувствительности к синтетическим аналогам соматостатина (октреотиду и ланреотиду). Сочетанное повышение уровня пролактина указывает на наличие смешанной (ГР-пролактинсекретирующей) опухоли

Лечение оперативное. При нерадикальной аденомэктомии и отсутствии хирургической перспективы обсуждается возможность использования медикаментозной (пасиреотид, каберголин, пегвисомант, эверолимус, темозоламид) или лучевой терапии. Стратегия вторичной терапии определяется на основании данных электронномикроскопического и иммунногистохимического исследования удаленного материала.

«Мягкая» форма наблюдается при дифференцированных соматотропиномах, состоящих из густо гранулированных клеток. Она отличается поздним возрастом дебюта (>45 лет), меньшей гормональной и пролиферативной активностью. В связи со слабо выраженными внешними проявлениями данная форма характеризуется запоздалой диагностикой и наличием полиорганных и обменных осложнений. Опухоль отличается медленным интраселлярным ростом без признаков инвазии и наклонности к рецидивированию. Характерным является хорошая чувствительность к аналогам соматостатина.

Предпочтительным является оперативное  лечение. При наличии противопоказаний (или при нерадикальной аденомэктомии) рекомендуется использование аналогов соматостатина в качестве первичной (вторичной) терапии.  Таким образом, использованный в работе алгоритм диагностического поиска позволяет определить характерные особенности клинического течения акромегалии и обеспечить дифференцированный подход при разработке лечебной стратегии.

Завершая изложение, хотелось бы подчеркнуть, что в силу реальной множественности патоморфологических вариантов ГР-секретирующих аденом на современном этапе актуальным представляется выявление дифференциально-диагностических маркеров опухолевого поведения, что будет способствовать формированию индивидуальной лечебной стратегии, направленной на скорейшее достижение клинико-биохимической ремиссии и повышение качества и продолжительности жизни пациентов.

Источник:

Пронин В.С. Современная стратегия диагностики и лечения соматотропином / В. С. Пронин, Ю. Е. Потешкин, Е. П. Гитель, И. В. Васильева, Белышева Е С, М. Е. Морозова, Д. Е. Колода, С. Э. Мошенина, Е. В. Чаплыгина, Е. Л. Соркина, Е. В. Пронин, К. Ю. Жеребчикова, Н. А. Чуброва – Москва: “Гэотар- Медиа,” 2013.