Дефицит гормона роста у взрослых. Руководство по клинической практике

Цель исследования

Обновить Руководство по клинической практике Эндокринологического общества по оценке и лечению дефицита гормона роста взрослых 2006 года.

Процесс согласования рекомендаций

Согласование основывалось на систематических обзорах доказательств и обсуждений посредством серии конференций и электронных писем. Первоначальный проект был подготовлен Целевой группой с помощью медицинского автора, рассмотрен и прокомментирован членами Эндокринологического общества. Затем проект был рассмотрен и одобрен Советом Эндокринологического общества.

Выводы

ДГР (дефицит гормона роста) у взрослых может сохраняться с детства или быть приобретенным. Подтверждение посредством теста со стимуляцией обычно требуется, если с детства не существует доказанного генетического/структурного поражения гипоталамо-гипофизарной системы. Терапия ГР (гормоном роста) положительно влияет на телосложение, способность к физической нагрузке, состояние костной ткани и качество жизни. Риски, связанные с лечением ГР, низки. Схемы дозирования ГР должны быть индивидуализированы. Окончательное решение о терапии взрослых с ДГР требует грамотного клинического подхода с тщательной оценкой преимуществ и рисков, характерных для конкретного пациента.

Методы разработки клинических практических рекомендаций, базирующихся на фактических данных

Подкомитет клинических рекомендаций Эндокринологического общества считает проблему дефицита ГР у взрослых приоритетной областью, нуждающейся в практических рекомендациях, для формулировки рекомендаций, базирующихся на фактических данных, была создана рабочая группа . Специалисты следовали подходам, рекомендованным группой GRADE, международной группой c опытом разработки и внедрения рекомендаций, использовались данные лучших из доступных в настоящее время исследований. Языковое и графическое описание рекомендаций также согласовывалось. В данном контексте “рекомендуется” соответствует сильной рекомендации, “предлагается” – более слабой. Крестики внутри кругов указывают на качество данных: ⊕  – очень низкое качество данных; ⊕⊕ – низкое качество данных; ⊕⊕⊕ – средний уровень качества данных; ⊕⊕⊕⊕ – высокий уровень качества данных.

Группа разработчиков уверена, что помощь в соответствии с сильными рекомендациями, принесет больше пользы, чем вреда.  Слабые рекомендации требуют более тщательного рассмотрения с учетом индивидуальных особенностей, выгод и преимуществ для определения лучшего курса диагностики и лечения. При создании каждой рекомендации участники группы рассматривали фактические данные, а также их значимость; в отдельных случаях есть ремарки, разделы, в которых участники группы предлагают технические рекомендации для тестирования условий, доз и мониторинга. Эти технические комментарии отражают лучшие из доступных данных применительно к среднестатистическому пациенту. Зачастую эти данные приходят из несистематизированных наблюдений участников группы и их личных предпочтений; следовательно, эти ремарки следует рассматривать как предложения, а не строгие рекомендации.

Терапия ГР одобрена регламентирующими ведомствами (органами, инстанциями) для лечения ДГР у детей, а также при других заболеваниях, таких как синдром Тернера или Нунана, почечная недостаточность, при генетических заболеваниях, клинически проявляющихся низкорослостью, отставании во внутриутробном развитии, синдроме Прадера-Вилли и идиопатическом низком росте. Раньше терапия ГР обычно прекращалась после достижения роста взрослого человека. Необходимость продолжения терапии у детей с ДГР после достижения роста взрослого человека будет обсуждаться ниже.

Терапия ГР была одобрена в 1996 и  в целом считается безопасной. Однако некоторые побочные эффекты, как, например, риск снижения толерантности к глюкозе, рецидивов опухолей гипофиза/гипоталамуса, требуют проведения исследований с длительным периодом наблюдения. Был обнаружен положительный эффект при терапии ГР на телосложение, состояние  костной ткани, динамики сердечно-сосудистых факторов риска и качества жизни.

Целью настоящего Руководства является обобщение информации, касающейся ДГР у взрослых, включая информацию, опубликованную с момента выпуска предыдущего Руководства.

1.0 Определение ДГР у взрослых

Всех взрослых с ДГР можно разделить на три группы:

• врождённый или выявленный в детстве ДГР;
• вторичный (приобретенный) ДГР, причиной которого служит структурное нарушение или травма;
• идиопатический ДГР.

Врождённый ДГР, как правило, подразделяется на две группы: группа с органическими причинами ДГР и группа с неизвестной этиологией ДГР.

1.1 Рекомендация

Мы рекомендуем пациентам, у которых дебют ДГР пришелся на детский возраст и которые после достижения роста взрослого человека рассматриваются как кандидаты на проведение терапии ГР, назначать повторное проведение анализа на ГР. Исключением являются те случаи, когда известна этиология заболевания: необратимые структурные повреждения, мутации или эмбриопатии, вызвавшие множественную гормональную недостаточность.(1 / ⊕⊕⊕⊕)

1.1 Данные

Мутации в факторах транскрипции, как правило, вызывают множественную недостаточность гормонов гипофиза, тогда как другие могут вызывать изолированную недостаточность.

Были описаны четыре типа менделевских расстройств гена ГР.

• Изолированные ДГР IA и IB наследуются аутосомно-рецессивным способом, что приводит к необнаруживаемым или очень низким уровням ГР.
• Изолированный ДГР II наследуется аутосомно-доминантным образом.
• Изолированный ДГР  III — это Х-связанное нарушение, часто связанное с гипогаммаглобулинемией.

Сообщалось также о ДГР из-за мутаций гена, кодирующего рецептор  соматостатин-рилизинг-гормона (СРГ), мутаций в гене GSα, приводящих к резистентности СРГ, и мутаций в гене рецептора секреции ГР.

