Гипоталамо-гипофизарная система принимает непосредственное участие в поддержании оптимального уровня обмена веществ и энергии, в регуляции температурного баланса, функционировании желез внутренней секреции и координации основных процессов жизнедеятельности. Важнейшим механизмом нейроэндокринной регуляции является соматотропная функция, обеспечивающая оптимальный уровень интенсивности функциональной и пролиферативной деятельности всех клеток организма, а также реализацию программы эмбрионального и постнатального развития особи. Конечный рост человека является результатом функционального единства воздействия наследственных, гормональных и гуморальных факторов, среди которых следует выделить гормон роста и висцеральные инсулиноподобные ростовые факторы, непосредственно обеспечивающие поддержание в тканях и органах физиологическую скорость синтетических и репаративных процессов. Чрезмерная активность соматотропной функции (независимо от инициирующей причины) сопровождается патологическим умножением клеточной массы организма, снижением видовой специализации тканей, развитием системных и обменных нарушений, способствующих формированию полиорганопатии, ранней инвалидизации и преждевременной смерти пациентов. Ниже представлены сведения по анатомическому строению гипофиза и организации соматотропной функции.
Гипофиз является сложной секреторной железой, состоящей из различных типов гормональноактивных и вспомогательных клеток, деятельность которых представляется архиважной для роста и развития организма, поддержания гомеостаза и обеспечения репродукции. Первые зачатки гипофиза млекопитающих обнаруживаются на 4-5-й неделе эмбрионального развития, тогда как видовая дифференцировка гипофизоцитов завершается к 20-й неделе внутриутробного периода. Структурная закладка гипофиза начинается с выроста эпителия, выстилающего крышу ротовой полости. Одновременно от дна III желудочка промежуточного мозга навстречу растущему эпителию начинает выпячиваться зачаток воронки. Дистальная часть эпителиального выроста (карман Ратке), достигнув зачатка воронки, дает начало аденогипофизу. При этом передняя часть кармана Ратке образует переднюю долю, тогда как задняя часть формирует среднюю (промежуточную) долю, которая вплотную прилегает к задней доле гипофиза. Полость аденомера может сохраняться в виде щели, отделяющей переднюю долю гипофиза от промежуточной. У человека гипофизарная щель отсутствует и потому передняя и промежуточная доли тесно соприкасаются между собой. Таким образом, аденогипофиз первично закладывается у зародыша как железа внешней секреции с последующей атрофией проксимальной части гипофизарного кармана, соответствующей выводному протоку. (Рис.1.1)
Рис. 1.1. Морфогенез гипофиза.
Анатомически гипофиз представляет собой красновато-серое образование бобовидной формы, располагающееся на основании черепа в седловидной костной полости, называемой турецким седлом, которая является частью клиновидной кости. Сзади седло ограничено спинкой седла, боковые углы которого образуют задние отклоненные отростки. В норме поперечный размер гипофиза составляет 10-17 мм, переднезадний – 5-15 мм, вертикальный – 5-10 мм. Объем гипофиза достигает 0,5 см3. Форма гипофиза варьирует от яйцевидной до полностью сферической. Снаружи гипофиз покрыт твёрдой мозговой оболочкой, которая натягивается между отростками клиновидной кости и спинкой седла, формируя диафрагму турецкого седла. В центре диафрагмы имеется небольшое отверстие, через которое проходит гипофизарная ножка, связывающая гипофиз с серым бугром гипоталамуса. С боковых сторон гипофиз окружён пещеристыми синусами. Рис.1.2.
Средняя масса гипофиза составляет около 600 мг (с колебаниями от 400 до 900 мг). Во время беременности наблюдается физиологическое увеличение массы гипофиза до 1 г, поэтому у многократно рожавших женщин объем гипофиза значительно больше, чем у мужчин сходного возраста. По мере старения размеры гипофиза уменьшаются, в его ткани усиливается интерстициальный фиброз, происходит отложение амилоида и гемосидерина.
В гипофизе человека различают 2 доли: переднюю железистую долю, составляющую 70% массы железы (аденогипофиз) и заднюю нейроглиальную долю (нейрогипофиз), имеющие различное строение и происхождение. Аденогипофиз условно разделяют на переднюю дистальную, воронкообразную и промежуточную части. Промежуточная доля у человека является рудиментарной, анатомически, как правило, не обособлена и вместе с передней долей входит в состав аденогипофиза.
