DOI: 10.18508/endo1107

Abstract:

It is important to maintain a high quality of life in patients with acromegaly who receive long-acting preparations of synthetic somatostatin analogues (SSAs) for a long time as a primary or secondary treatment. Gallstone disease, often occurring in patients with chronic cholecystitis receiving SSAs, significantly reduces the quality of life and often requires surgical treatment. The use of ursodeoxycholic acid drugs effectively prevents this undesirable side effects of the SSAs.

Аннотация:

Пациентам с акромегалией, получающим пролонгированные препараты синтетических аналогов соматостатина (АС) на протяжении длительного времени в качестве первичной или вторичной терапии, важно поддерживать высокое качество жизни. Желчнокаменная болезнь (ЖКБ), нередко возникающая на фоне приема АС у пациентов с хроническим холециститом, существенно снижает качество жизни и зачастую требует хирургического лечения. Применение препаратов урсодезоксихолиевой кислоты эффективно предотвращает это нежелательное побочное действие АС, что делает возможным длительное применение данных препаратов. 

Профилактика желчнокаменной болезни при лечении акромегалии аналогами соматостатина

Акромегалия – это тяжелое инвалидизирующее заболевание, приводящее (при отсутствии адекватного лечения) к преждевременной смерти. Смертность больных акромегалией, несмотря на постоянное совершенствование методов лечения, в 2-4 раза превышает популяционные значения. Негативный жизненный прогноз больных акромегалией сочетается с низким качеством жизни, обусловленным развитием сочетанной органной и системной патологии (кардиоваскулярные, легочные, вторичные онкологические заболевания), приводящей к ранней инвалидизации и социальной дезадаптации пациентов.

Целями лечения пациентов с акромегалией является достижение клинико-биохимической ремиссии, максимально возможная редукция объема аденомы гипофиза, уменьшение проявления симптомов заболевания и профилактика осложнений¹. Летальность у больных с акромегалией коррелирует с концентрацией ГР и ИРФ-1. Клинико-биохимическая ремиссия означает уровень ГР < 1 нг/мл после орального теста с глюкозой (ОГТТ) и нормализация уровня ИРФ-1 соотвественно полу и возрасту пациента². Известно, что нормализация уровней СТГ и ИФР-1 достоверно связана со снижением смертности^3,4,5,6. Дифференцированный подход в выборе лечения и современные лекарственные препараты обеспечивают максимально быстрое достижение этих целей.⁷

В настоящее время существуют три метода лечения акромегалии – хирургический, медикаментозный и лучевой, однако, в большинстве случаев применение одного из них не ведет к адекватному контролю заболевания и его клинических проявлений, и каждому из применяемых методов терапии присущи свои побочные эффекты. ⁸

Хирургическое лечение (аденомэктомия) является методом выбора в качестве первичной терапии акромегалии, эффективность которого напрямую зависит от размеров, характера роста опухолевой ткани, квалификации хирурга. Анатомической целью терапии является полная резекция опухоли при микроаденоме или максимальное ее удаление в случае макроаденомы. При оперативном удалении микроаденомы полная биохимическая ремиссия (с уровнем ГР<1 нг/мл после ОГТТ и  нормализацией ИРФ-1 в крови) наблюдается в 80-85% случаев². Наличие макроаденомы снижает вероятность наступления клинико-биохимической ремиссии до 50-65%². В этом случае рекомендуется подключение лекарственной или лучевой терапии.

Медикаментозная терапия используется при отсутствии ремиссии после хирургического лечения, при наличии абсолютных противопоказаний для хирургического лечения и у пациентов, прошедших курс лучевой терапии до наступления эффекта. Задачами медикаментозной терапии являются: редукция размеров аденомы, восстановление нормальной секреции ГР, нормализация ИРФ-1, предотвращение рецидивов заболевания.