ДГР иногда ассоциируется с врожденными анатомическими изменениями в области гипофиза или другими структурами головного мозга, обычно в сочетании с недостаточностью других гипофизарных гормонов.

Врожденный ДГР часто ассоциируется с различными анатомическими гипоталамо-гипофизо-стволовыми аномалиями. Хотя в таких условиях обычно обнаруживается множественная гормональная недостаточность, иногда обнаруживается изолированный ДГР.

Опухоли в области гипофиза и гипоталамуса могут вызывать гипопитуитаризм после проведения хирургических вмешательством и/или после лучевой терапии.

Инфильтративные заболевания (гистиоцитоз клеток Лангерганса, саркоидоз, туберкулез) гипоталамуса и ствола обычно вызывают гипопитуитаризм и несахарный диабет.

Состояние ГР изменяется со временем после лучевой терапии области головы и зависит от дозы. Чем моложе пациент, чем дольше интервал после лучевой терапии и чем выше доза, тем выше вероятность развития ДГР после облучения. Вероятность ДГР превышает 50%, если биологическая эффективная доза превышает 40 Гр.

В отличие от популяции с изолированным идиопатическим ДГР, молодые люди с диагнозом «органический ДГР» в детском возрасте, причина которого массивное повреждение, гипофизарная хирургия, получение высокой дозы облучения гипоталамо-гипофизарной анатомической области или их комбинации, реже возвращаются к нормальному состоянию ГР. Пациенты с генетическими дефектами, не возвращаются к нормальному состоянию ГР.

1.2 Рекомендация

Взрослым пациентам с диагностированными стуктурными нарушениями гипоталамо-гипофизарной системы, перенесшим хирургические вмешательства, лучевую терапию этой области или травмы головы, а также с признаками гипофизарной недостаточности, рекомендуется проводить диагностику дефицита гормона роста (1 / ⊕⊕⊕⊕).

1.2 Данные

Наиболее распространенной причиной ДГР у взрослых является аденома гипофиза или хирургическое лечение аденомы гипофиза и/или лучевой терапии. Считалось, что гиповаскулярные микроаденомы очень редко связаны с гипопитуитаризмом. Тем не менее, проведённое исследование показало, что у 42% пациентов с клинически нефункционирующими микроаденомами были положительные ответы при тестировании на ДГР. Макроаденомы чаще, чем микроаденомы связаны с ДГР: 30-60% приводят к изолированной или множественной недостаточности гормонов гипофиза.

Нарушение центральной эндокринной регуляции также возникает при таких заболеваниях как краниофарингиома, киста кармана Ратке, арахноидальная киста, менингиома, дисгерминома, метастатическая опухоль и астроцитома/глиома.

Гипопитуитаризм может быть следствием хирургического вмешательства в гипофизарной области и зависит от размера опухоли, степени инфильтрации и опыта хирурга. Послеоперационное улучшение более вероятно если нет доказательств того, что опухоль является инвазивной.

Облучение обычно вызывает гипопитуитаризм, который со временем прогрессирует. К 10 годам после обычного фракционированного облучения различная степень гипопитуитаризма присутствует более чем у 50% пациентов.

Черепно-мозговая травма и субарахноидальное кровоизлияние вызывают ДГР и разную степень гипопитуитаризма более чем у 25% пациентов. Функция гипофиза должна быть проверена при поступлении в больницу и через определенные промежутки времени, так как некоторые изменения после этих нарушений развиваются позже.

1.3 Рекомендация

Идиопатический ДГР у взрослых очень редок, для его постановки диагноза разработаны строгие критерии. Поскольку, в отсутствие наводящей клинической картины, в ответе на один тест стимуляции ГР существует значительная частота ложноположительных результатов, предлагается использовать два теста перед постановкой этого диагноза. Наличие низкого ИФР-1 также увеличивает вероятность того, что диагноз ДГР поставлен верно (2 / ⊕ ○○○).

1.3 Данные

У взрослого человека нет единого биологического маркера, позволяющего подозревать ДГР, который обладает такой ​​же диагностической значимостью, как и скорость роста ребенка. ГР, как правило, является первым из гормонов передней доли гипофиза, на который влияют патологические воздействия. Следовательно, у пациента с множественной недостаточностью гипофизарных гормонов вероятность ДГР чрезвычайно высока.

Гораздо более сложная проблема касается пациента, у которого манифестировал изолированный идиопатический ДГР взрослых. У клинически здоровых, не страдающих ожирением взрослых, установлено что относительное увеличение массы жира, в абдоминальной области в частности, соответствует притупленному ответу на стимуляцию ГР. А статус ГР часто оказывался субнормальным. Также исследования показали, что ожирение почти всегда связано с нормальным уровнем ИФР-1. Таким образом, уровень достоверности утверждения, что идиопатический ДГР присутствует у людей с ожирением, значительно усиливается наличием уровня ИФР-1, выходящего за пределы нормы.

2.0 Диагностика ДГР

Клинически, взрослые с ДГР имеют тенденцию к увеличению массы жира и относительному уменьшения мышечной массы и, во многих случаях, снижению энергии и качества жизни. Эти изменения явно неспецифичны. Следующим шагом в диагностике является гормональное тестирование. Однако даже лучшие доступные методы тестирования неточны. Таким образом, диагностика ДГР должна проводиться в контексте «вероятной причины» — либо истории детства с дебютировавшим ДГР, либо клинического контекста, делающего ДГР вероятным.

2.1 Рекомендация

Инсулиновая проба, а также проба с соматолиберином имеют достаточную чувствительность и специфичность для постановки диагноза ДГР. Тем не менее, следует учитывать, что среди пациентов, с недавно диагностированными  (менее 10 лет назад) нарушениями гипоталамуса, являющимися возможной причиной ДГР, результаты теста с соматолиберином могут вводить в заблуждение. (1 / ⊕⊕⊕⊕).