Рис.1.2. Анатомия гипофиза
Микроскопически передняя доля гипофиза представляет собой систему кубовидных клеток, расположенных рядом с венозными синусами с фенестрированным эпителием. По отношению к стандартным красителям в составе железистой массы аденогипофиза выделяют хромофобные и обладающие секреторной активностью хромофильные клетки. Хромофобные клетки представляют собой гетерогенную популяцию аденоцитов, составляющих 50-60% от общего числа клеток передней доли гипофиза, в норме лишенных характерной зернистости и признаков секреторной активности.
Хромофильные клетки, по характеру окрашивания секреторных гранул, подразделяются на ацидофильные (синоним — эозинофильные) и базофильные аденоциты. В морфо-функциональную группу ацидофильных клеток, составляющих 30-35% от общего числа гипофизоцитов, входят соматотрофы, маммосоматотрофы и пролактотрофы. В свою очередь, среди базофильных клеток, на долю которых приходится 4-10% от общего клеточного состава, по признаку секреторной активности выделяют тиреотрофы, кортикотрофы и гонадотрофы.
Задняя доля гипофиза (нейрогипофиз) является эндокринным органом, который аккумулирует гормоны (вазопрессин и окситоцин), секретируемые в ядрах переднего гипоталамуса и переходящие по аксонам супраоптических и паравентрикулярных нейронов в нейрогипофиз. Нейрогипофиз имеет нейроглиальное строение и состоит из эпендимных клеток — питуицитов и аксонов нейронов паравентрикулярных и супраоптических ядер гипоталамуса, а также кровеносных капилляров, телец Геринга — расширений аксонов нейросекреторных клеток гипоталамуса, соединительнотканной стромы. Питуициты выполняют трофическую и поддерживающую функции, а также регулируют секрецию нейропептидов из терминалей аксонов в гемокапилляры.
Кровоснабжение гипофиза весьма обильно и осуществляется ветвями внутренней сонной артерии, а также ветвями артериального (виллизиева) круга головного мозга. Портальная система гипофиза с нисходящим направлением тока крови от гипоталамуса, где она наполняется гипоталамическими рилизинг-гормонами, к гипофизу является важным морфо-функциональным компонентом сложного механизма нейрогуморального регулирования тропных функций аденогипофиза. Из гипофиза кровь оттекает через возвратные венулы, поднимаясь по ножке гипофиза в срединное возвышение и другие отделы гипоталамуса, и далее в глубокие вены мозга. Наличие такого обратного тока крови дает возможность гормонам передней и задней доли гипофиза попадать в гипоталамус и регулировать его работу. Кровоснабжение задней доли гипофиза осуществляется нижней гипофизарной артерией. Кровь от задней доли оттекает в латеральные вены и по возвратным венам через срединное возвышение поступает в глубокие вены мозга. Рис.1.3.
Рис.1.3. Кровоснабжение гипофиза.
1. Сосуды гипоталамуса;
2. Первичное сплетение портальной системы гипофиза;
3. Длинные портальные вены гипофиза;
4.Короткие портальные вены гипофиза;
5, 7, 11, 16. Вены, выносящие кровь к дуральному синусу;
6.Капиллярное сплетение воронкообразного отростка;
8, 9. Латеральная и медиальная ветви нижней артерии гипофиза;
10. Нижняя артерия гипофиза;
12,13 Передняя и задняя ветви верхней артерии гипофиза;
14. Верхняя артерия гипофиза;
15. Трабекулярная артерия;
17.Трабекула (перекладина);
18. Вторичное сплетение портальной системы гипофиза.
Иннервация гипофиза осуществляется не от гипоталамуса, а посредством симпатических волокон сопровождающих гипофизарные артерии. Начало им дают постганглионарные волокна, идущие через внутреннее сонное сплетение, связанное с верхними шейными узлами. В заднюю долю проникают нейросекреторные волокна гипоталамо-гипофизарного тракта, идущие от супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса.
Носители соматотропной функции
К непосредственным гормональным носителям соматотропной функции прежде всего следует отнести гормон роста (ГР, соматотропный гормон, соматотропин, СТГ) и инсулиноподобные ростовые факторы (ИРФ) – ИРФ-I и ИРФ-II, которые, вместе с соответствующим рецепторным аппаратом и комплексом связующих белков, составляют морфо-функциональную ось, принимающую непосредственное участие в интеграции разнонаправленных метаболических процессов, способствующих:
- эмбриональному и постнатальному росту, а также и морфо-функциональному развитию особи,
- поддержанию гомеостаза клеточного пула,
- активизации функциональной и митотической клеточной деятельности,
- тканевой интеграции и регенерации.