Для медикаментозной терапии акромегалии используются препараты трех групп — аналоги соматостатина (АС), агонисты дофамина и блокаторы рецепторов ГР. Агонисты дофамина чаще всего используются в качестве адьювантной терапии (например, в дополнение к аналогам соматостатина).⁹ Блокаторы рецепторов ГР препятствует периферическому действию ГР, эффективно снижают уровень ИРФ-1 в короткие сроки, однако в настоящее время блокаторы рецепторов ГР используются в случае резистентности к АС или в комбинации с АС в случае частичной резистентности⁶.

Наиболее распространенными препаратами для лечения акромегалии в РФ являются синтетические аналоги соматостатина (АС), использование которых в качестве первичной или вторичной медикаментозной терапии приводит к нормализации содержания ИРФ-I у 67-75% больных, к  уменьшению размеров аденомы гипофиза  примерно у 75% больных, что, безусловно, способствует повышению качества и продолжительности жизни пациентов^10,11,12,13. В России зарегистрированы следующие препараты из группы аналогов соматостатина продленного действия: А. Октреотид-содержащие: Сандостатин ЛАР (НовартисФарма, Швейцария), Октреотид-Депо (ЗАО «Фармсинтез», Россия), Октреотид-Лонг ФС (ЗАО «Ф-синтез», Россия) в дозировках 10, 20 и 30 мг /28 дней, в/м. Б. Ланреотид-содержащие препараты: Соматулин (IpsenBiotech, Франция) 30 мг /10-14 дней, в/м и Соматулин Аутожель (IpsenBiotech, Франция) 120 мг/4-8 недель, п/к.

Эффективность лечения АС зависит от многих факторов: базального уровня ГР, наличия специфических рецепторов и продолжительности лечения. Важным условием эффективного действия АС является регулярность и непрерывность приема, поскольку их отмена приводит к декомпенсации заболевания, повышению уровней ГР и ИРФ-I и продолженному росту опухолевой ткани.^14,15 Терапия АС способствуют регрессу клинической симптоматики (уменьшается головная боль, потливость, отечность, боли в суставах, слабость, нормализуются гемодинамические и биохимические показатели).

Переносимость препаратов у подавляющего большинства пациентов хорошая. В связи с системным действием АС возможны побочные эффекты, в первую очередь со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): анорексия, тошнота, рвота, спастические боли в животе, вздутие живота, избыточное газообразование, жидкий стул, диарея и стеаторея. Как правило, эти эффекты выражены после первой инъекции и проходят в процессе лечения.

Однако один из побочных эффектов – снижение моторики желчевыводящих протоков, возникающее при длительном применении АС, приводящее к застою желчи и образованию конкрементов может существенно ограничить широкое применение этих препаратов. Конкременты образуются у 56% пациентов, независимо от дозы препарата¹⁶. Чаще всего холелитиаз протекает бессимптомно, однако в 5% случаев возможно возникновение желчной колики¹⁷.

Развитию ЖКБ способствует: гиперсекреция холестерола в желчь, ускорение преципитации кристаллов холестерина, неполное опорожнение желчного пузыря, дисбиоз кишечника. Терапия аналогами соматостатина приводит как к перенасыщению желчи холестролом, так и к угнетению моторики желчного пузыря, за счет угнетения секреции пептидных гормонов – холецистокинина и секретина¹⁸. Ингибирование холецистокинина не только снижает моторику желчевыводящих путей, но и за счет ослабления моторики кишечника, способствует росту анаэробных бактерий, синтезирующих 7-альфа-гидроксилазу, которая увеличивает скорость образования вторичных, более гидрофобных, желчных кислот (дезоксихолиевой кислоты). Избыточное накопление дезоксихолиевой кислоты также вызывает повышение секреции холестерола и угнетение моторики желчного пузыря. Длительный прием АС приводит к застою желчи, расширению желчных протоков, торможению сокращения желчного пузыря, что в конечном итоге способствует образованию конкрементов.