2.1. Данные

Так как секреция ГР происходит периодически, лучшим вариантом установления ДГР было бы множественное проведение проб. Однако в клинической практике это сложно осуществить. По этой причине в настоящее время диагностическое тестирование включает провокационные тесты секреции ГР. Однако эти тесты имеют значительную частоту ложноположительных результатов. Кроме того, проба с инсулиновой гипогликемией, которая считается самым широко проверенным «золотым стандартом», имеет риск негативных последствий у пациентов с эпилептическими приступами или сердечно-сосудистыми заболеваниями и требует постоянного мониторинга даже у здоровых взрослых. Проведенные исследования показали, что комбинированное назначение аргинина и ГР-релизинг гормона, который предположительно уменьшает секрецию гипоталамического соматостатина и соматолиберина, является безопасным и вызывает сильную стимуляцию секреции ГР. Таким образом, данная проба может быть использовано в качестве альтернативного теста на гипофизарный ДГР.

Было проведено исследование оценки эффективности различных тестов. В него вошли тест с соматолиберином-аргинином, инсулиновая проба, тест только с аргинином, клонидином, леводопой и комбинация аргинина с леводопой . Пробы проводились в случайном порядке у 39 пациентов с множественной недостаточностью гипофизарных гормонов.  Тест соматолиберин-аргинин показал 95%-ную чувствительностью и 91% -ную специфичностью, что хорошо сопоставимо с инсулиновой пробой, которая имела 96% чувствительности и 92% специфичности. Производительность других тестов была намного хуже. Как и ожидалось, различающая способность всех тестов была снижена у пациентов с меньшим дефицитом гипофизарного гормона, то есть у пациентов, представляющих наибольшую диагностическую проблему. Но снова тест  соматолиберин-аргинин выполнялся почти так же, как и ITT. Поскольку тест с соматотропином-аргинином обычно хорошо переносится и не вызывает гипогликемии, он более широко используется у пациентов с подозрением на ДГР гипофизарного происхождения. Однако, поскольку соматолибирин непосредственно стимулирует гипофиз, он может давать ложноотрицательный результат у пациентов с ДГР гипоталамического происхождения, например у тех, кто получил облучение гипоталамо-гипофизарной области.

2.1. Ценность и преимущества

Производство единственного коммерчески доступного препарата соматолиберина в Соединенных Штатах Америки было прекращено в 2008 году, что сделало его, по крайней мере временно недоступным. Стали разрабатываться альтернативные тесты, включая тест с глюкагоном. В качестве теста на ДГР было предложено использование миметиков грелина, таких как ГР-высвобождающие пептид-2 и -6 или непептидные миметики грелина.

2.2 Рекомендация

В случаях, когда нет возможности выполнить пробы с соматолиберином и инсулином (например, имеются противопоказания), для диагностики ДГР предлагается использовать тест со стимуляцией глюкогоном (2 / ⊕⊕ ○○).

2.2 Данные

Когда глюкагон используется в качестве теста стимуляции, высвобождение ГР может задерживаться, и рекомендуется мониторинг уровня ГР в течение по крайней мере 3 часов. Механизм, посредством которого глюкагон стимулирует ГР, не совсем ясен и может включать вторичную стимуляцию выделения эндогенного инсулина. Это требует осторожности при исследовании глюкозы, а также возможной задержки гипогликемии. Исходя из данных относительно небольших исследований, точка контроля между 2,5 и 3 мкг/л, по-видимому, обладает соответствующей специфичностью и чувствительностью для диагностики ДГР. Однако ожирение может снизить чувствительность теста.

2.3 Рекомендация

Необратимость ДГР у детей со структурными поражениями, с множественной гормональной недостаточностью и с генетическими поражениями, позволяет считать  низкий уровень ИФР-1 (инсулиноподобного фактора роста 1) в течение 1 месяца после терапии ГР достаточным обоснованием диагноза ДГР без дополнительного провокационного тестирования (1 / ⊕⊕⊕ ○).

2.3 Данные

Взросление пациента, а следовательно и переход его лечения от педиатрической тактики к взрослой терапии — это подходящее время для переоценки уровня ГР. Пациенты с высокой вероятностью наличия необратимого ДГР — те, у которых множественная недостаточность гипофизарных гормонов и концентрация ИФР-1 в сыворотке ниже нормального диапазона, если это связано с одной или несколькими из следующих причин: 1) подтвержденная врожденная аномалия в области турецкого седла или над этой областью; 2) известное приобретенное гипоталамо-гипофизарное заболевание, например, краниофарингиома; 3) перенесённая операция, непосредственно влияющая на гипоталамо-гипофизарную область или лучевая терапия по поводу злокачественных заболеваний, которая включала высокую дозу облучения в гипоталамо-гипофизарной области; и 4) доказанный генетический/молекулярный дефект, включающий способность секретировать ГР. Если у таких детей, в течении 1 месяца после окончания терапии ГР, низкий уровень ИФР-1, этого достаточно для обоснования диагноза ДГР без дополнительного провокационного тестирования.

Дети с идиопатическим ДГР с меньшей вероятностью имеют необратимый ДГР и нуждаются в повторном тестировании при достижении роста взрослого человека с использованием описанных выше тестов стимуляции.

Тестирование должно проводиться после прекращения лечения ГР в течение как минимум 1 месяца, чтобы избежать возможного подавления эндогенных ответов. (Никакие формальные исследования не рассматривали этот интервал, и эта рекомендация основана на личной практике.)