Реализация соматотропной функции зависит с одной стороны от интенсивности продукции гормональных сигналов, тогда как с другой, – от степени тканевой чувствительности к гормональному воздействию, зависящей от представленности и аффинности рецепторного аппарата. Тканевая чувствительность оценивается по состоянию рецепторов к ключевым лигандам (соматолиберину, соматостатину, ГР, ИРФ), число и активность которых, хотя и являются генетически детерминированными, однако могут изменяться под воздействием различных внешних и внутренних причин. [7-9]
В системной регуляции анаболических и ростовых процессов особое место принадлежит гормону роста и группе зависимых от ГР белков, выполняющих посредническую роль в реализации его биологического эффекта. К гормонам-посредникам в первую очередь относятся инсулиноподобные ростовые факторы (ИРФ-I и ИРФ-II), главная функция которых заключается в стимулирующем воздействии на функциональную и митотическую деятельность клеток, что обеспечивает поддержание необходимого баланса клеточной массы органов и тканей, и своевременную возобновляемость распадающихся внутри- и внеклеточных структур в процессе жизнедеятельности организма.
Гормон роста (ГР)
Гормон роста является составным членом гормонального цитокинового суперсемейства, в состав которого также входят пролактин, плацентарный лактоген, пролиферин и пролиферин-связанный белок. Наиболее представленной формой гипофизарного гормона роста, составляющей около 75% от общего числа гомологичных полимеров, является биологически активный мономер ГР, имеющий молекулярную массу (М.м.) 22 кДа и состоящий из 191 аминокислотного остатка. Другой альтернативной сплайсинговой формой гипофизарного ГР является одноцепочечный полипептид с М.м. 20 кДа, состоящий из 176 аминокислотных остатков (little-ГР). От нативного гормона little-ГР отличается отсутствием участка полипептидной цепи, состоящего из 15 аминокислот в положении 32-46, что отражается в относительном снижении его ростовой и иммунологической активности.
У здоровых людей содержание изоформы ГР с М.м 22 кДа составляет 343,7+.421,5 пг/мл (18,6-1820), изоформы ГР с М.м. 20 кДа – 30,7+37,5 пг/мл (2,4-205 пг/мл). Таким образом, содержание изоформы в 20 кДа составляет 10% от общего пула. Введение рекомбинантного 22 кДа ГР в норме способствует быстрому снижению концентрации мономера 20 кДа ГР. Выявление в крови спортсмена лишь моноформы ГР в 22 кДа указывает на искусственный характер происхождения соматотропина и приеме ГР в качестве допинга.
Также следует упомянуть о присутствии в крови человека такой изоформы гормона роста, как big-ГР, которая представляет собой димерную молекулу с молекулярной массой 44 кДа и практически лишенную ростовой и пролиферативной активности. Остальные формы ГР (дезаминированные и N-ацетилированные молекулы, а также олигомерные пептиды) синтезируются в незначительных количествах. [10]
Таким образом, человеческий гормон роста представляет собой не моноформу, а скорее целое семейство белковых субстанций, объединяющее несколько мономерных белков, гомо- и гетерополимерные соединения, пептидные фрагменты, а также комплексы со связывающими белками. Суммарную биологическую активность этой полипептидной смеси, состоящей из десятков соединений, трудно однозначно оценить, поскольку отдельные молекулярные формы отличаются между собой по степени рецепторной аффинности. Поэтому неудивительно, что различные методы исследования ГР могут давать неодинаковые результаты. Относительно биологической значимости присутствия в крови множественных форм на сегодняшний день четких данных нет, поскольку пока отсутствуют методики изолированного выделения и изучения отдельных структурных форм гормона роста.
Структура гормона роста человека является очень сходной со структурой плацентарного лактогена с М.м. 22 кДа, который также состоит из 191 аминокислоты, содержит 2 дисульфидных мостика, но отличается от ГР 29 аминокислотными остатками. Гомология по первичной структуре составляет 85%. Эти данные свидетельствуют об эволюционной близости обоих гормонов, которые, однако, существенно отличаются по своему биологическому действию. В период беременности плацента человека, кроме плацентарного лактогена, способна секретировать и другие формы гормона роста: гликозилированный плацентарный вариант ГР с М.м. 25 кДа и второй гликозилированный плацентарный вариант ГР с М.м. 24-26 кДа. В отличие от пульсирующего характера секреции гипофизарных изоформ ГР, секреция плацентарного ГР не является ритмической, а прогрессивно увеличивается по мере развития беременности [11].
