Аденомы гипофиза составляют примерно 15% от всех интракраниальных опухолей. Они характеризуются как объемные образования турецкого седла, происходящие из аденогипофизарных клеток. К другим вариантам поражения селлярной области относятся мезенхимальные, нервные или эпителиальные опухоли, а также метастатические, кистозные или воспалительные поражения, что создает определенные сложности в верификации диагноза (См. таблицу 2.1.)
Таблица 2.1. Опухоли и опухолеподобные образования, с которыми следует дифференцировать опухоли гипофиза [31].
| Неоплазии | Гемангиобластома | Воспалительные поражения | Эпидермоидная киста |
| Ангиома, ангиосаркома | Гемангиома | Абсцесс | Киста кармана Ратке |
| Хондрома, хондросаркома | Гемангиоперицитома | Острый гипофизит | Другие причины |
| Хориокарцинома | Лейкемия | Амилоидоз | Холестеатома |
| Хористома | Липома | Аневризма | Синдром пустого седла |
| Краниофарингиома | Лимфома | Инфекционный процесс (бактериальный, вирусный, грибковый, паразитарный) | Фиброзная дисплазия |
| Фиброма, фибросаркома | Менингиома | Лимфоцитарный гипофизит | Гигантоклеточная гранулома |
| Эстезионейробластома | Меланома | Грануломатозные поражения | Гигантоклеточная опухоль кости |
| Ганглиоцитома | Метастатические опухоли (карцинома, саркома) | Грануломатозный гипофизит | Гемосидероз |
| Ганглиоглиома | Остеома | Туберкулез | Внутренняя сонная артерия |
| Ганглионеврома | Остеосаркома | Саркоидоз | Гистиоцитоз Лангерганса |
| Герминома | Параганглиома | Сифилис | Малформации |
| Глиома | Плазмацитома | Ксантоматозный гипофизит | Мукоцеле |
| Гломангиома | Постлучевая саркома | Кисты | Мукополисахаридоз |
| Гранулярная клеточная опухоль | Шваннома | Арахноидальная киста | Гиперплазия гипофиза |
| Гамартома | Тератома | Дермоидная киста |
Среди гормональноактивных опухолей гипофиза ГР-секретирующие аденомы (соматотропиномы) обнаруживаются в 20-25% случаев, занимая 2-е место по частоте встречаемости после пролактином. Длительная гиперпродукция гормона роста, а также гормонов-посредников способствуют активизации секреторной и пролиферативной деятельности всех клеток организма. Возникающее при этом нефизиологическое умножение клеточной массы сопровождается прогрессирующей потерей видовой специализации тканей и накоплением в тканях пула низкодифференцированных клеток с признаками инволюционных изменений. На макроуровне это проявляется полиорганными и обменными нарушениями, полигормональной тканевой резистентностью, а также наклонностью к доброкачественным и злокачественным пролиферативным процессам. Все это является предпосылкой для развития сочетанных системных нарушений, ранней инвалидизации и преждевременной смерти.
Клинические проявления активной соматотропиномы модулируются тремя ведущими патогенетическими факторами. Во-первых, — характером патоморфологического строения опухолевой ткани, определяющим скорость, распространенность и автономность развития туморозного процесса; во-вторых, — интенсивностью клеточного метаболизма, определяющей выраженность секреторной и пролиферативной активности аденоматозных клеток, и, в-третьих, — чувствительностью периферических тканей к продолжительному избыточному гормональному воздействию. Если первая позиция определяется спецификой мутагенного фактора и особенностями последующих структурных изменений, поддерживающих аномальный режим функционирования опухолевых клеток, то две другие модальности всецело зависят от возраста дебюта заболевания.
В настоящее время выделены различные патоморфологические варианты ГР-секретирующих опухолей, отличающиеся по частоте встречаемости и клиническим проявлениям (Таб. 2.2).
Таблица 2.2. Морфо — клиническая классификация соматотропином
| Варианты морфологического строения | % встречаемостити | Клинические проявления |
| Соматотропиномы, состоящие из слабо гранулированных хромофобных клеток. | 20-30% | Возникают в молодом возрасте, отличаются высокой гормональной и пролиферативной активностью, склонностью к инвазии и резистентностью к проводимому лечению. |
| Соматотропиномы, состоящие из густо гранулированных эозинофильных клеток. | 20-30% | Отличаются доброкачественным течением. Манифестируют у лиц старше 50 лет. |
| Смешанные опухоли (соматопролактиномы, маммосоматотропиномы) | 20-25% | Отличаются ускоренным и инвазивным ростом с развитием признаков интракраниальной компрессии. |
| Опухоли из ацидофильных стволовых клеток. | 2-5% | Агрессивное течение, инвазивный рост. Возникают в юношеском возрасте. Проявляются гигантизмом |
| Плюригормональные аденомы I и II типа | 2-5% | Характеризуются инфильтративным ростом и рецидивирующим течением |
| Атипичные аденомы, гипофизарные карциномы | 1,5-3% | Отличаются высокой инвазивностью и быстрым ростом |
Существующее многообразие морфологических форм аденом гипофиза, в той или иной степени секретирующих ГР, объясняется особенностями эмбрионального становления соматотрофов, проявляющимися множественностью промежуточных стадий клеточного развития с повышенным риском возникновения генетической или гуморальной аномалии. Согласно современной схеме цитодифференцировки аденогипофиза, конечные специализированные секреторные клетки формируются из стволовых клеток кармана Ратке в результате поступательного и согласованного воздействия внешних и внутренних факторов транскрипции, проходя через последовательные этапы менее зрелых промежуточных клеточных форм. При этом прослеживаются 3 направления специализации питуицитов, обусловленные спецификой детерминирующих видообразующих факторов и приводящие к образованию кортикотрофов, гонадотрофов, а также сомато-. маммосомато- и лактотрофов. (Рис.2.1)
Рис.2.1. Схема видовой дифференцировки клеток аденогипофиза (3). (NeuroD1, Trit, FOXL2, PROP1, GATA2, SF1, PIT 1, GHRH-R, ER – факторы транскрипции. Окружностью выделено Pit-зависимое семейство.)
В итоге Pit-1-зависимое семейство включает стволовые соматотрофы, тиреотрофы, маммосоматотрофы, соматотрофы и пролактотрофы. Поскольку пул аденогипофизарных клеток постоянно пополняется, то в аденогипофизе постоянно присутствуют не только конечные, но и промежуточные цитогенетические формы. Поэтому при врожденных или приобретенных генных нарушениях, сопровождающихся снижением продукции специфических ростовых факторов, функциональная специализация клеток этого блока способна видоизменяться. Не исключено, что внешние и внутренние факторы транскрипции, принимающие участие в видовой специализации клеток, также играют определенную роль в детерминировании гормональной и митотической активности аденом гипофиза [32].
Патоморфологические варианты соматотропином
Из представленного в таблице 1 перечня патоморфологических форм ГР-секретирующих аденом наиболее дифференцированной архитектоникой обладают чистые соматотропиномы, состоящие из густо гранулированных ацидофильных клеток, сохранивших свою видовую специализацию.
Соматотропиномы, состоящие из густо гранулированных клеток, составляют примерно 40% от всех ГР-секретирующих опухолей. Причиной их образования является точечная мутация гена, кодирующего синтез ?-субъединицы рецепторного G белка, с образованием gsp-онкогена, под воздействием которого происходит патологическое замещение аминокислотных остатков в 20-м или 227 положении белковой молекулы. Следствием экспрессии онкогена gsp является стабилизация активной конформации G белка аденилатциклазы с последующим усилением внутриклеточной продукции цАМФ и соответствующим увеличением гормональной и пролиферативной активности. Итогом активизирующей мутации является формирование моноклональной опухоли, состоящей из густо гранулированных клеток с хорошо развитым секреторным аппаратом.