2.3 Примечания

Некоторые исследования показывают, что точки для диагностики ДГР у подростков и молодых людей могут быть выше, чем у пожилых людей: 19,0 и 6,1 мкг/л для соматолиберин-аргинина и инсулиновой пробы соответственно. Так, например, был установлен уровень ГР после инсулиновой пробы в 5,6 мкг/л для людей в возрасте от 30 до 40 лет. Также некоторые исследования обнаружили, что люди старше 65 лет имеют более низкие точки контроля, чем взрослые среднего возраста. Дальнейшие исследования необходимы для проверки различных диагностически значимых уровней ГР для отдельных групп пациентов.

2.4 Рекомендация

Мы рекомендуем, чтобы даже при нормальном уровне ИФР-1 диагноз ДГР не исключался, и для постановки диагноза ДГР обязательно проводились провокационные тесты (1 / ⊕⊕⊕⊕).

Однако низкий уровень ИФР-1 в отсутствие метаболических нарушений, таких как плохо контролируемый диабет, заболевания печени и пероральная терапия эстрогенами, является веским доказательством значительного ДГР и, следовательно, в таких случаях не требуется тест на стимуляцию ГР (1 / ⊕⊕ ○○).

2.4 Данные

Нормальный уровень ИФР-1 не исключает диагноз ДГР у взрослых. Подобно тому, как увеличение ИМТ приведет к снижению чувствительности различных тестов стимуляции ГР, также это приведет и к увеличению уровня ИФР-1. Однако ИФР-1 может оказать некоторую диагностическую помощь. Поэтому низкий уровень ИФР-1 может помочь отличить истинный ДГР от снижения чувствительности ответа на стимуляцию у человека с увеличенным ИМТ.

2.5 Рекомендация

Мы рекомендуем, чтобы при наличии недостаточности трех или более гипофизарных гормонов устанавливался диагноз ДГР, в этом контексте провокационные тесты являются необязательными (1 / ⊕⊕⊕ ○).

2.5 Данные

Несколько исследований, в которых участвовали пациенты с недостаточностью функции гипофиза, показали, что при определенных обстоятельствах тесты на стимуляцию ГР могут оказаться ненужными для диагностики ДГР взрослых. Доля пациентов с низким уровнем ответа ГР на стимулирующие тесты возрастает с увеличением числа недостаточности других гипофизарных гормонов. Присутствие трех или более дефицитов вместе с низким уровнем ИФР-1 в сыворотке было столь же специфичным, как и любой из провокационных тестов. Таким образом, можно сделать вывод, что ГР тестирование может быть опущено у этих пациентов.

3.0 Последствия ДГР и преимущества лечения с помощью ГР

Преимущества терапии ГР среди пациентов с ДГР представлены в нескольких областях: телосложение, состояние костной ткани, риск сердечно-сосудистых заболеваний и качество жизни. Смертность увеличивается у пациентов с гипопитуитаризмом, и роль ДГР в этом будет обсуждаться.

3.1 Рекомендация

Терапия ГР  дает значительные клинические преимущества в телосложении и способности к физической нагрузке пациентам с ДГР (1 / ⊕⊕⊕ ○).

3.1. Данные

Одним из наиболее значительных ответов на применение ГР является повышенный липолиз. До начала терапии у пациентов с ДГР часто наблюдается увеличение жировой массы (преимущественно за счет висцерального жира). В нескольких исследованиях было обнаружено значительное снижение общего содержания жира в организме в ответ на терапию ГР. По данным компьютерной томографии, некоторые исследователи сообщили о преимущественном влиянии ГР на висцеральный жир. Уменьшение висцерального жира происходит в течение 6 месяцев после начала терапии, и оно сохраняется, если лечение продолжается.

Во многих исследованиях наблюдалось увеличение мышечной массы в ответ на терапию ГР. Однако степень изменения мышечной ткани меньше, чем уменьшение массы жира. Были сделаны попытки определить, приводит ли это изменение мышечной массы к увеличению силы и/или физической активности. Некоторые, но не все, исследования показали увеличение изометрической или изокинетической прочности. Также есть исследования продолжительностью от 1 до 5 лет показывающие, что увеличение изокинетической прочности, которое достигается при терапии ГР, не равно показателям субъектов без ДГР. Однако недавнее 10-летнее обсервационное исследование показало, что изометрическая прочность сгибателей колена возвращается на 104-110% от прогнозируемой,а усиление силы сцепления рук до 88-93%. В некоторых, но не во всех краткосрочных и долгосрочных исследованиях физическая работоспособность была улучшены с помощью терапии ГР, при этом значительно увеличились такие параметры, как максимальный расход кислорода и максимальная работоспособность. Некоторые исследования с использованием более низких доз ГР не показали улучшения в работоспособности.

Пациенты, линейный рост которых прекращается как следствие достижения норм взрослого организма, представляют собой уникальную группу, в которой можно оценить преимущества заместительной терапии ГР из-за степени изменений, которые происходят в течение этого периода развития у здоровых молодых людей. Многие из проведенных исследований, рассматривали пациентов, которые прекратили терапию ГР несколько лет назад. Несмотря на это ограничение выборки пациентов было обнаружено, что повторная активация терапии ГР уменьшает висцеральный жир, и увеличивает минеральную плотность костной ткани .

3.1 Примечания

Исследование нелеченных пациентов с ДГР показало, что у них наблюдается относительное снижение объема внеклеточной жидкости. Долгосрочные контролируемые исследования показали, что в начале терапии прирост внеклеточной жидкости составляет приблизительно 1 кг. Механизм этого явления заключается в увеличении ​​реабсорбции натрия в дистальных трубчатых канальцах. Это сопровождается увеличением активности ренина в плазме и снижением уровня мозгового натрийуретического пептида. В скорости клубочковой фильтрации, потоке почечной плазмы или реабсорбции в проксимальных трубчатых канальцах изменений не наблюдается. Поскольку эти процессы зависят от дозы ГР, более высокие дозы ГР могут вызывать периферический отек. В одном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 15% пациентов развился отек в течение 12-месячного периода лечения, тогда как в группе плацебо это осложнение развилось у 3,6% пациентов.

