Клинический случай. ТТГ/ГР-секретирующая инвазивная макроаденома гипофиза: тиреотоксикоз при отсутствии клинических проявлений акромегалии

• Тиреотропин (ТТГ)-секретирующие аденомы гипофиза встречаются редко, на их долю приходится 1% или менее от всех аденом гипофиза. Примерно одна треть ТТГ-секретирующих аденом гипофиза одновременно вырабатывает и другие гормоны, наиболее распространенными из них являются гормон роста (ГР) (16%), пролактин (11%) и гонадотропины (1%).
• Среди ГР-продуцирующих аденом гипофиза, только 13% иммунопозитивны по ТТГ.
• Плюригормональные (продуцирующие 2 гормона и более) опухоли гипофиза могут быть морфологически мономорфны (состоят из одного вида клеток, продуцирующих разные гормоны) или плюриморфны (состоят нескольких видов клеток, продуцирующих разные гормоны).
• Плюригормональные опухоли гипофиза сопряжены с большим риском рецидива, по сравнению с теми опухолями, которые секретируют только один гормон.

Особенностью данного клинического случая является крайне редкое сочетание – наличие у пациента ТТГ/ГР-секретирующей аденомы гипофиза при отсутствии клинических признаков акромегалии

___________________________________________________________________________________

Пациентка 54 лет, во время планового осмотра офтальмолог диагностировал битемпоральную гемианопсию.

Жалобы

• дискомфорт при чтении (при этом пациентка не отмечает периферической потери зрения)
• избыточное оволосение
• ощущение приливов жара
• сердцебиение
• обильное потоотделение
• выбухания в надключичной области

Сопутствующие заболевания

• мерцательная аритмия
• гипертоническая болезнь
• кардиомиопатия
• синдром обструктивного апноэ во сне

При осмотре

• ожирение третьей степени (ИМТ=44кг/м²)
• гирсутизм
• «лунообразное лицо»

Важно отметить: у пациентки не было зоба или офтальмопатии, а также классических симптомов акромегалии, таких как грубые черты лица или широкие пальцы.

Объективно

• Битемпоральная гемианопсия
• При проведении МРТ в области турецкого седла обнаружена
  • макроаденома гипофиза больших размеров (2,3 см)
  • с прорастанием левого кавернозного синуса
  • с супраселлярным сдавлением перекреста зрительных нервов, преимущественно слева от средней линии
• По результатам гормонального анализа выявлены
  • лабораторные признаки вторичного гипертиреоза
  • повышение уровней ГР и ИФР-1 (табл.1)

Таблица 1. Результаты гормональных исследований, проведенных для диагностики гормональной активности опухоли гипофиза при поступлении

Сокращения: Т4общ. — тироксин общий, T4св.-тироксин свободный, ТТГ – тиреотропин, Т3 — трийодтиронин, ИФР-1- инсулиноподобный фактор роста-1, АКТГ –адренокортикотропный гормон.

Лечение

• Жалобы пациентки, а также результаты объективного обследования указывали на наличие ТТГ/ ГР-секретирующей аденомы гипофиза
• В данном контексте пациентке была проведена предоперационная подготовка с применением метимазола и октреотида
• Спустя 2 недели от начала консервативной терапии, после значительного регресса симптоматики гипертиреоза (сердцебиения, обильного потоотделения, приливов жара), была произведена транссфеноидальная тотальная резекция макроаденомы гипофиза
• В ходе операции
  • удалена опухоль, расположенная супраселлярно, а также на дне турецкого седла
  • выделена интактная диафрагма турецкого седла
  • произведена ревизия сосудов
  • нормальный гипофиз, который оказался смещенным кверху и направо, был тонким и атрофичный
• Произвели иммуногистохимическое окрашивание ткани аденомы с антителами к адренокортикотропному гормону (АКТГ), ГР, фолликулостимулирующему и лютеинизирующему гормонам, пролактину и ТТГ (рис.1)
  • Иммунореактивность с антителами против ГР была выраженной и диффузной.
  • Иммунореактивность с антителами против ТТГ был исключительно редкой и рассеянной.
  • Ткань аденомы не окрашивалась иммунологическими красителями с какими-либо другими антителами

Рисунок 1. Результаты иммуногистохимического окрашивания ткани аденомы. А – диффузное окрашивание реактивом с антителами против ГР. B    – редкое и более слабое по интенсивности окрашивание реактивом с антителами против ТТГ (положительные клетки окрашены в коричневый цвет)

• Терапия метимазолом и октреотидом была прекращена в день операции
• После хирургического вмешательства симптомы гипертиреоза быстро разрешились