Согласно классификации, принятой научным обществом гастроэнтерологов России выделяют 4 стадии заболевания. I – предкаменная (характерна густая неоднородная желчь или наличие билиарного сладжа с микролитами), II – стадия формирования желчных камней (как с наличием клинической симптоматики, так и без нее), III – хронический рецидивирующий калькулезный холецистит, IV – стадия осложнений. ЖКБ не всегда последовательно проходит все стадии заболевания (например, осложнения могут наблюдаться на любом этапе, в том числе и на первой стадии).

Ранняя диагностика ЖКБ позволяет при назначении адекватной терапии добиться предотвращения образования новых конкрементов, растворения старых, избежать развития осложнений (желчная колика,  острый билиарнозависимый панкреатит).

В настоящее время для ранней диагностики ЖКБ наиболее широко используется УЗИ, которое является наиболее чувствительным, специфичным и неинвазивным способом выявления билиарного сладжа, микролитиаза, конкрементов желчного пузыря. Критериями диагностики хронического холецистита по данным УЗИ являются: утолщение и уплотнение стенок желчного пузыря > 2 мм, сонографический симптом Мерфи, увеличение размеров желчного пузыря более 5 мм от верхней границы возрастной нормы, наличие тени от стенок желчного пузыря, паравезикальная эхонегативность, сладж-синдром. УЗИ позволяет определить размеры конкрементов, их локализацию, количество, подвижность, оценить двигательную активность желчного пузыря. Всем пациентам с акромегалией показано проведение УЗИ до начала и на фоне терапии (1 раз в 6-12 месяцев) аналогами соматостатина¹⁹.

В начале 70-ых годов XX в. группой японских ученых впервые был проведен пероральный литолиз препаратами урсодезоксихолиевой кислоты²⁰. Использование медикаментозного литолиза уменьшило объем показаний для оперативного лечения ЖКБ²¹, а для пациентов с акромегалией, длительно получающих АС, профилактическое назначение препаратов УДХК препятствует развитию холелитиаза и делает возможным продолжение адекватной терапии на протяжении длительного времени.

На сегодняшний день препараты УДХК доказанно влияют на реологию желчи²². Препараты УДХК обладают гепатопротективным (стабилизируют мембраны гепатоцитов и холангиоцитов, оказывает прямое цитопротективное действие), гипохолестеринемическим (уменьшают синтез холестерола в печени, всасывание его в кишечнике и снижают концентрацию холестерола в желчи), холелитолитическое (повышают растворимость холестерола в желчевыводящей системе, снижают литогенность желчи), кроме того препараты УДХК стимулируют образование и выделение желчи, что позволяет их использовать при билиарном сладже и желчекаменной болезни²³. У 40-60% пациентов применение препаратов УДХК (10 мг/кг/сут) позволяет добиться полного растворения конкрементов в желчном пузыре в течение 6-18 месяцев²⁴. После прекращения лечения, у 50% пациентов в течение последующих 5-10 лет возникает рецидив ЖКБ, поэтому лечение препаратами УДХК должно быть длительным и непрерывным.

Материалы и методы

В пятилетнем наблюдении участвовало 53 пациента (15 мужчин и 38 женщин) с акромегалией и хроническим холециститом, получающих аналоги соматостатина. Диагноз хронический холецистит выставлялся на основании УЗИ исследования желчного пузыря, контрольное УЗИ проводилось каждые 6 месяцев.

При начальном обследовании у 18 пациентов выявлен калькулезный холецистит, у 35- билиарный сладж. 30 пациентов получали УДХК (группа 1), 23 пациента по различным причинам не получали (группа 2). Группы статистически не различались по полу, возрасту (54,1±11,2 и 59,1±10,5 лет), уровню ИФР-1 (723,2±379,3 и 666,9±305,7 нг/мл) и ГР (3,2±4,2 и 5,7±10,3 нг/мл), а также по соотношению пациентов с калькулезным холециститом и билиарным сладжем.