3.2 Рекомендация

Терапия ГР дает значительные клинические преимущества в состоянии костной ткани у пациентов(2 / ⊕⊕ ○○).

3.2 Данные

Приблизительно 20% пациентов с ДГР дебютировавшем в детстве и 35% пациентов с ДГР дебютировавшем во взрослом возрасте имеют Т-критерий МПК (минеральная плотность костной ткани) 2,5 или менее (порог для диагностики остеопороза). Возраст возникновения ДГР сильно влияет на тяжесть остеопении. Вне зависимости от того является ли ДГР врожденным или приобретенным, пациенты моложе 30 лет имеют самую тяжелую остеопению, тогда как показатели субъектов старше 60 лет не отличаются от данных субъектов без ДГР того же возраста. Тяжесть ДГР коррелирует с тяжестью остеопороза. Дети с дефицитом ГР, которые не получают заместительной терапии во время полового созревания и после достижения роста взрослого человека, имеют меньший максимум костной массы.

Гистологически у пациентов с ДГР наблюдается увеличение объема трабекулярной кости, увеличение резорбции и увеличение толщины остеоцитов, что указывает на задержку минерализации. Коэффициенты переломов увеличены в 2-5 раз по сравнению с показателями в контрольных популяциях без ДГР. Однако уровни циркулирующих и выводимых почками маркеров резорбции и образования костной ткани являются переменными, и поэтому они не рекомендуются для использования в клинической практике.

Заместительная терапия ГР имеет в конечном итоге общий анаболический эффект на кость, но ее эффекты сложны, а результаты двухфазны. ГР стимулирует и образование, и резорбцию кости. До 12 месяцев лечения изменение МПК обычно не регистрируется (иногда отмечается уменьшение). Однако после 18-24 месяцев лечения большинство исследований показали увеличение МКП на 4-10%, как правило, с большим эффектом на позвоночном, чем на бедренных участках. Те пациенты, у которых отмечалась наибольшая степень поражения, имели наилучший ответ на лечение. Мужчины лучше реагируют на терапию ГР, чем женщины. Показано, что МПК остаётся на достигнутом в результате терапии уровне более 10 лет после окончания лечения. Эффект в области тазобедренного сустава сохраняется в течение 5 лет. Одно исследование показывает, что при сохранении остеопении, добавление бисфосфонатов может привести к дальнейшему улучшению. Это исследование доказывает благоприятный эффект комбинированной терапии на риск переломов.

3.3 Рекомендация

После постановки диагноза ДГР, терапию ГР рекомендуется продолжать после достижения роста взрослого человека для достижения полного скелетного / мышечного созревания (1 / ⊕⊕ ○○).

3.3. Доказательства

Особой группой являются пациенты переходного возраста с ДГР дебютировавшем в детстве. Любая оценка МКП у этих пациентов должна учитывать объемный показатель. У некоторые из этих пациентов, возможно, не достигнут истинный максимальный объем кости и он будет продолжать увеличиваться при терапии ГР.

Важным вопросом является проблема необходимости назначения пациентам переходного возраста терапии ГР на время достижения роста взрослого человека для достижения нормальной костной массы. После прекращения терапии ГР наблюдается снижение накопления минерального содержимого кости. Прекращение терапии обычно происходит в возрасте 15-17 лет, в возрасте, когда здоровые субъекты все еще увеличивают костную массу. Важная проблема заключается в том, следует ли продлевать терапию, по крайней мере, до тех пор, пока эти пациенты не достигнут соответствующей возрасту костной массы. В четырех исследованиях показано, что продолжение терапии ГР на период до 2 лет у пациентов, завершивших рост, привело к значительному увеличению МКП, в сравнении с пациентами с одинаково тяжелым ДГР, но не получавшим лечения.

3.3. Ценность и предпочтения

Эти данные свидетельствуют о том, что пациенты с ДГР должны проходить денситометрию до лечения и, если МПК не в пределах нормы, по крайней мере каждые 2 года после этого. Особенно подчеркивается возможность негативных последствий прекращения терапии ГР, длящейся более чем 18 месяцев, в период перехода от педиатрической к взрослой тактике терапии ГР, когда линейный рост прекратился, но костная масса еще нарастает и изменения в мышечной/жировой ткани продолжаются. Таким образом, если лечение ГР прерывается, повторное тестирование и восстановление переходных, а затем взрослых доз ГР должно быть завершено как можно быстрее.

3.4 Рекомендация

Терапия ГР взрослых с ДГР улучшает показатели сердечно-сосудистой системы, включая функцию эндотелия, воспалительные сердечно-сосудистые биомаркеры, метаболизм липопротеинов, толщину комплекса интима-медиа сонных артерий, показатели функции миокарда. Однако дает тенденцию повышения резистентности к инсулину (2 / ⊕⊕ ○○)

3.4 Данные

ГР оказывает прямое воздействие на сосуды и эффекты, опосредованные через ИФР-1. В целом, большинство сердечно-сосудистых рисков, которые были определены у пациентов с ДГР, связаны с четырьмя областями патофизиологии: гипертонией, воспалением, дислипидемией и резистентностью к инсулину.

При тяжелом ДГР, пациенты имеют тенденцию к гипертонии, и это приводит к нарушению вазодилатации в ответ на стресс и/или упражнения. Было показано, что ГР улучшает функцию эндотелия сосудов. В больших испытаниях терапия ГР привела к небольшому снижению артериального давления.