Аденомы состоят из ацидофильных клеток, формируют тяжи и поля, разделенные обильно васкуляризованной стромой. При световой микроскопии ультраструктурно и иммуноцитохимически они идентифицируются как соматотрофы с многочисленными секреторными гранулами. Секреторные гранулы среднего размера — 300–500 нм, содержат большое количество ГР. Клетки опухоли плейоморфные, имеют средние или большие размеры, обладают повышенной ацидофильностью. Ядра мелкого и среднего размера содержат умеренное количество хроматина. Наблюдаются двухядерные клетки. Митозы выявляются очень редко, пролиферативный индекс составляет менее <3%. Согласно клиническим наблюдениям, gsp-экспрессирующие аденомы, как правило, небольшого размера, отличаются медленным неизвазивным ростом, обладают чувствительностью к тиролиберину, соматостатину и дофамину. При иммуногистохимическом исследовании в аденоматозных клетках отмечается экспрессия 2-го подтипа соматостатиновых рецепторов (ССР). Доказано, что данный вариант опухолевого строения имеет доброкачественное развитие.
Напротив соматотропиномы, состоящие из редко гранулированных хромофобных клеток, а также смешанные и плюригормональные аденомы представляют собой пул менее дифференцированных клеток, еще не обретших типичных внутри-, и внеклеточных структур (органелл, обеспечивающих синтез, хранение и секрецию ГР, а также, оптимального рецепторного представительства) и потому отличающихся ускоренным .умножением клеточной массы и инвазивным ростом. В данном случае проявляется известная закономерность — чем менее дифференцирована клетка, тем активнее она делится, что обусловлено переключением энергетических потоков с синтетической деятельности (создание и поддержание внутриклеточных морфо-функциональных структур) на пролиферативную. Снижение видовой специализации сопровождается сокращением мембранного и цитозольного пулов рецепторных белков, что проявляется в поступательном уменьшении чувствительности аденоматозных клеток к физиологическим и фармакологическим стимулам (в частности к аналогам соматостатина (АС)) и создает определенные проблемы для контроля секреторной активности.
Соматотропиномы, состоящие из слабо гранулированных хромофобных клеток, обладают скудной цитоплазмой с небольшим количеством электронно-плотных гранул диаметром 80-200 нм и перигранулярной ареолой. Ядра часто плейоморфные и богаты хроматином. В цитоплазме содержатся парануклеарные сферические зоны с выраженной экспрессией кератина. Присутствие фиброзных тел является очень характерным признаком для этого типа аденом. Обычно такие опухоли возникают в юном и молодом возрасте, диагностируются уже на стадии макроаденомы, отличаются повышенной суммарной гормональной секрецией, пролиферацией, инвазивным и рецидивирующим течением, а также резистентностью к лечению. Опухоли проявляют низкую чувствительность к октреотиду, что связано с отсутствием экспрессии 2-го подтипа ССР в аденоматозных клетках [33,34]. Рис 2.2.
Рис. 2.2. Густо- и слабо гранулированные клетки различных видов соматотропином [35]
Примерно 25% ГР-секретирующих опухолей обладает способностью параллельно продуцировать и пролактин. К таким смешанным опухолям относятся соматопролактиномы и маммосоматотропиномы.
Соматопролактиномы — биморфные, бигормональные ГР/пролактин-секретирующие аденомы, состоящие из сомато- и пролактотрофов, способных к сочетанной секреции ГР и пролактина. Смешанные аденомы отличаются инвазивным ростом и резистентностью к лечению. Как полагают, агрессивный характер роста опухолевой массы задается скорее слабо гранулированными пролактотрофами, чем густо гранулированными соматотропоцитами.
Маммосоматотропиномы. В отличие от биморфных опухолей, мономорфные ГР/пролактин-секретирующие опухоли состоят из ацидофильных клеток среднего или большого размера, похожих на клетки густо гранулированной аденомы. Опухоль образуется из маммосоматотропных клеток, возникших на более ранней эволюционной стадии и способных одновременно продуцировать оба гормона. Клетки опухоли отличаются выраженной иммунореактивностью ГР и слабой — пролактина. Ультраструктура клеток очень схожа с густо гранулированных клетками, хотя размеры секреторных гранул больше. Клинически ГР/пролактин-секретирующие аденомы проявляются акромегалией или гигантизмом, а также симптомами гиперпролактинемического гипогонадизма. Опухоли отличаются ускоренным ростом с развитием признаков интракраниальной компрессии.
При проведении сравнительного клинического исследования 279 пациентов с чистыми и смешанными (ГР-, пролактинсекретирующими) аденомами было отмечено, что у больных со смешанными аденомами наблюдались менее выраженные внешние проявления акромегалии (изменение лицевого скелета, увеличение кистей, стоп), сердечно-сосудистые и обменные нарушения. Напротив, чаще наблюдались нарушения менструального цикла (13,8% против 54,3%) и галакторея (3,1 против 22,4%). Для смешанных аденом характерны: относительно ранний возраст диагноза заболевания (40,4+11,4 против 45,6+13,9 лет), менее высокое содержание ГР, большие размеры максимального диаметра аденомы (2,6+1,1 против 2,2+0,9 см), менее успешный хирургический контроль и более частые послеоперационные рецидивы. Полученные авторами данные также подчеркивают, что смешанные аденомы отличаются меньшей гормональной, но более высокой пролиферативной активностью [36].
Аденомы, состоящие из ацидофильных стволовых клеток, выявляются крайне редко и представляют собой мономорфную моногормональную аденому, секретирующую в большей степени пролактин и в меньшей степени, — ГР. Опухоль характеризуется диффузным ростом. Клетки слегка плейоморфные, обладают слабой ацидофильностью и PAS-негативностью. В цитоплазме выявляются большие вакуоли и множественные гигантские хромосомы. Также обнаруживаются фиброзные тельца, количество которых аналогично опухолям из слабо гранулированных клеток. Этот тип опухоли является наиболее агрессивным по сравнению с другими аденомами, характеризуется 100% инвазивностью и наибольшей резистентностью к проводимому лечению. Такие опухоли, как правило, выявляются в юношеском возрасте и приводят к развитию гигантизма.
Плюригормональные аденомы объединяют образования, клетки которых способны секретировать более одного гормона. (Согласно рекомендациям ВОЗ, гонадотропиномы, секретирующие ЛГ и ФСГ, а также ГР-пролактинсекретирующие аденомы в данную категорию не входят). Эти опухоли ранее считались очень редкими, но с внедрением иммуногистохимических методов анализа значительное число гипофизарных аденом, включая клинически нефункционирующие, оказались на поверку плюригормональными. Опухоли отличаются высоким пролиферативным индексом (Ki-67 равен 6,0+1,9% против 1,7+0,5% у моногормональных аденом). Выделяют 3 типа плюригормональных аденом [31, 37].
Плюригормональные аденомы 1 типа при световой микроскопии очень схожи с аденомами, состоящими из густо гранулированных клеток, однако способны, помимо ГР, экспрессировать ТТГ, a-субъединицу, ФСГ, ЛГ или пролактин. Ультраструктурно клетки опухоли также сходны с густо гранулированными клетками с доминированием соматотрофов.
Плюригормональные аденомы II типа очень сходны с гонадотропными аденомами, но способны экспрессировать ТТГ, ГР, пролактин в дополнение к ФСГ, ЛГ и a-субъединице.
Молчащая аденома 3-го типа способна экспрессировать не только ГР, пролактин, ТТГ, но также и другие гормоны. При электронной микроскопии отмечаются характерные признаки аденомы, продуцирующей гликопротеидные гормоны. Цитоплазма содержит редкие и небольшие (100–200 нм) секреторные гранулы, большое количество шероховатого и гладкого эндоплазматического ретикулума и выраженный комплекс Гольджи. Все плюригормональные опухоли отличаются агрессивным поведением и плохим прогнозом вследствие быстрого инфильтративного роста и рецидивирующего течения.