Начальная доза для всех пациентов составляла 500 мг на ночь и корректировалась при необходимости каждые 6 месяцев. Коррекция дозы производилась при отсутствии положительной динамики по УЗИ. Под положительной динамикой подразумевается растворение конкрементов до билиарного сладжа или растворение билиарного сладжа до гомогенной желчи без осадка.

Результаты

В группе 1 за время наблюдения острый холецистит не развился ни у одного пациента, в группе 2 у 33% пациентов развился острый холецистит, по поводу которого была проведена холецистэктомия.

При анализе результатов выявлена отрицательная корреляция между лечением УДХКом и развитием острого холецистита (r=-0,45, p<0,05). Что говорит о снижении частоты развития острого холецистита на фоне применения УДХКа. Также отмечается отрицательная корреляция между успешностью терапии УДХКом (положительная динамика по результатам УЗИ) и длительностью активной стадии акромегалии (r=-0.88, p<0.05).

Полученные данные свидетельствуют о необходимости раннего начала терапии УДХКом для достижения максимальной эффективности терапии. Обнаружение отрицательной ультразвуковой динамики или развитие острого холецистита, требующего хирургического вмешательства, влечет за собой необходимость отмены аналогов соматостатина с переводом на другие, менее эффективные схемы лечения. Возникающее при этом обострение заболевания с повышением содержания в крови уровней ГР и ИРФ-I и декомпенсацией системных и обменных нарушений существенно повышает риск периоперационных осложнений, снижающих качество и продолжительность жизни пациентов. Напротив, сочетанный прием препаратов АС и урсодоксихолевой кислоты позволяет предупредить развитие ЖКБ и обеспечить возможность длительного эффективного использования аналогов соматостатина.

Заключение

Перед назначением аналогов соматостатина всем пациентам с акромегалией необходимо проводить УЗИ желчного пузыря и при выявлении признаков хронического холецистита, показано назначение препаратов урсодезоксихолиевой кислоты. Своевременное назначение этих препаратов позволяет предупредить образование новых конкрементов, растворить уже существующие, снизить риск развития острых осложнений. Все это способствует беспрепятственному длительному использованию аналогов соматостатина в медикаментозном лечении акромегалии с достижением клинико-биохимической ремиссии.