Дальнейшее наблюдение и отдаленные результаты

• Три недели спустя, пациентка вновь обратилась за медицинской помощью, отметила возобновление симптомов гипертиреоза (потоотделение и сердцебиение).
  • Результаты биохимического исследования подтвердили наличие лабораторных признаков гипертиреоза и повышение уровня ГР
  • Была вновь рекомендована терапия метимазолом и октреотидом
  • Спустя 2 недели от момента возобновления консервативной терапии лабораторные показатели функции щитовидной железы нормализовались: Т4 — 10,2 (N: 5.0-11.0 мг/дл), ТТГ — 4,9 (N: 0.4-5.5 мЕд / мл)
• По результатам МРТ турецкого седла (рис.2)
  • обнаружена остаточная аденоматозная ткань в области турецкого седла
  • опухоль располагалась выше диафрагмы турецкого седла, распространялась из супраселлярного пространства в расширенное турецкое седло, разрушая воронку гипоталамуса и сдавливая нормальную ткань гипофиза
• Была произведена повторная расширенная транссфеноидальная операция
• Терапию метимазолом и октреотидом вновь прекратили в день операции
• Результаты повторного иммуногистохимического исследования удаленной ткани были
• идентичны полученным ранее
• После хирургического вмешательства в короткие сроки нормализовалась функция щитовидной железы, уровень ГР. Полученные результаты сохраняются по настоящее время
• МРТ, выполненная через 6 недель после операции, подтвердила тотальное удаление внутричерепного компонента опухоли; воронка осталась деформированной вправо. (рис. 2)

Рисунок 1. Результаты магнитно-резонансной томографии. А и В – T1-взвешенные изображения, сагиттальная (А) и фронтальная (В) плоскость, через 6 недель после первой операции: макроаденома гипофиза в области турецкого седла. С и D – T1-взвешенные изображения, сагиттальная (С) и фронтальная (D) плоскость, через 6 недель после второй операции: полная резекция супраселлярного внутричерепного компонента опухоли, отклонение воронки вправо, нормальный гипофиз заполняет область турецкого седла

В ходе дальнейшего наблюдения, 3 года спустя после первоначального вмешательства, пациентка имеет остаточные проявления синдрома обструктивного апноэ сна, других нарушений, в том числе, неврологических и эндокринологических выявлено не было.

Обсуждение клинического случая

• Пациенты с ТТГ/ГР –секретирующими аденомами, как правило, обращаются за медицинской поздно:
  • опухоль достигает больших размеров
  • характеризуется инвазивным ростом
  • в меньшей степени поддается хирургическому лечению
• Полного излечения после операции удается достичь только у трети пациентов
• Предоперационная подготовка с использованием аналога соматостатина
  • может уменьшить размер опухоли, секрецию ГР и ТТГ
• Дополнительными методами лечения после хирургического вмешательства являются радиотерапия и/или аналоги соматостатина
• Применение аналогов соматостатина приводит к эутиреозу в в большинстве случаев тиротропином, примерно в 50% случаев удается достичь уменьшения массы гипофиза
  • Также могут быть использованы агонисты допамина, однако с меньшим терапевтическим эффектом
• Плюригормональность опухоли не всегда приводит к клиническим проявлениям избытка того или иного гормона
• В данном случае, преобладающими были симптомы гипертиреоза
  • артериальная гипертония, кардиомиопатия, синдром обструктивного апноэ во сне могут быть проявлениями акромегалии или морбидного ожирения
• В данном клиническом случае ммуногистохимический анализ с антителами против ТТГ показал присутствие в опухоли лишь единичных рассеянных ТТГ-секретирующих клеток. Напротив, уровень ИФР-1 превышал норму примерно в три раза, ГР- секретирующие клетки располагалась диффузно и составляли основную массу опухоли, в то же время у пациентки отсутствовала клиническая картина акромегалии
• Возможные объяснения:
  • классические симптомы акромегалии проявляются позднее, чем повышение уровня ИФР-1 и ГР
  • макроаденома гипофиза существовала уже некоторое время (можно предположить исходя из ее размеров), но интенсивная продукция соматотропина могла развиться гораздо позднее, незадолго до манифестации заболевания
  • cекреция ГР с низкой биологической активностью из «молчащей» ГР-продуцирующей опухоли
  • de novo трансформация тиротропиномы в тиро-соматотропиному происходит чрезвычайно редко. В литературе описан единственный клинический случай
    

Выводы

• Описано крайне редкое сочетание — ТТГ/ГР-секретирующая аденома гипофиза при отсутствии клинических признаков акромегалии
• Плюригормональность опухоли не всегда приводит к клиническим проявлениям избытка того или иного гормона
• В случае плюригормональной опухоли возможны различные сочетания клинических проявлений и иммуногистохимической картины

Источник: 

Johnston P.C. Thyrotoxicosis with absence of clinical features of acromegaly in a TSH- and GH-secreting, invasive pituitary macroadenoma. / P. C. Johnston, A. H. Hamrahian, R. A. Prayson, L. Kennedy, R. J. Weil // Endocrinol. diabetes Metab. case reports – 2015. – Т. 2015 – 140070с.