Синтез, хранение и секрецию гормона роста осуществляют ацидофильные (эозинофильные) клетки передней доли гипофиза – соматотрофы, на долю которых приходится, по различным литературным данным, от 35 до 50% от всей клеточной массы гипофиза. Ацидофильные клетки располагаются преимущественно в латеральных отделах аденогипофиза и характеризуются множественными округлыми секреторными гранулами размерами от 300 до 700 нм в диаметре, содержащими ГР в виде высокомолекулярных полимеров. Общее количество гормона роста в аденогипофизе составляет 5-15 мг, что примерно составляет 5-10% от его сухого веса. В течение суток в гипофизе синтезируется 500-800 мкг ГР.
Важным показателем функциональной активности соматотрофов является скорость секреции ГР, которая в препубертатном возрасте составляет 29, в раннем пубертате – 20, в позднем пубертате – 60, постпубертатном периоде – 19 и во взрослом состоянии – 17 (мкг/кг) в сутки.
Время полужизни ГР человека в циркуляции колеблется от 15 до 45 мин, а скорость метаболического клиренса (СМК) от 90 до 160 мл/мин/м2 . Мономерный гормон роста фильтруется в клубочках почек и катаболизируется в проксимальных канальцах. Экскреция ГР с мочой составляет 0,01% от его общего количества, фильтрующегося в почках. СМК ГР снижается при микседеме, хронической почечной недостаточности, циррозе печени, сахарном диабете [12].
Гипоталамические рилизинг-факторы
Важную роль в становлении и функционировании соматотропной функции играют гипоталамические нейропептиды. Согласно направленности физиологического действия эти нейропептиды были названы: соматолиберин и соматостатин. Поступая в портальную систему гипофиза и взаимодействуя со специфическими рецепторами на поверхности соматотрофов, они оказывают, соответственно, стимулирующее или ингибирующее действие на продукцию ГР [7].
Соматолиберин (СЛ)
Гормон роста-рилизинг гормон (ГР-РГ, соматолиберин, соматокринин) способствует стимуляции синтеза и секреции ГР соматотропными клетками гипофиза. В гипоталамусе человека идентифицированы 2 изоформы ГР-РГ, состоящие из 44 и 40 АК.
Соматолиберин осуществляет первичный контроль соматотропной функции путем повышения генной транскрипции, биосинтеза и секреции ГР, а также скорости пролиферации соматотрофов.
Примерно 70% от суточного секреторного пула ГР приходится на период сна. Секрецию соматолиберина (и соответственно, продукцию гормона роста) стимулируют физические упражнения, стресс, прием белковой пищи, введение аминокислот (аргинина и лейцина), продолжительное голодание, нарушение всасывания пищи. Из биологически активных соединений стимулирующим действием на секрецию СТГ обладают: грелин, агонисты дофаминэргических рецепторов, ?-адреномиметики, эндорфины, энкефалины, галанин, нейротензин, вазоактивный интестинальный пептид, мотилин, холецистокинин, глюкагон. Напротив, гипергликемия и гиперлипидемия (посредством выброса соматостатина) ингибируют продукцию гормона роста.
У взрослых людей, независимо от половой принадлежности, содержание соматолиберина в плазме составляет 10-60 нг/л (в среднем 21 нг/л). Внутривенное введение ГР-РГ добровольцам вызывает дозозависимое высвобождение ГР из клеток аденогипофиза. Максимальной стимулирующей дозой ГР-РГ является 1 мкг/кг. Уже через 5 минут после в/в инъекции отмечается более чем 20-кратное повышение содержания ГР в крови с максимумом на 15-45 минутах и с возвращением к исходным значениям через 90-120 минут.
Соматостатин (СС)
Другим гипоталамическим фактором, влияющим на продукцию ГР, является гормон роста-ингибирующий гормон (соматостатин, (СС)), В отличие от соматолиберина, соматостатин ингибирует секрецию гормона роста, блокируя, таким образом, реализацию соматотропной функции. В настоящее время выделены две основные структурные изоформы СС, отличающиеся между собой по числу аминокислотных остатков, составляя, соответственно, 14 и 28 АК. Оба пептида образуются путем протеолиза молекулы пропептида, состоящей из 92 аминокислот. Первая форма, состоящая из 14 аминокислот, вырабатывается преимущественно в головном мозге (в том числе в гипоталамусе), тогда как вторая – клетками желудочно-кишечного тракта. Несмотря на структурную схожесть, изоформы СС осуществляют свое действие через различные рецепторы [13,14].