Атипичные аденомы
Согласно классификации ВОЗ от 2004 г, в существующий реестр гипофизарных аденом был включен новый подтип аденомы, отличающийся пограничным или неясным поведением. Атипичная аденома характеризуется как инвазивная опухоль с повышенным митотическим индексом, повышенным Ki-67, пролиферативным индексом (>3%), и увеличенным содержанием в ядрах опухолевых клеток протеина p53. От гипофизарной карциномы этот тип отличается лишь отсутствием метастазов. Частота распространения этой опухоли составляет 2.7%. Наиболее часто атипичные аденомы имеют сходные черты со слабо гранулированными аденомами, слабо гранулированными кортикотропиномами, и ноль-клеточными аденомами. С клинической точки зрения представляется важным, что атипичные аденомы являются высокоинвазивными, отличаются быстрым ростом, большими размерами и плохим прогнозом.
Гипофизарные карциномы встречается крайне редко. За все время описано около 100 таких случаев, причем большинство из них относится к АКТГ- и пролактин-секретирующим опухолям. Большинство гипофизарных карцином развивается из инвазивных, рецидивирующих аденом. При световом и электронном микроскопировании гипофизарные карциномы практически не отличаются от атипических аденом. Они показывают высокий индекс Ki-67 и p53 протеина и низкую экспрессию p27. Отмечается повышение индекса ядерного антигена клеточной пролиферации. Карциномы отличаются цереброспинальным или системным характером метастазирования [31,38, 39].
В зависимости от физиологического состояния эпифизарных зон роста при дебюте заболевания хроническая гиперпродукция гормона роста (ГР) и инсулиноподобного ростового фактора-I (ИРФ-I) у человека клинически может проявляться двумя разительно отличающимися морфотипами, именуемыми гипофизарный гигантизм и акромегалия (рис.2.3).
Рис.2.3 Больные гипофизарным гигантизмом и акромегалией
Гипофизарный гигантизм
Гипофизарный гигантизм (греч. — gigantos-гигант) – нейроэндокринное заболевание, характеризующееся чрезмерным увеличением клеточной массы организма, проявляющееся сравнительно пропорциональным ускоренным ростом костей скелета, мягких тканей и органов, возникающее у детей и подростков с незавершенным физиологическим ростом. Гипофизарный гигантизм встречается крайне редко. По данным T. Abe, при обследовании 2367 детей и подростков с опухолью гипофиза только в 0,6% случаев был выявлен гигантизм [40]. (Рис.2.4)
Рис.2.4. Больной гипофизарным гигантизмом (восковая фигура гиганта Роберта Вадлоу)
Согласно последним результатам международного исследования в 45% случаев причиной гигантизма являются врожденные генетические нарушения (семейная изолированная форма, спорадические AIP-мутации, синдром МакКьюн-Олбрайта, комплекс Карни), которые выявляются у мужчин. Соотношение мужчин и женщин составляет 3:1. У 80% больных при выявлении заболевания уже определяется макроаденома гипофиза, при этом у 77% из них — с экстраселлярным распространением, а у 52% — с инвазивным ростом. В 42% случаев отмечалась сочетанная повышенная секреция пролактина, указывающая на наличие смешанных аденом. Больные отличаются ранним возрастом дебюта, ускоренным развитием заболевания, резистентностью к лечению и наклонностью к рецидивированию. Специально подчеркивается, что, несмотря на активное лечение, контроль заболевания наблюдался только у 42% больных, что косвенно указывает на агрессивный характер развития опухолевого процесса и низкую дифференцировку аденоматозной ткани [41].
При спорадических мутациях на заключительный линейный рост больных оказывает влияние возраст дебюта заболевания. Чем раньше возникает мутация, тем выше конечный рост пациента. Поэтому у нелеченного больного окончательный рост тела может косвенно указывать на возраст появления гормональноактивной опухоли. (Конечно, при этом следует учитывать модулирующее влияние на эпифизарные ростовые зоны гонадного статуса конкретного пациента.)
В принципе тема ростовой нормы представляется несколько условной, поскольку показатель конечного роста зависит не только от генетических, соматических и алиментарных факторов, но и от геоклиматических особенностей жизнеобитания конкретной популяции. Если взять африканский континент, то в нем проживают как самые маленькие, так и самые высокие люди планеты. Рост африканских пигмеев составляет всего 122-142 см, тогда как представители племени Тутси являются, напротив, самыми высокорослыми. Средний рост мужчин достигает 195 см, а женщин — 178 см.
Рис. 2.5 Представители африканского племени Тутси.
Если попытаться определить средний рост жителя Земли, то для мужчин он будет составлять 165 см., для женщин – 154 см. В России нормальный рост для мужчин составляет 175+7 см. для женщин – 162+6 см. Патологическим считается рост, превышающий 97 перцентиль (выше 200 см у мужчин и 190 см у женщин). Однако представляется ошибочным ориентироваться на эти крайние показатели, поскольку они однозначно указывают на запоздалый характер выявления заболевания и негативный медико-социальный прогноз. Поэтому диагностику (и дифференциальную диагностику) при ускоренном росте тела следует производить на более ранних этапах (в детском и юношеском возрасте), ориентируясь на формулы предполагаемого окончательного роста (ПОР) и процентильные таблицы. ПОР ребенка (см) = рост отца (см) + рост матери (см) + 12,5 см )/2. (+12,5 см – для мальчиков, –12,5 см – для девочек).
Предлагаются и иная формула прогнозирования окончательного роста ребенка:
Для мальчиков = (рост отца (см) + рост матери (см)) х 0,54 — 4,5.
Для девочек = (рост отца (см) + рост матери (см)) х 0,51 – 7,5.
Ниже представлены процентильные таблицы.
A
Б
Рис. 2.6 Динамика скорости роста тела в постнатальном периоде (А — мальчики, Б — девочки)
Следует подчеркнуть, что указанные показатели отражают 50-й процентиль роста (среднее значение), тогда как верхними и нижними границами нормы являются соответственно 97-й и 3-й процентили. Таким образом, нормальным считается рост, находящийся в пределах M±2SD (среднее ± 2 стандартных отклонения). Дети, имеющие показатели между 3-м и 10-м и между 90-м и 97-м процентилями, должны находиться под пристальным наблюдением врачей. Следует учесть, что с начала пубертатного периода и до закрытия зон роста обычно подросток подрастает на 25-30 см. Это подчеркивает важность раннего анализа причин ускоренного роста. (Рис.2.7,2.8.)
Рис. 2.7- 2.9. Гигант Роберт Вадлоу в детском и взрослом возрасте.
Рис. 2.10. Больной К.
Дифференциальный диагноз. Гипофизарный гигантизм дифференцируют от других форм ускоренного роста, наблюдаемых как в перинатальном (синдромы Сотоса, Беквита—Видемана), так и постнатальном периодах жизни: семейная (конституциональная) высокорослость, преждевременное половое развитие, первичный или вторичный гипогонадизм, синдром Марфана.
Синдром Сотоса (церебральный гигантизм) проявляется уже в раннем детском возрасте характерным строением лицевого скелета с увеличением челюстных костей, подбородка, долихоцефалией, макроцефалией, гипертелоризмом с необычным разрезом глаз, наличием высокого «готического» неба. Отмечаются увеличенные в размерах кисти и стопы с утолщением подкожной клетчатки. Психо-неврологические изменения проявляются нарушением координации и умственной отсталостью. Наблюдающееся при этой форме ускоренное пубертатное развитие приводит к преждевременному закрытию эпифизарных зон роста, поэтому у большинства пациентов конечный рост находится в пределах популяционной нормы. Уровни ГР и ИРФ-I в пределах референтных значений. (Рис 2.10, 2.11)
Рис. 2.11. Больные с синдромом Сотоса.
Синдром Беквита—Видемана — достаточно распространенная группа соматических нарушений, характеризующихся избыточным соматическим и специфическим органным ростом, обусловленным избыточной продукцией ИРФ-II. Причиной является дефект фактора транскрипции гистон-метилтрансферазы вследствие мутации гена NSD1 (находится на участке q35 5-й хромосомы). Наследование – аутосомно-доминантное Частота встречаемости – 1:15000. Заболевание проявляется макросомией плода с пупочной грыжей и селективной органомегалией (макроглоссия, гиперплазия мозгового вещества почек, гиперплазия островкового аппарата поджелудочной железы с развитием неонатальной гипогликемии). Ускоренный фетальный, неонатальный и детский рост приводит к раннему закрытию зон роста, препятствуя дальнейшему росту скелета.
