Лептин-чувствительные нейроны в дорсомедиальном гипоталамусе — ключевые регуляторы массы тела и расхода энергии

Введение

• Лептин регулирует энергетический гомеостаз путем активации несократительного термогенеза в бурой жировой ткани (БЖТ)
• Важность лептин-стимулированного термогенеза хорошо продемонстрирована в моделях на грызунах
  • Например, у лептин-дефицитных мышей проявляется гипотермия из-за дефектов в функционировании БЖТ
  • Лептин также вызывает потерю веса, независимую от потребляемой пищи, через запуск термогенеза БЖТ
• Снижение массы тела с помощью лептина у тучных людей не происходит из-за развития резистентности к нему, но эффект лептина на расход энергии был продемонстрирован на людях с дефицитом массы тела, испытывающих недостаток лептина, где он предотвращал развитие энергодефицита
•  Термогенез в БЖТ регулируется центральными механизмами через симпатическую нервную систему
  • Нейроанатомические и фармакологические подходы выявили несколько сайтов мозга, в том числе дорсомедиальный гипоталамус / дорсальную гипоталамическую область (DMH/DHA), как ключевых игроков в регуляции термогенеза в БЖТ у грызунов
  • Известно, что нейроны, ассоциированные с БЖТ в DMH/ DHA экспрессируют рецепторы лептина и активируются при холодовом воздействии
  • Чувствительные к лептину нейроны DMH/DHA  иннервируют премоторные нейроны в шве шара, что регулирует термогенез БЖТ
• В исследовании проверялось, действительно ли лептин-чувствительные нейроны DMH/DHA являются необходимыми и достаточными для активации термогенеза в БЖТ, расхода энергии и поддержания веса тела у мышей

Методы

• Были использованы рецепторы, созданные по технологии DREADDs (Designer Receptor Exclusively Activated by Designer Drug – технология синтетических рецепторов активируемых заданным лигандом) для выборочной активации лептин-чувствительных нейронов DMH/DHА
• В дальнейшем рецепторы к лептину были отщеплены вирусной рекомбиназой-CRE от DMH/DHA нейронов с последующим определением физиологического значения  нейронов, чувствительных к лептину в DMH/DHA и в энергетическом гомеостазе всего организма

Результаты

• Активация лептин-чувствительных DREADDs нейронов в DMH/DHA способствует термогенезу в БЖТ и усилению двигательной активности, повышая таким образом расход энергии (р<0,001) и уменьшая вес тела (р <0,001)
• Точно так же, инъекции лептина в DMH/DHA нормализуют гипотермию и увеличение веса у лептин-дефицитных ob/ob мышей
• И наоборот, абляция лептин-чувствительных нейронов DMH/DHA ведет к увеличению веса (р <0,001) за счет снижения расхода энергии (р <0,001) и двигательной активности (р <0,001)
• Наблюдаемые изменения массы тела не зависели от потребляемой пищи

Вывод

• Активация лептин-чувствительных нейронов DMH/DHA является достаточным и необходимым стимулом для регуляции расхода энергии и массы тела

Обсуждение

• Лептин играет важную роль в поддержании массы тела через регуляцию потребления пищи и расхода энергии
• Различные популяции лептин-чувствительных нейронов опосредуют различные аспекты анорексигенного действия лептина
• Активации лептин-чувствительных нейронов достаточно, чтобы вызвать устойчивое увеличение расхода энергии и существенное уменьшение массы тела
• Экспрессия рецепторов к лептину необходима для поддержания нормальной массы тела, расхода энергии и температуры
• Хотя блокада сигнала лептина вызывает кратковременное резкое увеличение потребления пищи, мышечная масса тела нормализуется после трех недель абляции рецепторов лептина
• Кратковременное повышение потребления пищи компенсирует нарушения в термогенезе БЖТ с целью поддержания нормальной внутренней температуры тела
• Полученные данные о лептин-чувствительных нейронах  DMH/DHA, возможно, помогут создать новый препарат для селективного контроля расхода энергии и уменьшения массы тела