Биологический эффект соматостатина реализуется через специфические рецепторы, относящиеся к семейству рецепторов, ассоциированных с нуклеотидрегуляторным Gi-белком. Мембранные рецепторы соматостатина выявляются практически во всех тканях организма и отличаются устойчивостью к деградации. К настоящему времени выявлено 5 подтипов соматостатиновых рецепторов (ССР-в), которые экспрессированы в различных органах и тканях, причем подтип 2 имеет 2 сплайсинговых варианта (2а и 2b), различающихся по длине цитоплазматического окончания СООН. В гипофизе преимущественно представлены 2-й и 5-й подтипы, в меньшей степени, — 1-й, 3-й и 4-й подтипы соматостатиновых рецепторов. Изоформа соматостатина, состоящая из 28 аминокислотных остатков, преимущественно связывается с рецепторами 5-го подтипа [15].
В результате образования комплекса соматостатина с внеклеточным доменом специфического рецептора его трансмембранные и внутриклеточные домены меняют свою конфигурацию, приобретая, таким образом, способность взаимодействовать с ингибирующим нуклеотидрегуляторным Gi-белком, тормозящим превращение гуанозинтрифосфата (ГТФ) в гуанозиндифосфат (ГДФ). В дальнейшем происходит диссоциация комплекса, приводящая к ингибированию каталитической субъединицы рецептора. Блокирование активности аденилат циклазы приводит к «открытию» калиевых каналов, что способствует повышению концентрации ионов калия в цитоплазме, поляризации клеточной мембраны и блокированию внутриклеточного доступа ионов кальция. Результатом такого взаимодействия является уменьшение внутриклеточного содержания цАМФ и концентрации Ca2+ , что в итоге приводит к снижению скорости секреции ГР [16].
Следует отметить, что если соматолиберин способен стимулировать как синтез, так и секрецию ГР, то соматостатин ингибирует только секреторные процессы, не влияя на синтез ГР. Фазовое воздействие этих гипоталамических регуляторных пептидов на соматотропные клетки, как полагают, обеспечивает характерный суточный ритм секреции ГР. При этом соматолиберин определяет преимущественно амплитуду секреторного импульса ГР, тогда как соматостатин модулирует срок и продолжительность его возникновения.
В свою очередь деятельность гипоталамических центров, секретирующих соматолиберин и соматостатин, находится под контролем вышележащих отделов ЦНС и регулируется с помощью различных нейромедиаторов, таких, как дофамин, адреналин, норадреналин, серотонин и др. Конечное действие того или иного нейротрансмиттера на секрецию ГР гипофизом, как правило, является результатом модуляции тонуса, как ГР-РГ-секретирующих, так и соматостатин-секретирующих нейронов [17].
Инсулиноподобные ростовые факторы
Основное биологическое действие гормона роста осуществляется благодаря посреднической деятельности инсулиноподобных ростовых факторов (ИРФ-I и ИРФ-II), с помощью которых ГР реализует свои биологические эффекты на уровне тканей. ИРФ-I и ИРФ-II содержат в своем составе, соответственно, 70 и 67 аминокислот и имеют молекулярную массу 7,6 и 7,5 кДа. Примерно 75-85% от общего количества ИРФ-I продуцируется клетками печени. Остальная часть тканевой продукции приходится на клетки почек, сердца, гипофиза, мозга, желудочно-кишечного тракта, селезенки, надпочечников, кожи, мышц и хрящевой ткани [18].
В целом, концентрация ИРФ-I объективно отражает степень секреторной активности ГР и напрямую коррелирует с его содержанием в крови. При значительном повышении уровня ГР в сыворотке крови (более 20 нг/мл) содержание ИРФ-I выходит на плато в диапазоне 600-800 нг/мл. Чувствительность метода определения ИРФ-I при диагностике акромегалии составляет 100%, специфичность – 97% [19].
Следует отметить, что ГР стимулирует образование не только ИРФ, но и специфических ИРФ-связывающих белков (ИРФСБ), семейство которых к настоящему времени насчитывает 6 разновидностей белковых молекул (ИРФСБ — 1-6), обладающих сходной структурой и имеющих молекулярную массу от 24 до 31 кДа. ИРФСБ принимают непосредственное участие в регуляции функциональной активности ИРФ, обеспечивая: а) их внутрисосудистое резервирование, б) пролонгацию периода полувыведения, в) внутри- и внесосудистый транспорт, г) защиту от ИРФ-вызванной гипогликемии, д) ограничение биодоступности свободной фракции ИРФ в тканях, е) модулирующее взаимодействие ИРФ со специфическими рецепторами. Выявлено, что ИРФ обладают большим сродством с ИРФСБ, чем с собственными рецепторами, что предупреждает возникновение спонтанной активизации внутриклеточных сигнальных путей. Повышение содержания в крови ИРФСБ сопровождается соответствующим уменьшением доли свободных фракций ИРФ, что проявляется ограничением их биологического действия, нарушением процессов органогенеза и задержкой роста [20] .