Рис. 2.12. Больные с синдромом Беквита-Видемана.
Для конституциональной высокорослости характерны высокий рост родителей, высокая скорость роста с момента рождения, отсутствие характерных гормональных и структурных нарушений. Уровни ГР, ИРФ-I и ИРФ-связывающего белка-3 зачастую находятся на верхней границе нормы, тогда как выявляется более частая ритмическая секреция гормона роста, вызывающая более активную продукцию ростовых факторов. Высокорослость регистрируется, если, при использовании перцентильных таблиц, рост пациента превышает 97 перцентиль.(Рис. 2.13)
Рис. 2.13 Конституциональная высокорослость
При первичном или вторичном гипогонадизме (синдромы Клайнфельтера, Каллманна, Паскуалини, Мэддока) высокий рост сочетается с недоразвитием половых органов и вторичных половых признаков. Отмечается диспропорциональность строения тела с высокой талией и непомерно длинными конечностями. Мышечная сила развита слабо, оволосение скудное, чаще женского типа, более чем у половины больных наблюдается истинная гинекомастия. (Рис. 2.14)
Рис. 2.14. Больной с синдромом Клайнфельтера
Синдром Марфана представляет собой аутосомно-доминантное нарушение метаболизма коллагена. Для заболевания характерны высокий рост, долихоцефалия, деформация грудной клетки, кифосколиоз, удлиненные и тонкие («паучьи») пальцы (арахнодактилия), повышенная растяжимость связочного аппарата, наличие врожденных пороков сердца, аневризмы аорты, подвывих хрусталика. Причиной этих нарушений является патология соединительной ткани с нарушением метаболизма глюкозаминогликанов. Отмечаются гомоцистинурия, в крови и моче – повышение содержания оксипролина. (Рис.2.15)
Рис. 2.15. Синдром Марфана
В отличие от гигантизма, при всех вышеописанных заболеваниях содержание гормона роста, ИРФ-I в сыворотке крови сохраняется в пределах нормы. Своевременное выявление конкретной патологии позволяет провести патогенетическое или коррегирующее (направленное на раннее закрытие зон роста) лечение. При отсутствии адекватного лечения после завершения пубертатного периода у больных гипофизарным гигантизмом развиваются типичные признаки акромегалии.
Акромегалия
Акромегалия (от греческого: akros – конечность, megalos – большой) – тяжелое нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической избыточной секрецией ГР опухолью гипофиза, возникающее у лиц с закрытыми эпифизарными зонами роста и характеризующееся патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, увеличением размеров мягких тканей и внутренних органов, а также сочетанными полиорганными и обменными нарушениями (табл.2.3 и 2.4). Впервые данная патология была подробно описана французским невропатологом Пьером Мари (Pierre Marie). В статье, опубликованной в 1886 г в журнале Revue de Medecine, П. Мари утверждал, что «заболевание, характеризующееся гипертрофией рук, ног и лица мы предлагаем назвать акромегалия…» Эта новая клиническая форма является «полностью отличной от микседемы, болезни Педжета и леонтиаза костей, описанным Вирховым». (Рис. 2.16.,2.17.)
Рис.2.16 Пьер Мари
Рис. 2.17. Больной акромегалией
Среди вероятных причин заболевания автор рассматривал: ревматизм, поражение симпатической нервной системы или врожденную семейную аномалию в анатомическом развитии тела [42]. В русской литературе первое сообщение об акромегалии, сделанное в 1889 г, принадлежит Б.М. Шапошникову.
Согласно современным эпидемиологическим данным, заболеваемость акромегалией составляет 3-4 новых случая на 1 млн. жителей в год, тогда как распространенность по обращаемости колеблется от 40 до 125 пациентов на 1 млн. жителей. В среднем акромегалия диагностируется спустя 7-10 лет от начала заболевания, чаще в возрасте 40-50 лет и не имеет гендерных предпочтений. Выделяют замедленный (доброкачественный) и ускоренный (злокачественный) характер развития заболевания, обусловленный возрастом дебюта и особенностями патоморфологического строения опухоли гипофиза [43,44].
В таблице 2.3 представлены сравнительные эпидемиологические, демографические и клинические сведения по существующим национальным и региональным регистрам больных акромегалией. Следует отметить, что, как внутри-, так и межгосударственная распространенность акромегалии подвержена значительным колебаниям, что определяется уровнем экономического развития страны, качеством диспансерного наблюдения и совершенством диагностического поиска. В среднем дебют заболевания приходится на 4-5-ю декады жизни, когда, с одной стороны, в клетках накапливается патогенный пул спонтанных и наведенных мутаций, тогда как с другой, — в организме начинают преобладать инволюционные эндокринные изменения, приводящие к развитию полиорганных дистрофических и неопластических процессов.
Таблица 2.3 Эпидемиологические данные по различным национальным регистрам и Московскому региону [45-62]
| Распространенность (N/млн) |
Муж/ жен. (%) |
Возраст диагноза (годы) (М+м) |
ЛП (годы) |
макро/ микро- аденомы (%) |
||
| По обращаемости | При активном поиске | |||||
| Канада | 29 | — | 48/52 | М 43, Ж 47 | 7 | 59/41 |
| Бельгия | 21 | 125 | 51/49 | М 42, Ж 46 | 5 | 69/31 |
| Великобритания | 86 | — | 50/50 | 47-50 | 4,5 | 71/29 |
| Исландия | 126 | — | 59/41 | 43,8 | — | — |
| Германия | 70 | 1034 | 46/54 | 41,4 +12,9 | 8,6 | 77/23 |
| Италия | 26 | 210 | 50/50 | 45,4+11,6 | 7-10 | 60/40 |
| Франция | 40 | 130 | 46/54 | 45,7+13,2 | 7,2+4,3 | 71/29 |
| Испания | 16-76 | — | 34/66 | 43,9+13,5 | 5,6 | 69/31 |
| Португалия | 12,8 | — | 35/65 | 60,5+14,1 | 5,4+4,4 | 66/34 |
| Греция | 40-70 | — | 44/56 | 45,6+14,4 | 6-9 | 51/49 |
| Бразилия | 30-50 | 480 | 40/60 | 46,4+10,5 | 5-8 | 80/20 |
| Норвегия | 18 | — | 50/50 | 49,9+13,0 | 5,2 | 82/18 |
| Финляндия | 120 | — | 50/50 |
М 45,2+11,7 Ж 49,8+13,0 |
5-7 | 70/30 |
| Болгария | 48 | — | 37/63 |
М 43,4+12,6 Ж 43,7+11,7 |
6-8 | 62/38 |
| Республика Узбекистан | 13 | — | 39/61 | 45-59 | 10-15 | 68/32 |
| Россия | 18,2 | — | 28/72 | 45,0+12,7 | 5 (2/9) | 72/28 |
| Москва | 30,0 | — | 25/75 |
M 43,1+13,0 Ж 48,4+12,4 |
6 (3/9) | 61/39 |
Выявление акромегалии в среднем происходит на 5-й декаде жизни, причем величина додиагностического периода зависит от оперативности и инструментальной подготовленности диагностических служб. Несмотря на сравнительно небольшую длительность латентного периода (5-9 лет), характерным является стабильно высокий процент больных, имеющих при выявлении заболевания макроаденомы гипофиза с экстраселлярным ростом. Это обстоятельство указывает на специфику акромегалии, отличающуюся от других гиперпластических заболеваний гипофиза именно ускоренной клеточной пролиферацией.