Воспалительные маркеры повышаются у пациентов с ДГР, а терапия ГР уменьшает уровень C-реактивного белка. Плацебо-контролируемое исследование показало, что ГР значительно уменьшал уровни аполипопротеина B и C-реактивного белка у 55 взрослых, которых лечили в течение 9 месяцев. ГР также влияет на метаболизм липопротеинов. Сообщалось о повышении общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и снижения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также повышенного аполипопротеина В-100 у 26-45% пациентов с ДГР. Большинство, но не все, исследования показали увеличение ЛПВП и снижение ЛПНП и общего холестерина после введения заместительной терапии ГР. В одном крупном обсервационном исследовании (n = 1206) сообщалось о 7%-ном снижении общего холестерина ЛПНП, которое сохранялось в течение 2 лет.

Утолщение комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий и аномальная динамика артериальной стенки были зарегистрированы при ДГР. Одно исследование показало, что у пациентов с низким ИФР-1 отмечалось наибольшее увеличение КИМ. Несколько исследований показали, что введение ГР больным приводит к снижению КИМ.

Сердечная функция также может быть значительно нарушена в результате ДГР. Анализ нескольких исследований показал, что наиболее значительная положительная динамика после заместительной терапии ГР отмечалась в массе ЛЖ, в показателе конечного диастолического объема ЛЖ и частоте возникновения инсультов. Небольшое исследование с 10 испытуемыми показало улучшение сократимости сердца.

3.4 Примечания

Действие замены ГР на резистентность к инсулину трудно предсказать. Заместительная терапия  ГР снижает жировую массу, а увеличение ИФР-1 повышает чувствительность к инсулину.

Исследования инсулиновых рецепторов показали, что если даны высокие дозы ГР, то чувствительность к инсулину резко уменьшается в результате увеличения выделения свободных жирных кислот и, возможно, приводит к увеличению накопления внутриклеточных триглицеридов. Однако при получении низких доз ГР в течение 6-12 месяцев, не изменения чувствительности к инсулину не регистрировалось.

3.5 Рекомендация

Хотя показатель смертности  у пациентов с гипопитуитаризмом увеличивается, и ДГР оказывает на это влияние, не доказано улучшение показателей смертности при терапии ГР(2 / ⊕ ○○○).

3.5 Данные

Эпидемиологические исследования показали, что у взрослых с гипопитуитаризмом, возникшим после лечения аденомы гипофиза или другого гипофизарного поражения, увеличивается показатель смертности по сравнению с популяцией, сопоставимой по возрасту и полу. Причинами преждевременной смертности были сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания. Некоторые исследователи пришли к выводу, что у пациентов с гипопитуитаризмом, получающих замещающие гормоны, отличные от ГР, есть преждевременная смертность из-за ДГР. Однако несколько факторов, вероятно, способствуют увеличению риска смертности: 1) многие пациенты получали лучевую терапию краниальной области для лечения поражения гипофиза; 2) применялись разные схемы глюкокортикоидов, тиреоидных гормонов и стероидов, в том числе те, которые сейчас признаны высокими дозами; и 3) эффективные методы лечения гиперлипидемии и гипертонии не были доступны во время обследования. Таким образом, причины повышенного риска преждевременной смертности у пациентов с гипопитуитаризмом не являются простыми и, вероятно, многофакторные.

3.5 Примечания

Данные подтверждают вывод о том, что у пациентов с опухолями гипофиза и гипопитуитаризмом повышен риск преждевременной смерти.

Риск смерти от цереброваскулярных заболеваний, вероятно, связан с предшествующей лучевой терапией краниальной области. Тем не менее, все еще существует вопрос о том, что вызывает повышенный риск сердечных заболеваний. Вероятным фактором является гиперлипидемия. Однако связано ли это исключительно с ДГР не может быть точно установлено, так как ранее не было широко распространенного лечения липидснижающими препаратами. Тем не менее, некоторые данные свидетельствуют о том, что ДГР принимает в этом участие.

Пока еще нет перспективных долгосрочных рандомизированных исследований у взрослых пациентов с ДГР, сравнивающих лечение ГР с плацебо по показателям смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, и, вероятно, такого исследования никогда не будет. Возможно, что будущие анализы леченных и нелеченных пациентов в базах данных, собранных фармацевтическими компаниями, могут позволить оценить влияние заместительной терапии ГР на смертность и сердечно-сосудистые исходы.

3.6 Рекомендация

Мы предполагаем, что терапия ГР взрослых, страдающих ДГР, улучшает качество жизни большинства пациентов (2 / ⊕⊕ ○○).

3.6 Данные

Качество жизни обычно оценивается с помощью опросников, которые отражают характеристики связанные со здоровьем, экономические и социальные факторы.

Оценка качества жизни пациентов с ДГР показала высокую степень изменчивости. Например, в нелеченном состоянии некоторые пациенты сообщали о серьезных нарушениях качества жизни, а некоторые сообщали, что их качество жизни было нормальным. В частности, значительное ухудшение качества жизни чаще наблюдалось у пациентов с ДГР дебютировавшем во взрослом возрасте, чем с врожденным ДГР. Некоторые исследования показали определенное улучшение после того, как пациенты получили заместительную терапию ГР, но в других улучшения были более ограниченными или улучшения не наблюдалось.

Степень улучшения качества жизни в целом пропорциональна отклонению от нормы с самого начала, но не выявлена корреляция со степенью улучшения уровней ИФР-1. На практике это означает, что если качество жизни пациентов будет нормальным в начале исследования, с замещением ГР качество жизни не будет улучшено. Улучшение качества жизни было сходным, независимо от этиологии ДГР. Некоторые исследования показали, что значительная часть улучшения качества жизни происходит в течение первых 3 месяцев замены ГР.