В свободной форме находится лишь 1% от общего пула ИРФ. К настоящему времени выявлены два комплекса ИРФ/ИРФСБ, один из которых имеет молекулярную массу 40-50 кДа, другой — 150 кДа. 70-80% от общего количества ИРФ-I и ИРФ-II в сыворотке крови циркулирует в составе комплекса 150 кДа. Образование последнего происходит при участии лишь одного из шести ИРФСБ, а именно ИРФСБ-3, а также еще одного компонента, именуемого в английском переводе «acid-labile subunit» (ALS). Эта кислото-лабильная субъединица (КЛС) представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 84-86 кДа, который сам по себе не связывается с изолированными ИРФ или ИРФСБ-3, однако активно объединяется с комплексом ИРФ/ИРФСБ-3, в результате чего происходит формирование стабильного трехкомпонентного соединения «ИРФ/ИРФСБ-3/КЛС», являющегося основной транспортной формой для ИРФ-I. Стимулирующее действие ГР способствует секреции гепатоцитами ИРФ-I и КЛС. В свою очередь ИРФ-I активизируют экспрессию ИРФСБ-3 эндотелиальными клетками печени. Все 3 компонента (ИРФ-I, ИРФСБ-3 и КЛС) находятся в крови в эквимолярном соотношении [21].
В составе такого комплекса период полужизни ИРФ в плазме существенно увеличивается, составляя 15-20 часов, что значительно превышает период полужизни нативного ГР, обеспечивая, таким образом, более воспроизводимые результаты гормонального анализа. Для сравнения длительность периода полужизни свободных форм ИРФ составляет менее 10 мин, а несвязанных молекул ИРФСБ — от 30 до 90 мин [22].
У человека ведущим, связывающим ИРФ белком является ИРФСБ-3, который связывает более 95% циркулирующего ИРФ-I и ИРФ-II.Экспрессия ИРФСБ-1 ограничена и его печеночная продукция находится под супрессивным контролем инсулина.
Инсулиноподобные ростовые факторы (ИРФ-I и ИРФ-II) относятся к многочисленному семейству ростовых факторов, главная функция которых заключается в передаче стимулирующего воздействия ГР на различные ткани, проявляющегося в активизации функциональной, митотической и репаративной клеточной деятельности. Следствием тонического воздействия ГР/ИРФ оси на организм является постоянство притока клеточной массы, поддержание видовой специализации тканей и оперативное воспроизводство постоянно распадающихся внутри- и внеклеточных структур. Связывание ИРФ со специфическими рецепторами инициирует разнонаправленный каскад взаимосвязанных внутриклеточных процессов, способствующих переводу клеток в активное состояние, накоплению гликогена, стимуляции белкового синтеза, поддержанию видовой специализации, митогенезу, ингибированию апоптоза. Такая многогранность биологического действия ИРФ достигается благодаря их активизирующему влиянию на субстратную утилизацию и энергопродукцию с образованием в цитозоле достаточного пула макроэргов, обеспечивающего функциональную активность, как отдельных клеток, так и объединяющих их морфо-функциональных образований, — тканей и органов [23].
У здорового человека максимальное содержание ИРФ-I в сыворотке крови наблюдается в середине пубертатного периода, после завершения которого, продукция ИРФ-I начинает постепенно уменьшаться. Это снижение продолжается в течение всей последующей жизни человека. Параллельно с возрастным падением уровней ГР и ИРФ-I отмечается снижение концентрации ИРФСБ-3. Возрастные особенности проявляются и в изменении тканевой чувствительности к ГР, которая также уменьшается по мере старения организма [24].
Положительное влияние на продукцию ИРФ-I оказывают инсулин, паратгормон, половые стероиды. Инсулин контролирует печеночную продукцию ИРФ-I и поэтому сохранение рецепторной чувствительности гепатоцитов к инсулину является условием их полноценной секреторной деятельности. Паратгормон регулирует продукцию ИРФ-I в костях, а половые стероиды являются главными модуляторами локальной секреции ИРФ-I в репродуктивной системе. Эстрогены, с одной стороны, стимулируют продукцию ГР, тогда как с другой, — снижают чувствительность соматотрофов к ИРФ-I. Поэтому у женщин уровни ИРФ-I и ИРФ-II несколько ниже, чем у мужчин, причем это различие наиболее показательно проявляется в период пубертатного развития. Физиологический контроль за пролиферативной деятельностью осуществляется, либо через систему отрицательной обратной связи между содержанием ИРФ-I и скоростью секреции ГР, либо на тканевом уровне путем конкурентного ингибирования связи ИРФ с соответствующими рецепторами [25].