Вместе с тем, хотелось бы отметить, что регистрация пациентов по обращаемости не соответствует реальной эпидемиологической ситуации в регионе, что обусловлено, на наш взгляд, несколькими причинами. Во-первых, в связи с отсутствием эффективного диспансерного контроля лишь малая часть пациентов обращается в лечебные учреждения, во-вторых, информированность врачей других специальностей относительно клинических симптомов акромегалии не всегда находится на высоком уровне и, в-третьих, не везде используются высокочувствительные методы диагностики заболевания. Поэтому наиболее надежным способом оценки распространенности заболевания, включая ранние стадии его развития, является популяционный скрининг в группах наибольшего риска. Так, например, в Бразилии при проведении скрининга среди больных сахарным диабетом показатель распространенности акромегалии повысился с 50 до 480 больных на 1 млн. жителей [63].
Сообщается о влиянии экологических условий проживания на развитие акромегалии. Так, по данным итальянского регистра, в тех индустриальных провинциях, где отмечается избыточное содержание в воздухе промышленных газов: диоксида серы, диоксида азота, оксида азота, оксида углерода, метана и других летучих органических соединений, отмечается более высокая распространенность заболевания, вследствие возможных генетических нарушений [64].
К сожалению не всегда спорадическое определение базального уровня ГР в сыворотке крови может подтвердить (или исключить) наличие патологии, так как описаны варианты мягкого течения заболевания, своевременная диагностика которого требует дополнительного лабораторного подтверждения. Значительный прогресс в выявлении данной патологии связан с внедрением в клиническую практику методов определения инсулиноподобного ростового фактора — I (ИРФ-I), повышенное содержание которого в крови является физиологическим ответом клеток внутренних органов и периферических тканей на длительное увеличение продукции гормона роста.
Как следует из анализа данных германского регистра, если провести популяционный скрининг с определением содержания ИРФ-I в сыворотке крови, то активную акромегалию можно выявить у каждого тысячного индивида (1034 больных на 1 млн. жителей) [60]. Столь высокие показатели реальной распространенности акромегалии свидетельствуют о том, что клинические проявления заболевания (в частности, характерные изменения внешности), как правило, являются не только отсроченными, но и не всегда ярко выраженными. Особенно это касается пациентов старшей возрастной группы. В связи с этим для пополнения национальных регистров все более актуальным становится проведение активного популяционного скрининга в группах наибольшего риска с привлечением, при показаниях, методов генетического типирования. В ряде регистров отмечается более раннее развитие акромегалии у мужчин по сравнению с женщинами, а также превалирование последних в представленных выборках.
Основным проявлением спорадической акромегалии и гипофизарного гигантизма является наличие доброкачественной моноклональной ГР-секретирующей опухоли гипофиза, развитие которой редко ограничивается пределами турецкого седла. Поэтому, помимо выявления степени активности ГР/ИРФ-I оси, определяющей скорость развития пролиферативного синдрома, важной составляющей клинической картины заболевания является определение размеров и направленности патологического роста опухолевой ткани. Темпы увеличения опухолевого объема зависят от патоморфологических особенностей опухолевого строения и возраста дебюта заболевания.
В настоящее время существует несколько классификаций ГР-секретирующих опухолей, формализованных по этиологическому, анатомическому и гистологическому признакам.
Классификации заболевания
Этиологическая классификация.
- ГР-продуцирующая опухоль гипофиза,
- Эктопическая секреция гормона роста:
- эндокраниальная опухоль (кармана Ратке, задней глотки, сфеноидального синуса).
- экстракраниальная опухоль (поджелудочной железы, легких, средостения и другой локализации).
- Эктопическая секрецию соматолиберина:
- эндокраниальная опухоль (гамартома, ганглиоцитома).
- экстракраниальная опухоль (карциноид поджелудочной железы, бронхов, желудочно-кишечного тракта).
- Гипоталамическая дисфункция, проявляющаяся избыточной продукцией соматолиберина и/или недостаточной секрецией соматостатина.
- Генетические синдромы (синдром Мак-Кьюна-Олбрайта, синдром Вермера (синдром МЭН-1), комплекс Карни, изолированная семейная акромегалия).
- Длительный прием супрафизиологических доз ГР и ИРФ-I (ятрогенная акромегалия).
Более чем в 98% случаев у больных акромегалией выявляется доброкачественная моноклональная аденома гипофиза, неокруженная гиперпластической тканью. Как правило, ГР-секретирующие аденомы отличаются медленным развитием и длительным скрытым периодом. Густо гранулированные соматотропиномы характеризуются медленным развитием и возникают у больных старше 50 лет. Аденомы, состоящие из слабо гранулированных клеток, отличаются ранним дебютом и ускоренным ростом, вызывая клинические симптомы прогрессивно увеличивающейся интракраниальной опухолевой массы и развитие гипофизарной недостаточности, зрительных и неврологических нарушений. Примерно у 70 % вновь выявленных больных акромегалией выявляется макроаденома гипофиза с латероселлярным (в сторону кавернозного синуса) или супраселлярным распространением. В 25-45% случаев определяются смешанные аденомы гипофиза, продуцирующие, помимо ГР, пролактин, ТТГ, АКТГ, ЛГ, ФСГ, ?-субъединицу.
В редких случаях (менее 2%) причиной акромегалии является эктопическая опухоль, состоящая из клеток APUD-системы и имеющая эндокраниальное (опухоль глоточного и сфеноидального синуса) или экстракраниальное (опухолевые процессы в легких, средостении, поджелудочной железе, гонадах, кишечнике) расположение. При этом опухолевые клетки продуцируют либо гормон роста, либо соматолиберин. Как правило, эктопические опухоли являются высокодифференцированными, размером от 10 до 80 мм. Обнаруживаются в любом возрасте (от 14 до 80 лет), визуализируются с помощью УЗИ, КТ, сцинтиграфии. При радикальном удалении 5-летняя выживаемость наблюдается в 85% случаев.
Избыточная продукция соматолиберина описана при гипоталамических гамартомах, ганглионевромах, карциноиде легких, островковых опухолях поджелудочной железы, мелкоклеточном раке легких, аденоме надпочечников, медуллярном раке щитовидной железы, феохромоцитоме. По данным французского регистра в 57% случаев соматолиберинэктопированные опухоли локализовались в поджелудочной железе, 33% — в бронхах. Средний возраст пациентов составил 36 (14-77) лет. У женщин заболевание возникает в 2 раза чаще, чем у мужчин. Средний уровень соматолиберина — 1396 (270-9979) нг/л. К сожалению, примерно 48% соматолиберин-секретирующих опухолей ко времени диагностики акромегалии имеют региональные и отдаленные метастазы. Несмотря на то, что не выявлено корреляции между содержанием соматолиберина с крови и размерами опухолевой ткани (или метастатических образований), однако его определение и мониторирование в крови является ведущим маркером для диагностики, оценки радикальности оперативного лечения и своевременного выявления рецидивов [65,66].
Акромегалия может быть одним из компонентов синдрома Мак-Кьюна-Олбрайта (McCune-Albright), в который также входят преждевременное половое развитие, костно-фиброзная дисплазия, локальная дермопатия (наличие на коже пятен цвета кофе с молоком), опухоль гипофиза. В основе синдрома лежит соматическая мутация гена GNAS1, локализованного на хромосоме 20q13.2, которая способствует активизации альфа субъединицы Gs белка. Примерно у 20% больных с этим синдромом наблюдается избыточная продукция ГР, из них у 1/3 пациентов обнаруживается опухоль гипофиза. Сочетанная гормональная гиперсекреция и активный рост костей скелета могут приводить к инвалидизирующим структурным деформациям. (Рис 2.18, 2.19)
Рис.2.18, 2.19. Синдром Мак-Кьюна- Олбрайта.