3.6 Примечания

Отдельная категория — пациенты, страдающие дефицитом ГР, но имеющий предшествующую историю акромегалии с многолетним воздействием избытка ГР. Небольшие исследования показывают, что у таких пациентов снижено качество жизни по сравнению с теми, у кого была предшествующая акромегалия с достаточным уровнем ГР. Но не было обнаружено различий в метаболических параметрах, включая окружность талии, процентное содержание жира в организме, артериальное давление, толерантность к глюкозе или липидный профиль. Лечение ГР у таких пациентов дало неоднозначные результаты. Некоторые исследования показали улучшение телосложения и качества жизни, в то время как  другие — небольшую пользу.

4.0 Побочные эффекты и риски, связанные с терапией ГР

Терапия ГР взрослых с ДРГ, как правило, считается вполне безопасной, хотя сохраняются опасения относительно риска развития рака и роста опухоли. Хотя лечение ГР уменьшало чувствительность к инсулину, ухудшение гликемического контроля, как правило, было минимальным или временным.

4.1 Рекомендация

Мы рекомендуем, чтобы лечение ГР было противопоказано при наличии активных злокачественных процессов (1 / ⊕ ○○○).

4.1 Данные

Существует теоретическая озабоченность по поводу того, что терапия ГР и сопутствующее увеличение ИФР-I могут привести к развитию или возобновлению роста злокачественных новообразований или регенерации опухоли гипофиза, но несколько эпидемиологических исследований не показали повышенного риска. Не было зарегистрировано увеличения частоты рецидивов внутричерепных или экстракраниальных опухолей при лечении ГР у взрослых. Практически все данные о развитии/рецидиве внутричерепных или экстракраниальных злокачественных новообразований исходят из исследований детей, получавших ГР. Сообщается об увеличении лейкемии у детей, получавших ГР, но избыточный риск можно объяснить наличием других опухолей и/или лучевой терапией. Недавнее обследование 54 996 детей, включенных в Национальное совместное исследование роста в период с 1985 по 2006 год, не показало избытка числа лейкозов у ​​пациентов, получавших ГР, по сравнению с теми, которые не получали ГР. Другое исследование показало увеличение смертности от колоректального рака и болезни Ходжкина у когорты 1848 пациентов с ДГР, которые получали ГР в детском возрасте. Однако количество случаев было небольшим, а параметры лечения отличались от современных режимов дозирования. В этой когорте не сообщалось о повышенных показателях лейкемии. Небольшое увеличение внутричерепных и внечерепных новообразований было обнаружено у 361 пациентов, получавших ГР, из 14 103. Напротив, недавнее обновление Национального совместного исследования роста не показало избытка числа истинных злокачественных новообразований у пациентов, получавших ГР, по сравнению с теми, кто не получал ГР.

4.1. Ценность и преимущества

В некоторых эпидемиологических исследованиях показана взаимосвязь между повышенными уровнями ИФР-1 и риском рака. Поэтому, несмотря на большое количество исследований, которые не обнаружили доказательств повышенного риска развития рака у пациентов, получавших ГР, по-прежнему рекомендуется, чтобы ГР не применялся у пациентов с признаками активного злокачественного образования.

4.2 Рекомендация

Мы рекомендуем, чтобы лечение ГР у пациентов с сахарным диабетом сопровождалось корректировкой противодиабетических препаратов (1 / ⊕⊕⊕ ○).

4.2 Данные

Инсулинорезистентность и диабет 2 типа были зарегистрированы у нескольких пациентов в ранних крупных клинических исследованиях терапии ГР. Как отмечено выше, существует значительная изменчивость в нарушении чувствительности к инсулину из-за различий в телосложении, возрасте и генетической предрасположенности. В плацебо-контролируемом исследовании, общее число пациентов с ухудшением толерантности к глюкозе было значительно больше в группе получавших ГР, чем плацебо. Таким образом, при существующих режимах дозирования ГР может быть повышен риск развития сахарного диабета. Мониторинг пациентов с уже имеющимся диагнозом “сахарный диабет” необходим для своевременного изменения дозировок лекарств.

4.2 Примечания

Ретинопатия — чрезвычайно редкое осложнение терапии ГР. В небольшом исследовании у двух пациентов без диабета, одного взрослого и одного 9-летнего пациента с синдромом Тернера, на фоне терапии ГР развилась ретинопатия. Но после отмены терапии их состояние улучшилось. Напротив, ни у одного из 85 детей с ДГР, получивших ГР в течение 6,4 ± 2,9 лет, не развилась ретинопатия.

Доброкачественная внутричерепная гипертензия связана с терапией ГР у детей. Однако у взрослых было зарегистрировано только два случая.

Сообщалось о гинекомастиях у пожилых людей, получавших ГР в высоких дозах.

4.3 Рекомендация

Мы предлагаем контролировать функцию щитовидной железы и надпочечников во время терапии ГР взрослых с ДГР (2 / ⊕⊕ ○○).

4.3 Данные

Некоторые исследования показали, что заместительная терапия ГР вызвала снижение уровней T4 и кортизола в сыворотке.

Таким образом, во время лечения ГР следует контролировать  уровень Т4, а дозы Т4 следует регулировать по мере необходимости. Аналогичным образом, работа надпочечников должна быть оценена у пациентов с ДГР во время терапии ГР. Если ранее имелись нарушения, то при необходимости следует назначить или скорректировать заместительную терапию.

5.0 Схемы лечения

5.1 Рекомендация

Мы рекомендуем, чтобы схемы дозирования ГР были индивидуализированы на основе веса. Начинать следует с низких доз, затем титровать в соответствии с клиническим ответом, побочными эффектами и уровнями ИФР-1 (1 / ⊕⊕⊕⊕).

5.1. Данные

Дозировка ГР у взрослых была первоначально взята из педиатрической практики и впоследствии была признана нефизиологической в связи с многочисленными побочными эффектами.