Гормон роста стимулирующие пептиды (ГРСП)
Помимо вышепредставленных компонентов в регуляции продукции ГР принимают участие различные низко молекулярные соединения, которые представляют собой недавно открытую группу пептидов и химических субстанций, способных через специфические рецепторы стимулировать соматотропную функцию. Эти соединения стали именовать гормон роста-стимулирующими пептидами (ГРСП) или секретагогами ГР. Полагают, что действие ГРСП может осуществляться либо посредством стимуляции продукции соматолиберина, либо путем ингибирования секреции соматостатина. Имеются факты, указывающие на возможность прямого влияния секретагогов на соматотропные клетки аденогипофиза [26].
Наиболее изученным соединением из группы секретагогов ГР является грелин, представляющий собой 28-аминокислотный пептид, обладающий также орексигенным (стимулирующим аппетит) действием. Грелин образуется из белка прогрелина, состоящего из 117 аминокислот, и продуцируется энтероэндокринными клетками слизистой желудка. ГР-стимулирующее и орексигенное действия грелина осуществляется через специфические рецепторы, которые располагаются, как в гипоталамусе (аркуатном ядре), так и в гипофизе. Воздействие грелина на продукцию ГР реализуется двумя способами: через повышение продукции соматолиберина и путем непосредственной стимуляции секреторной активности соматотрофов. [27].
В норме у человека содержание грелина в плазме крови составляет 117.2 фмоль/мл. У взрослых концентрация грелина существенно повышается перед основными приемами пищи и постепенно снижается через 30-90 мин после еды. Показано, что голодание, а также инсулиновая гипогликемия являются естественным стимулятором секреции грелина, тогда как прием пищи или введение глюкозы сопровождается снижением его уровня. Эти данные указывают на то, что данный пептид принимает активное участие в эндогенной регуляции энергетического баланса и углеводного гомеостаза [28].
Основная часть грелина синтезируется в периферических тканях, прежде всего, клетками области дна желудка. Некоторые количества грелина обнаружены в поджелудочной железе, почках, иммунной системе, плаценте, тестикулах, легких, гипоталамусе и гипофизе. Установлены возрастные особенности чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы человека к стимулирующему действию секретагогов, которая максимальна в период пубертата и постепенно снижается по мере старения [29].
Грелин является физиологическим регулятором секреции ГР. Увеличение амплитуды секреторной волны ГР, наблюдаемое при введении секретагогов, осуществляется посредством нескольких возможных механизмов: а) стимуляции продукции соматолиберина, б) повышения чувствительности соматотрофов к действию соматолиберина, в) снижения высвобождения соматостатина, г) блокирования рецепторной чувствительности к соматостатину [28].
Таким образом, ГР вместе с гипоталамическими рилизинг-факторами , секретогогами и ИРФ представляют собой гормонально-гуморальную ось, которая вместе с рецепторным аппаратом и связующими белками составляет комплексную морфо-функциональную систему, реализующую в организме высокоразвитых животных и человека соматотропную функцию. (Рис. 1.4.)
Рис.1.4. Регуляция соматотропной функции
В отличие от большинства других гипофизарных гормонов, ГР не имеет специфического тканевого органа, поскольку действует одновременно на множество тканей и в различных напарвлениях. Физиологическое действие ГР проявляется в усилении ростовой, липолитической, инсулиноподобной и антиинсулиновой активности, активизации анаболической и пролиферативной активности всех клеток организма. Наиболее изученным действием ГР является его стимулирующее воздействие на линейный рост особи и метаболические процессы в клетках. У детей и подростков основное влияние ГР и ИРФ-1 направлено на стимуляцию эндохондральной оссификации эпифизарных ростовых пластинок и ускорение продольного роста костей (преимущественно длинных трубчатых костей). Эпифизарная ростовая пластинка представляет собой хрящевую структуру, располагающуюся между окостеневшим эпифизом и костью метафиза. В зависимости от степени созревания в ней выделяют несколько функцииональных зон: зародышевая, зона пролиферации, гипертрофическая зона и зона кальцификации. (Рис.1.5.)