ГР-секретирующая опухоль гипофиза также выявляется при синдроме множественной эндокринной неоплазии I типа (МЭН-I). Синдром МЭН-I (синдром Вермера) представляет собой аутосомно-доминантное заболевание с высокой пенентрантностью, варьирующей экспрессией и значительным плейотропизмом. Частота наследственной передачи достигает 50%. Наиболее манифестным компонентом синдрома МЭН–I является первичный гиперпаратиреоз (97% пациентов), далее следуют островково-клеточные опухоли (инсулиномы, гастриномы, глюкагономы, випомы, соматостатиномы и т.д.) (80%) и опухоли аденогипофиза (54%). Кроме того, при этой патологии описаны карциноидные опухоли пищеварительного тракта, множественные лицевые ангиофибромы, коллагеномы, подкожный и висцеральный липоматоз, злокачественные меланомы, лейомиомы пищевода, легких, прямой кишки, матки.
Неопластическое перерождение клеток нейроэндокринной системы, возникающее спустя продолжительное время после свершившегося гистио- и органогенеза, происходит в результате наследственно обусловленного поражения гена супрессора опухолевого роста и/или мутации протоонкогена, возникших задолго до миграции эктодермальных клеток в соответствующие ткани. Проведенный анализ опухолевых карт доказал, что при синдроме Вермера генетический дефект (отсутствие или повреждение аллеля) расположен в перицентрической области длинного плеча хромосомы 11q13. Полагают, что этот локус кодирует образование ключевого энзима — фосфолипида Cb 3 (PLCb 33), являющегося переносчиком сигнала на медиаторный G-протеин мембраны нейроэндокринной клетки. Этот участок называют MEN-I геном. Снижение экспрессии или исчезновение супрессорного PLCb 33 гена приводит к нарушению контролируемого деления нейроэндокринных клеток, высокому коэффициенту пролиферации и агрессивному росту опухоли. Опухоли гипофиза выявляются у 30-50% пациентов с МЭН-I, тогда как ГР-продуцирующие аденомы гипофиза описаны только в 10% случаев синдрома Вермера. В отличие от спорадических случаев, акромегалия при МЭН-I более часто возникает у женщин и отличается резистентностью к проводимому лечению.
Описаны случаи наследуемой формы акромегалии, являющиеся составным элементом комплекса Карни (Complex Carney) – аутосомно-доминантного заболевания с мультицентричным ростом опухолей. Симптомокомплекс был описан J.A. Carney в 1985 г . Это достаточно редкое состояние в 70% случаев имеет семейную предрасположенность и возникает в результате мутации гена Iа регуляторной субъединицы протеинкиназы А типа I (PRKAR1A), локус которого располагается на хромосомах 17q22-24 и 2p16. Как и при синдроме МЭН-1, мутации PRKAR1A гена не ассоциированы со спорадическим развитием аденом гипофиза. Аденомы гипофиза (как правило, соматотропиномы) при комплексе Карни развиваются примерно в 10-20% случаев и могут проявляться как гигантизмом, так и акромегалией
В состав комплекса, помимо соматотропином, входят: миксомы сердца, (кожи и слизистых), остеохондромиксомы, пятнистая кожная пигментация с типичной локализацией (губы, конъюнктива, внутренний или наружный углы глаз, слизистые оболочки влагалища или пениса), пигментно-узловая дисплазия надпочечников, псаммоматозные пигментные шванномы (с поражением гастроинтестинального тракта и параспинальной симпатической сети), карцинома щитовидной железы (или ювенильный многоузловой зоб), родимые пятна на теле характерного синего цвета, аденомы грудных желез, опухоли яичек с кальцификацией клеток Сертоли, поликистоз яичников. Атипически протекающий, периодически манифестирующий АКТГ-независимый гиперкортицизм характеризуется парадоксальным увеличением секреции кортизола в ответ на введение дексаметазона, что связано с дексаметазон-ассоциированным повышением экспрессии глюкокортикоидных рецепторов. (Рис.2.20)
Рис. 2.20. Лабиальная пигментация у пациента с комплексом Карни.
Акромегалия при комплексе Карни манифестирует, как правило, в 3-й декаде жизни в результате мультифокальной гиперплазии маммосоматотропных клеток с формированием смешанных ГР-, пролактин-секретирующих опухолей. Большинство пациентов (75%) с комплексом Карни характеризуются асимптоматическим повышением уровней ГР, ИРФ-I и пролактина и проявляют парадоксальную чувствительность к функциональным тестам (ОГТТ и проба с тиролиберином). Продолжительность жизни пациентов небольшая. Основными причинами смерти являются кардиальная патология и множественные неоплазии [67].
Изолированные семейные формы гипофизарного гигантизма и акромегалии регистрируются при выявлении в семье 2-х или более случаев акромегалии или гигантизма при отсутствии признаков МЭН-1 или комплекса Карни. Самое раннее литературное описание семейного гигантизма представлено в библии. Так близкие родственники известного библейского персонажа Голиафа (отец и 3 брата) также были гигантами. В медицинской литературе первое описание семейного гигантизма было сделано Fraenkel в 1901 г. Были представлены альпийские гиганты, родные братья Baptiste Hugo (1876-1916) и Paolo Antonio (1887-1914) ростом 2 м 30 и 2 м 25 см, соответственно. Младший брат прожил всего 27 лет. При вскрытии у него была обнаружена опухоль гипофиза с супра- пара- и ретроселлярным распространением и нарушением зрительных функций, объемом 15 мл и весом 5, 94 г. (См. Рис. 2.21)
Рис. 2.21 Семейная форма гипофизарного гигантизма и акромегалии
Недавно на Севере Финляндии была обнаружена популяция с наследственной предрасположенностью к развитию гипофизарных аденом, включая и ГР-секретирующих опухолей. В течение короткого периода в данном регионе было выявлено 45 новых случаев акромегалии. Проведенные генетические исследования показали, что причиной высокого риска развития аденом гипофиза является наличие врожденных мутаций одного из взаимодействующих с рецептором белков — aryl hydrocarbon receptor-interacting protein (AIP). В отличие от случаев спорадической акромегалии, семейная форма акромегалии отличается молодым возрастом дебюта (у 50% больных заболевание регистрируется в детском и юношеском возрасте), доминирующим проявлением у мужчин (соотношение мужчины/женщины 1,5:1) и ускоренным ростом аденомы. Практически у всех пациентов при диагностике заболевания регистрировались макро- или гигантская аденомы гипофиза с экстраселлярным распространением. В 80% случаев выявляются «чистые» соматотропиномы, процент смешанных аденом крайне мал. Характерным является экстраселлярный инвазивный рост, наклонность к рецидивированию и резистентность к лечению (включая аналоги соматостатина и агонисты дофамина) [68].
Ятрогенная акромегалия. В последнее время, в связи с активным использованием препаратов гормона роста при заместительном лечении больных с СТГ-недостаточностью в супрафизиологических дозах, появились сведения о развитии у больных отдельных симптомов акромегалии: арталгии, отечности, головных болей. Аналогичные проявления наблюдались у лиц, принимавших препарат в качестве допинга или для коррекции фигуры. Показано, что многолетнее злоупотребление препаратами гормона роста может привести к развитию акромегалии. То же касается случаев длительного использования препаратов ИРФ-I [70].
Классификация по морфо-функциональному признаку
Согласно классификации, предложенной ВОЗ в 2004 г, опухоли гипофиза различаются между собой по цитологическому составу (мономорфные или полиморфные) и гормональной активности (гормональноактивные (моногормональные, плюригормональные) или гормональнонеактивные). Отмечено, что некоторые аденомы гипофиза могут экспрессировать более одного или двух гормонов. Моногормональные аденомы также могут различаться между собой по клеточному и ультраклеточному строению. Важное диагностическое и прогностическое значение имеет морфологическое построение опухоли, которое напрямую определяет характер ее поведения (скорость нарастания клеточной массы, инвазивность, выраженность гормональной активности), особенности клинических проявлений и чувствительность к проводимой терапии [39].
При патоморфологическом исследовании неинвазивная аденома представляет собой опухоль, четко отграниченную от окружающих структур (остальной гипофизарной ткани, костных образований, диафрагмы, кавернозного синуса). Инвазивная же аденома отличается своим инфильтративным ростом в окружающие ткани в форме клеточного «десанта» с формированием отдаленных небольших клеточных скоплений. Примерно 50% доброкачественных гипофизарных аденом обладает инвазивной способностью, причем этот процент повышается параллельно с увеличением их объема. Согласно данным P. Nomitos с соавт., около 5% микроаденом являются инвазивными, что отражается на результатах хирургического лечения [71].