Список литературы

1. Giustina A, Chanson P, Kleinberg D, et al. Expert consensus document: A consensus on the medical treatment of acromegaly. Nat. Rev. Endocrinol. 2014;10(4):243-8. doi:10.1038/nrendo.2014.21.
2. Melmed S, Casanueva FF, Klibanski A, et al. A consensus on the diagnosis and treatment of acromegaly complications. Pituitary 2013;16(3):294-302. doi:10.1007/s11102-012-0420-x.
3. Berg C, Petersenn S, Lahner H, et al. Cardiovascular risk factors in patients with uncontrolled and long-term acromegaly: Comparison with matched data from the general population and the effect of disease control. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010;95(8):3648-3656. doi:10.1210/jc.2009-2570.
4. Arosio M, Reimondo G, Malchiodi E, et al. Predictors of morbidity and mortality in acromegaly: An Italian survey. Eur. J. Endocrinol. 2012;167(2):189-198. doi:10.1530/EJE-12-0084.
5. Dekkers OM, Biermasz NR, Pereira AM, Romijn JA, Vandenbroucke JP. Mortality in acromegaly: A metaanalysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008;93(1):61-67. doi:10.1210/jc.2007-1191.
6. Katznelson L, Laws ER, Melmed S, et al. Acromegaly: an endocrine society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014;99(11):3933-51. doi:10.1210/jc.2014-2700.
7. Frohman LA. Acromegaly: what constitutes optimal therapy? J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996;81(2):443-5. doi:10.1210/jcem.81.2.8636245.
8. Melmed S, Jackson I, Kleinberg D, Klibanski A. Current treatment guidelines for acromegaly. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998;83(8):2646-52. doi:10.1210/jcem.83.8.4995.
9. Capatina C, Wass JAH. 60 YEARS OF NEUROENDOCRINOLOGY: Acromegaly. J. Endocrinol. 2015;226(2):T141-60. doi:10.1530/JOE-15-0109.
10. Paisley AN, Rowles S V., Roberts ME, et al. Treatment of acromegaly improves quality of life, measured by AcroQol. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2007;67(3):358-362. doi:10.1111/j.1365-2265.2007.02891.x.
11. Bevan JS. Clinical review: The antitumoral effects of somatostatin analog therapy in acromegaly. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005;90(3):1856-1863. doi:10.1210/jc.2004-1093.
12. Caron P, Beckers A, Cullen DR, et al. Efficacy of the new long-acting formulation of lanreotide (lanreotide Autogel) in the management of acromegaly. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002;87(1):99-104. doi:10.1210/jcem.87.1.8153.
13. Casarini APM, Jallad RS, Pinto EM, et al. Acromegaly: Correlation between expression of somatostatin receptor subtypes and response to octreotide-lar treatment. Pituitary 2009;12(4):297-303. doi:10.1007/s11102-009-0175-1.
14. Ezzat S. Octreotide Treatment of Acromegaly. Ann. Intern. Med. 1992;117(9):711. doi:10.7326/0003-4819-117-9-711.
15. Ramírez C, Vargas G, González B, et al. Discontinuation of octreotide LAR after long term, successful treatment of patients with acromegaly: is it worth trying? Eur. J. Endocrinol. 2012;166(1):21-6. doi:10.1530/EJE-11-0738.
16. Grasso LF, Auriemma RS, Pivonello R, Colao A. Adverse events associated with somatostatin analogs in acromegaly. Expert Opin. Drug Saf. 2015;14(8):1213-26. doi:10.1517/14740338.2015.1059817.
17. Jallad RS, Musolino NRC, Salgado LR, Bronstein MD. Treatment of acromegaly with octreotide-LAR: Extensive experience in a Brazilian institution. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2005;63(2):168-175. doi:10.1111/j.1365-2265.2005.02317.x.
18. Pereira SP, Hussaini SH, Murphy GM, Wass JAH, Dowling RH. Octreotide increases the proportions of arachidonic acid-rich phospholipids in gall-bladder bile. Aliment. Pharmacol. Ther. 2001;15(9):1435-1443. doi:10.1046/j.1365-2036.2001.01077.x.
19. Avila NA, Shawker TH, Roach P, Bradford MH, Skarulis MC, Eastman R. Sonography of gallbladder abnormalities in acromegaly patients following octreotide and ursodiol therapy: Incidence and time course. J. Clin. Ultrasound 1998;26(6):289-294. doi:10.1002/(SICI)1097-0096(199807/08)26:6<289::AID-JCU2>3.0.CO;2-E.
20. Makino I, Shinozaki K, Yoshino K, Nakagawa S. [Dissolution of cholesterol gallstones by long-term administration of ursodeoxycholic acid]. Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi 1975;72(6):690-702. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1238741. Accessed September 8, 2015.
21. Felicilda-Reynaldo RFD. Oral gallstone dissolution therapies. Medsurg Nurs. 21(1):41-3, 48; quiz 44. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22479876. Accessed September 8, 2015.
22. Venneman NG, van Erpecum KJ. Gallstone disease: Primary and secondary prevention. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2006;20(6):1063-1073. doi:10.1016/j.bpg.2006.03.008.
23. vanBerge-Henegouwen GP, Venneman NG, van Erpecum KJ, Portincasa P. Drugs affecting biliary lipid secretion and gallbladder motility: their potential role in gallstone treatment and prevention. Curr. Drug Targets. Immune. Endocr. Metabol. Disord. 2005;5(2):185-191. doi:10.2174/1568008054064940.
24. Portincasa P, Di Ciaula A, Wang HH, Moschetta A, Wang DQ-H. Medicinal treatments of cholesterol gallstones: old, current and new perspectives. Curr. Med. Chem. 2009;16(12):1531-42. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19355905. Accessed September 8, 2015.