Рис 1.5. Эпифизарная ростовая пластинка А – зародышевая зона, В – пролиферативная зона, С, D- гипертрофическая зона, Е–зона кальцификации
Прехондроциты зародышевого слоя представляют собой редко делящуюся популяцию клеток, являющихся предшественниками эпифизарных хондроцитов. В этой зоне наблюдается наименьшее соотношение клеточно-матриксного объема. Клетки пролиферативной зоны располагаются в виде столбиков, вытянутых параллельно продольной оси кости, волокна коллагена здесь также вытянуты в продольном направлении, окружая столбики активно делящихся хондроцитов. В гипертрофической зоне отмечается увеличение клеточного объема и постепенное замещение коллагена II типа на короткие цепочки коллагена Х типа, специфичного для кальцифицирующегося хряща. В зоне кальцификации происходит процесс минерализации, который инициируется в области сосудов, располагающихся во внеклеточном матриксе между клетками гипертрофической зоны. Ширина эпифизарной ростовой пластинки обычно пропорциональна интенсивности деления клеток и, соответственно, скорости продольного роста. По мере созревания костной ткани клетки зародышевой зоны подвергаются дифференцировке и начинают распространяться в зону пролиферации. Затем в гипертрофической зоне и зоне кальцификации клетки претерпевают дегенеративные изменения и инкорпорируются в кость метафиза, что приводит к закрытию зон роста.
Стимулирующее влияние ГР на процесс остеогенеза заключается в ускорении пролиферации прехондроцитов за счет укорочения (примерно на 50%) продолжительности клеточного цикла, что обеспечивает более скорый переход к митозу. Активизация митотической активности клеток хрящевой ткани осуществляется благодаря посредническому действию инсуноподобных ростовых факторов. Помимо ростовой функции ГР активирует обмен костной ткани, вызывая усиление остеообразования и утолщение кортикального слоя. Параллельно с положительным влиянием на активность остеобластов, ГР и ИРФ-1 воздействуют и на популяцию остеокластов, стимулируя процесс остео резорбции. Сочетанное действие этих клеточных систем с доминированием остеообразования способствует активизации ремоделирования костной ткани. При акромегалии концентрация остекальцина положительно коррелирует с содержанием ГР и концентрацией ИРФ-1, тогда как адекватное лечение способствует нормализации этих показателей.
Отмечено влияние ГР на тканевой состав тела. Повышение его содержания в крови способствует увеличению соотношения между тощей и жировой массой тела. Вызываемое ГР усиление энергетического обмена обусловлено повышением мобилизации жира из депо, усилением транспорта свободных жирных кислот в печень и увеличением скорости их окисления. Липолитическое действие осуществляется благодаря присутствию в молекуле ГР жиромобилизующего пептида 31-44 с М.м. 5 кДа. Таким образом, гормон роста обладает анаболическим и адипокинетическим действием. Благодаря липолитическому эффекту в организме создаются условия для использования жирных кислот в тканевом обмене, сохраняя при этом необходимые резервы углеводов.
Воздействие ГР на углеводный обмен является комплексным, поскольку описано как инсулиноподобное, так и контринсулярное действие гормона. Первое из них выражается в стимуляции внутриклеточного транспорта глюкозы и аминокислот, активизации липогенеза и белкового синтеза. В течение первых 30 мин после введения ГР отмечается небольшое и картковременное снижение уровня гликемии. Напротив, отсроченный эффект от введения ГР, продолжающийся более 3-х часов, характеризуется континсулярным действием, как на органном, так и тканевом уровнях, которое проявляется повышением липолиза, замедлением периферической утилизации глюкозы и активизацией печеночной продукции глюкозы в кровь. Выявлено, что ГР ингибирует экспрессию гена, кодирующего синтез транспортера глюкозы 1 (ГЛЮТ-1). Неслучайно инсулинорезистентность является одним из типичных клинических проявлений акромегалии. У большинства больных акромегалией выявляется повышение скорости печеночной продукции глюкозы, подтверждая, что ГР ингибирует биологическое действие инсулина [30].
Таким образом, накопленные экспериментальные и клинические данные убедительно доказывают, что саморегулируемая соматотропная функция играет ведущую роль в формировании, развитии и поддержании функциональной активности всех тканей и органов, поэтому ее нарушение неминуемо повлечет за собой развитие в организме множественных и сочетанных изменений, оказывающих негативное влияние на состояние здоровья и качество жизни пациентов.
Источник:
Пронин В.С. Современная стратегия диагностики и лечения соматотропином / В. С. Пронин, Ю. Е. Потешкин, Е. П. Гитель, И. В. Васильева, Белышева Е С, М. Е. Морозова, Д. Е. Колода, С. Э. Мошенина, Е. В. Чаплыгина, Е. Л. Соркина, Е. В. Пронин, К. Ю. Жеребчикова, Н. А. Чуброва – Москва: “Гэотар- Медиа,” 2013.