Отмечено, что способность к инвазии напрямую зависит от опухолевого строения. Наименьшей скоростью инвазии обладают кортикотропиномы (13%), затем следуют ГР-, пролактин-секретирующие аденомы, ноль-аденомы и плюригормональные аденомы (31–52%). Наиболее агрессивными являются кортикотропиномы при синдроме Нельсона, неактивные АКТГ-клеточные аденомы, ФСГ/ЛГ-секретирующие аденомы и ТТГ-секретирующие аденомы, которые демонстрируют инвазию в окружающие структуры в 82–100% случаев. Эти инвазивные аденомы отличаются высоким значением индекса клеточной пролиферации Ki-67 и наличием p53-позитивных ядер [72] (табл. 1.3).
При многолетнем сравнительном исследовании 279 пациентов акромегалией, подвергнутых транссфеноидальной аденомэктомией было отмечено, что смешанные ГР-пролактинсекретирующие опухоли отличаются от чистых соматотропином меньшим содержанием ГР в крови, менее выраженными соматическими, обменными и системными нарушениями. Напротив, для них характерны: ранний возраст диагноза (40,4+11,4 лет против 45,4+13,9 лет), больший объем опухолевой ткани, высокий процент нарушений менструального цикла (54,3% против 13,8%), частое присутствие галактореи (22,4% против 3,1%) и наклонность к послеоперационному рецидиву [65].
Продолжая тему плюригормональных опухолей, следует отметить, что чаще всего опухоли секретируют ГР, пролактин и ТТГ, поскольку соматотрофы, лактотрофы и тиреотрофы имеют общего предшественника. Значительно реже наблюдается совместная продукция ГР и АКТГ. Плюригормональные аденомы отличаются агрессивным поведением и плохим прогнозом. Поведение смешанных, ГР-АКТГ-продуцирующих опухолей характеризуется наклонностью к рецидиву и повышенной летальностью.
Карциномы гипофиза возникают крайне редко, являются гормональноактивными, отличаются инвазивным ростом, резистентностью к лечению и ранним интра- и/или экстракраниальным (лимфатические узлы, печень, легкие, позвоночник) метастазированием. По данным W. Saeger с соавт. в Германии из 7602 гипофизарных опухолей, изученных с 1970 г, было обнаружено всего 12 гормональноактивных карцином, из которых только две секретировали ГР. В России из 1600 пациентов, прооперированных с 2000 по 2005 гг в Институте Нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко по поводу аденомы гипофиза, карцинома гипофиза была обнаружена только в 2-х случаях. Описаны случаи трансформации аденомы гипофиза в карциному после лучевой терапии [39,73].
Экстрагипофизарная эктопическая гиперсекреция ГР описана при опухолях островковых клеток поджелудочной железы, а также при лимфоме. Случаи семейной акромегалии крайне редки [70].
Топографические классификации
Топографические классификации аденом гипофиза построены на оценке трех признаков:
расположения опухоли относительно турецкого седла (эндо- и эндоэкстраселлярные),
направленности распространения опухолевой массы,
дислокации интракраниальной части опухоли.
Таблица 2.4 Классификация J. Hardy (учитывает степень увеличения опухоли гипофиза согласно данным МР-томографии)
0 степень – интраселлярная микроаденома (<10 мм в диаметре);
1 степень – интраселлярная микроаденома с локальным разрушением турецкого седла;
2 степень – интраселлярная макроаденома (>10 мм в диаметре), полностью заполняющая полость турецкого седла;
3 степень – макроаденома с локальной деструкцией дна турецкого седла и инвазией сфеноидального или кавернозного синусов;
4 степень – макроаденома с тотальным разрушением турецкого седла и локальной инвазией.
Для опухолей с экстраселлярным распространением рекомендуется следующая градация в зависимости от направления и степени экспансии:
Супраселлярное (симметричное) распространение
А.10 мм: заполнение хиазмальной цистерны;
В. 20 мм: распространение в сторону III желудочка;
С. >30 мм: заполнение передней части III желудочка.
Параселлярное (асимметричное) распространение
- – интракраниальное распространение;
- – латеральное распространение в область кавернозного синуса.
Таблица 2.5 Классификация аденом гипофиза, разработанная в НИИ Нейрохирургии им Академика Н.Н. Бурденко РАМН [73].
1.Эндоселлярные:
1.1. Микроаденомы (опухоли, не сопровождающиеся увеличением турецкого седла)
1.2. Макроаденомы.
- Эндоэкстраселлярные:
2.1 Эндосупраселлярные (с проникновением через диафрагму турецкого седла с компрессией хиазмальной цистерны и дна III желудочка)
2.2.Опухоли, инвазирующие структуры основания черепа:
2.2.1. Инфраселлярный рост (в пазуху основной кости, в носо- и ротоглотку.
2.2.2. Латероселлярный рост (в полость кавернозного синуса, под твердую мозговую оболочку дна средней черепной ямки, в подвисочную ямку).
2.2.3. Антеселлярный рост (в решетчатый лабиринт, орбиту).
2.2.4. Ретроселлярный рост (экстрадуральное распространение из полости седла под твердую мозговую оболочку ската; формирование интрадурального узла, исходящего из области ската; интра- или экстрадуральные узлы в задней черепной ямке, исходящие из задних отделов кавернозного синуса.
Ниже представлены очаговые симптомы и синдромы, обусловленные экстраселлярным ростом опухолевой ткани и компрессией функционально значимых образований околоселлярной локализации (зрительные пути, желудочковая система, дно третьего желудочка, сосуды Виллизиева круга, кавернозные синусы и т.д.) (табл.1.6).
Таблица 2.6 Признаки интракраниальной компрессии
| Направления опухолевого роста | Клиническая симптоматика |
| Супраселлярный рост | Хиазмальный синдром (снижение остроты зрения, битемпоральная гемианопсия, атрофия дисков зрительных нервов), диэнцефальные нарушения, при окклюзии отверстий Монро — окклюзионно-гипертензионный синдром |
| Инфраселлярный рост | Нарушения носового дыхания и обоняния, изменение оттенка голоса (гнусавость), затруднение глотания |
| Латероселлярный рост | Синдром кавернозного синуса (поражение III, IV, VI, V1 черепных нервов, экзофтальм, хемоз, одностороннее снижение зрения, односторонние головные боли |
| Антеселлярный рост | При проникновении в решетчатый лабиринт (гипосмия, частичное нарушение чувствительности слизистой полости носа и кожи спинки носа), при разрушении медиальных стенок зрительных каналов (зрительные расстройства). При росте опухоли в орбиту (экзофтальм, зрительные и глазодвигательные расстройства, боль в орбите, нарушение вегетативной иннервации, кератит в сочетании с синдромом Пти или Горнера). |
| Ретроселлярный рост | Наличие грубых стволовых нарушений в виде экстрапирамидных знаков (рефлексы орального автоматизма, псевдобульбарный синдром в виде нарушения глотания), появление вторичной орально-стволовой симптоматики. |
В таблице 2.7 представлены суммарные морфофункциональные характеристики ГР-продуцирующих опухолей гипофиза.