Большинство побочных эффектов связаны с дозой. Наиболее распространенные побочные эффекты, возникающие у 5-18% пациентов, связаны с задержкой жидкости и включают парестезии, нарушения работы суставов, периферические отеки, артралгии и миалгии. Туннельный синдром встречается у примерно 2% взрослых с ДГР. Большинство из этих побочных реакций улучшаются с уменьшением дозы.

Схемы терапии были изменены от выбора дозировки на основании веса пациента до индивидуальных стратегий титрования дозы. Частота побочных эффектов вдвое меньше при индивидуальном титровании дозы, чем при дозировании на основе веса.

5.2 Рекомендация

Мы рекомендуем, чтобы доза ГР учитывала гендерные аспекты,  уровень эстрогена и возраст (1 / ⊕⊕⊕⊕).

5.2. Доказательства

Исследования показали, что эстроген стимулирует специфический пострецепторный ингибитор действия ГР, SOCS2, в печени. Поскольку примерно 85% циркулирующего ИФР-1 выводится печенью, пероральный эстроген оказывает гораздо больший эффект на подавление стимуляции ИФР-1, и в целом женщины требуют более высоких доз ГР для достижения того же ответа ИФР-1. Однако даже когда  у мужчин и женщин были достигнуты аналогичными уровни ИФР-1, влияние ГР на клинические результаты, такие как жировые отложения, холестерин ЛПНП и циркулирующие маркеры костной резорбции, все еще были менее выражены у женщин, в сравнении с мужчинами. Было обнаружено, что для достижения тех же уровней ИФР-1 у женщин, получающих терапию эстрогенами, необходимы гораздо более высокие дозы ГР.

Секреция ГР обычно уменьшается с возрастом. Также у пожилых пациентов наблюдается повышенная восприимчивость к связанным с ГР побочным эффектам. Таким образом, требования к дозе ГР ниже у пациентов старшего возраста и выше у некоторых пациентов в подростковом возрасте и молодых взрослых. С другой стороны, схемы дозировки сходны независимо от того, имеет ли пациент врожденное или приобретенное заболевание, хотя ответ ИФР-1 могжет быть ниже в группе пациентов с первичным ДГР. Для пациентов в возрасте 30-60 лет начальная доза 200-300 мкг/день обычно не связана с побочными эффектами. Ежедневное дозирование может увеличиваться на 100-200 мкг каждые 1-2 месяца. Это необходимо для достижения соответствующего клинического ответа, предотвращения побочных эффектов и установления ИФР-1 в контрольном диапазоне, скорректированном по возрасту.

5.2 Примечания

Клинические преимущества терапии ГР могут не проявляться в течение 6 месяцев лечения или более. Пациентам в возрасте более 60 лет изначально должны назначаться более низкие дозы (100-200 мкг/сут) и повышаться они должны медленнее. Более молодые (менее 30 лет) пациенты могут получать более высокие начальные дозы (400-500 мкг/сут). Для пациентов, переходящих с педиатрического лечения, могут быть даже более высокие дозы. Женщины, принимающие пероральную заместительную терапию эстрогеном, обычно нуждаются в значительно более высоких дозах ГР (но не при приеме трансдермальных препаратов эстрогена).

5.3 Рекомендация

Мы предлагаем, чтобы во время лечения ГР пациенты с интервалами от 1 до 2 месяцев во время титрования дозы и раз в полгода после этого получали клиническую оценку и оценку побочных эффектов, уровней ИФР-1 и других параметров ответа на терапию ГР (2 / ⊕⊕ ○○).

5.3. Данные

После того, как были достигнуты поддерживающие дозы ГР, мониторинг обычно происходит через 6 месяцев. Такой осмотр должен включать клиническую оценку, оценку побочных эффектов и измерение уровня ИФР-1. Липидный профиль и глюкозу натощак следует оценивать ежегодно. Если начальные данные денситометрии выходят за пределы нормы, повторные оценки с интервалами от 1,5 до 2 лет могут быть полезны для оценки необходимости дополнительных методов лечения. Мониторинг реакции на терапию также включает оценку окружности талии и качества жизни. Пациенты с гипопитуитаризмом при заместительной терапии гормонов щитовидной железы могут нуждаться в корректировке дозы после начала замещения ГР, а также следует оценить работу надпочечников, как отмечалось выше. Эти рекомендации для мониторинга основаны на клиническом опыте, но не подтверждены крупными контролируемыми исследованиями.

5.3 Ценность и преимущества

Неясно, как долго можно проводить терапию ГР. Если преимущества достигаются, нет особых причин для прекращения лечения. С другой стороны, если нет никаких очевидных или объективных преимуществ лечения после по крайней мере 1 года лечения, может оказаться целесообразным прекращение терапии ГР.

Выводы

• Терапия ГР приносит пользу многим взрослым с ДГР.

• Крайне важно определить пациентов, у которых клинический контекст позволяет заподозрить ДГР.

• Подтверждение ДГР до начала терапии имеет решающее значение и обычно включает биохимическое тестирование.

• Преимущества терапии ГР включают улучшение телосложения, повышение толерантности к физическим нагрузкам, улучшение состояния костной ткани, состава липидов крови и качества жизни.

• Есть предположение о том, что лечение ГР может повлиять на повышенную смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, связанную с гипопитуитаризмом, это еще не доказано.

• Долгосрочных клинических исследований по тяжелым исходам, таким как переломы, болезни сердца, рак и смертность, по-прежнему не хватает.

• Подбор доз ГР должен быть индивидуализирован, с учетом побочных эффектов.

• Периодический мониторинг будет необходим как для оценки побочных эффектов, так физиологических преимуществ терапии ГР.

 Источник:

1. 1. Molitch ME, Clemmons DR, Malozowski S, Merriam GR, Vance ML. Evaluation and Treatment of Adult Growth Hormone Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(6):1587-1609. doi:10.1210/jc.2011-0179.