Таблица 2.7 Морфофункциональные характеристики ГР-продуцирующих опухолей гипофиза
| Характеристики опухоли | |
| Размер опухоли |
— микроаденомы ( <10 мм в диаметре), — макроаденомы (>10 мм), — гигантские аденомы (>40 мм) |
| Локализация и направленность распространения |
— эндоселлярные (в пределах турецкого седла) — эндоэкстраселлярные (с супра-, инфра-, латеро-, анте-, ретроселлярным распространением). |
| Агрессивность опухолевого роста |
— инвазивные (с прорастанием в мозговые оболочки, кости, кавернозный синус и т.д.), — неинвазивные |
| Особенность гистологического строения клеток опухоли |
— густогранулированные, — слабогранулированные — соматопролактиномы -маммосоматотропиномы -ацидофильные стволовые клетки -атипичные клетки |
| Спектр гормональной активности опухоли |
— моногормональные, — полигормональные |
| Функциональная активность опухоли |
— гормональноактивные, — гормональнонеактивные |
Несмотря на то, что молекулярные механизмы, контролирующие клеточную пролиферацию и инвазивные свойства, еще точно не установлены, однако инвазивность, как одна из характерных черт опухолевого развития, является негативным фактором, ухудшающим прогноз заболевания. Сам факт присутствия инвазивного роста опухоли (особенно при инвазии опухоли в кавернозный синус или при истинном ретроселлярном распространении) предполагает техническую невозможность ее тотального удаления при стандартном хирургическом подходе, а также необходимость дополнительной терапии и продолжительного динамического контроля. Отсюда следует, что предоперационная диагностика инвазивного опухолевого роста (или его высокого риска) представляется архиважной для разработки перспективной схемы комбинированного лечебного пособия [74].
В ряде случаев наличие опухолевой инвазии определяется на основании данных МР-томографии или при интраоперационном осмотре. Для более точной диагностики наличия инвазивного процесса предлагаются различные биологические маркеры и, в частности, соединения, свидетельствующие о разрушении экстраклеточного матрикса (или принимающие в нем участие) [75].
В настоящее время выделены различные категории опухолевых предикторов, которые подразделяются на клеточно-специфичные маркеры и стромальные структуры (или субстанции). В группу клеточно-специфических маркеров входят такие показатели, как клеточный тип аденомы, наклонность к инвазии, представленность маркеров клеточной пролиферации (наличие клеточной атипии, митотическая активность, содержание Ki-67 и топоизомеразы IIa), белки р27 и р53, белок, ингибирующий активность RAF-киназы, выраженность апоптоза, уровень фракции S-фазы, тип представленных в клетках соматостатиновых рецепторов, а также специфика хромосомных аберраций.
Как следует из литературных данных, состав и рецепторный профиль опухолевых клеток, их пролиферативная и секреторная активность, равно как и чувствительность к супрессивному действию лекарственных препаратов, зависит от множества факторов, включая изменение нативной рецепторной архитектоники, выраженность мембранного и цитозольного пулов рецепторных белков, возникновение биологически неактивных изоформ рецепторных подтипов, а также нарушение внутриклеточных процессов [76,77].
Для оценки пролиферативной активности гипофизарных опухолей используются методики, позволяющие вычислять митотический индекс, а также содержание маркеров клеточной пролиферации. Если в неинвазивных аденомах число митозов не превышает 3,9%, то в инвазивных опухолях это число увеличивается до 21,4%, а в карциномах оно еще выше, составляя 66,7%. Наиболее важным маркером клеточной пролиферации является Ki-67 (MIB-1), который экспрессируется в G1, S, G2, и M фазы клеточного цикла. При диагностике чаще используется MIB-1, который является высоко воспроизводимым эпитопом Кi-67 антигена. В опухолях гипофиза содержание MIB-1 колеблется от 0,1% до 3,7%, причем в инвазивных аденомах этот индекс значительно выше, составляя, соответственно, 1.12±1.87% и 2.01± 3.1% [78].
О скорости опухолевого роста также можно судить по оценке индекса мечения (ИМ) для Ki-67, который определяется путем подсчета позитивных помеченных ядер в 1000 опухолевых клеток и выражается в процентах. Этот показатель статистически значимо выше в быстро увеличивающихся аденомах (более 1,5 мм в год). Значение ИМ Ki-67 более 3% свидетельствует о высокой пролиферативной активности опухоли и склонности к рецидивирующему течению. Согласно данным K. Thapar с соавт., ИМ Ki-67 в 3 раза выше в опухолях с инвазивным ростом по сравнению с неинвазивными аденомами. В гипофизарных карциномах ИМ Ki-67 повышается до 12% [79].
Среди других маркеров инвазивного роста упоминаются ядерный антиген клеточной пролиферации (proliferating cell nuclear antigen (PCNA)), топоизомераза IIa, белок р53, белок p27. Отмечается, что повышенная экспрессия топоизомеразы IIa в материале удаленной опухолевой ткани свидетельствует о высоком риске развития послеоперационного рецидива.
Важным прогностическим признаком является иммуногистохимическое определение присутствия соматостатиновых рецепторов (ССР) в опухолевой ткани, поскольку их плотность и специфика распределения в цитоплазматической мембране напрямую связаны с чувствительностью к действию аналогов соматостатина. Отмечено, что в соматотропиномах доминируют ССР 2А и 5 подтипов, тогда как в смешанных ГР/пролактин-секретирующих аденомах более представлен 5-й подтип ССР [80].
Среди стромальных предикторов инвазивного роста опухолевой ткани выделяют: активность тканевого ангиогенеза, содержание фактора роста эндотелия сосудов, металлопротеаз и мукосубстанций. Следует подчеркнуть, что скорость роста опухолевой массы непосредственно зависит от особенностей регионального кровоснабжения. Для определения выраженности ангиогенеза используется определение микроваскулярной плотности опухолевой ткани иммуногистохимическим методом с моноклональными антителами к различным маркерам эндотелиальных клеток. Основным индуктором ангиогенного роста является фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС), экспрессия которого положительно коррелирует с выраженностью клеточной пролиферации. Отмечено, что у молодых пациентов экспрессия ФРЭС в опухолевой ткани намного выше, чем в опухолях больных пожилого возраста, что, возможно, объясняет относительно более медленное развитие аденом гипофиза в старшей возрастной группе [81].
Принимая во внимание тот факт, что в процессе протеолитического разрушения экстраклеточного матрикса и деградации базальной мембраны основную роль играют матриксные металлопротеиназы (особенно ММР-9), то их активное присутствие в опухолевой ткани считается свидетельством инвазивного процесса. Так, ММР-9 (коллагеназа IV типа), входящая в семейство цинк-содержащих эндопептидаз, является доказанным маркером инвазии и метастазирования при различных злокачественных опухолях.
При изучении инвазивных свойств различных подтипов гипофизарных аденом было установлено, что плохо дифференцированные, слабо гранулированные, а также гормональнонеактивные аденомы отличаются более частым инвазивным ростом, чем хорошо дифференцированные, густо гранулированные и гормональноактивные опухоли гипофиза [82-84].
Очевидным недостатком определения вышеперечисленных клеточных и стромальных предикторов инвазивного роста является то обстоятельство, что их определение возможно лишь на оперативно удаленном материале, что позволяет предлагать лишь определенную схему послеоперационного лечения и динамического наблюдения. Для клиницистов более желательным является определение сценария опухолевого развития и адекватной лечебной стратегии на самом раннем (диагностическом) этапе с целью рекомендации пациентам дифференцированного лечебного пособия. Понятно, что такие лечебные рекомендации должны основываться на доказательной базе клинико-патоморфологического сопоставления с привлечением легко воспроизводимых прогностических маркеров. Как уже отмечалось, определенные коррективы привносят возрастные и половые факторы, влияющие на интенсивность секреторной и пролиферативной активности опухолевых клеток.
Таким образом, дальнейшая разработка темы выделения специфических диагностических маркеров, определяющих морфофункциональные особенности опухолевого развития и степень чувствительности опухолевой ткани к тому или иному лечебному воздействию, представляется не менее актуальной, чем внедрение новых инструментальных и медикаментозных способов лечения.
Источник:
Пронин В.С. Современная стратегия диагностики и лечения соматотропином / В. С. Пронин, Ю. Е. Потешкин, Е. П. Гитель, И. В. Васильева, Белышева Е С, М. Е. Морозова, Д. Е. Колода, С. Э. Мошенина, Е. В. Чаплыгина, Е. Л. Соркина, Е. В. Пронин, К. Ю. Жеребчикова, Н. А. Чуброва – Москва: “Гэотар- Медиа,” 2013.