Влияние дапаглифлозина на вариабельность гликемии у пациентов с недавно установленным диагнозом сахарный диабет 2 типа

Введение

• Дапаглифлозин, препарат из группы ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера (SGLT2), способен снижать уровень гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2).
• Доказано, что он способен улучшать контроль гликемии, снижать массу тела и систолическое артериальное давление (САД), не влияя на частоту гипогликемических состояний.
  • В нескольких исследованиях было показано, что этот препарат хорошо переносится пациентами, а его прием приводит к снижению уровня HbA1c, САД и массы тела в течение 2-4 лет у пациентов с СД2.
  • У пациентов старшего возраста с длительно существующим СД2 дапаглифлозин также хорошо переносится и способствует достижению лучшего гликемического контроля без увеличения частоты эпизодов гипогликемий.
• Тем не менее, клиническая эффективность и переносимость этого препарата у пациентов с сопутствующими патологиями нуждается в уточнении. Недавно было установлено, что дапаглифлозин способствует снижению концентрации предсердного натрийуретического пептида и улучшению гликемического контроля у пациентов с недавно выявленным СД2,  что может положительно влиять на состояние их сердечно-сосудистой системы.

Дапаглифлозин, снижая уровень гликемии, массу тела и САД, эффективно воздействует на три основных фактора риска развития цереброваскулярной болезни (ЦВБ) у пациентов с плохо контролируемым СД2 и ЦВБ.

• Частота развития микро- и макрососудистых осложнений также полностью или частично зависит от уровня гликемии.
• Выраженные постпрандиальные колебания концентрации глюкозы играют важную роль и в развитии окислительного стресса. В
  • особенности, быстрое постпрандиальное нарастание концентрации глюкозы способствует гиперпродукции пероксинитрита и нитротирозина, что в свою очередь запускает каскады окислительного стресса.
  • Более того, в некоторых исследованиях было показано, что гипергликемия может вызывать изменения проводимости некоторых ионных каналов. Эти каналы вовлечены в контроль работы RyR2 рецепторов, которые в свою очередь отвечают за предрасположенность пациента к желудочковым аритмиям и внезапной смерти.
• Таким образом, авторы исследования предполагают, что положительное влияние дапаглифлозина на состояние сердечно-сосудистой системы может быть связано со снижением интенсивности окислительного стресса у больных с СД2.

В данном исследовании было проведено двукратное трехдневное непрерывное мониторирование уровня глюкозы (CGM), а также измерение концентрации 8-изопростагландина F2a в плазме в начале и в конце терапии дапаглифлозином. Целью работы была оценка изменений колебаний уровня гликемии и оксидативного стресса у пациентов с недавно диагностированным СД2 по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Мартериалы и методы

• В отделении эндокринологии Nanjing First Hospital в период с июля 2010 года по март 2012 года было проведено рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование третьей фазы.
• Для него были отобраны пациенты с недавно диагностированным СД2 и пациенты, не получавшие ранее медикаментозной терапии по поводу СД2.
• После того, как были оценены их исходные параметры, все пациенты прошли восьминедельный курс консультаций по изменению образа жизни. Те из них, кто после обучения демонстрировали неудовлетворительный контроль над уровнем гликемии (HbA1c 7,5-10,5%) были отобраны для дальнейшего исследования.
• Система интерактивного голосового ответа (Bristol-Myers Squibb Research and Development, Lawrenceville, NJ) присваивала случайным образом пациентам одну из следующих стратегий терапии в соотношении 1:1:1: дапаглифлозин 5 мг, дапаглифлозин 10 мг, дапаглифлозина 5 мг/10 мг плацебо в течение 24 недель.
• Спустя 4 недели после начала лечения пациенты, имевшие неудовлетворительный гликемический контроль (уровень натощаковой глюкозы плазмы > 11,1 ммоль/л) начинали получать и другие антигипергликемические препараты, такие как метформин, подобранные в соответствии с их состоянием.
• Пациенты приглашались на плановый прием на первой и двадцать четвертой неделе исследования. Внутри каждой группы пациенты получали одинаковую терапию.

Критерии исключения:

• Несахарный диабет в анамнезе
• Тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД > 180 мм рт.ст. и/или диастолическое АД> 110 мм рт.ст.) и прием блокаторов ренин-ангиотензиновой системы
• Заместительная или хроническая системная терапия кортикостероидами
• Наличие в анамнезе или на момент проведения исследования значимых сопутствующих патологий, таких как сердечно-сосудистые заболевания, болезни печени и почек
• Положительный тест на антитела к клеткам поджелудочной железы (аутоантитела к глутамат-декарбоксилазе, островковым клеткам или инсулиномоподобный антиген 2), который мог свидетельствовать о возможности СД 1 типа

До и после 24-недельного лечения дапаглифлозином, все пациенты проходили двукратное трехдневное непрерывное мониторирование уровня гликемии (Medtronic Incorporated, Northridge, USA) в условиях стационара под контролем специально обученной медсестры.

• Сенсор устанавливался подкожно в нулевой день эксперимента в районе 16-17:00.
• Пациентам объясняли, как обращаться с установленным сенсором, чтобы он не смещался и не контактировал с водой.
• Медсестра проводила как минимум 4 калибровки в день.
• На четвертый день исследования в районе 16-17:00 сенсор удалялся, а записанные данные сохранялись в базе данных.
• Во время мониторинга все пациенты получали одинаковое по энергетической ценности питание, также они были проинструктированы о необходимости придерживаться одинакового уровня физической активности и рациона с известной питательной ценностью и содержанием углеводов  в течение исследования.

Записывались следующие показатели CGM:

1. 24-часовая средняя концентрация глюкозы (MBG)
2. стандартное отклонение MBG (SDMBG)
3. средняя амплитуда колебаний гликемии (MAGE)
4. площадь под кривой (AUC) глюкозы крови выше 10,0 ммоль/л
5. AUC над натощаковыми концентрациями глюкозы крови
6. ежечасное стандартное отклонение MBG

Концентрация 8-изопростагландина F2a измерялась в начальной точке и по окончании исследования методом иммуноферментного анализа.

• Исследование было одобрено независимыми этическими комитетами и регулирующими органами и проводилось в соответствии с Хельсинской декларацией и стандартами GCP.
• Все пациенты подписали добровольное информированное согласие после того, как им были подробно объяснены цели и задачи исследования.
• Номер клинического протокола исследования – МВ102055.

Статистический анализ

• Статистический анализ проводился в пакете программ SPSS PASW Statistics18.
• Для оценки распределения данных использовался тест Шапиро-Уилка.
• Нормально распределенные и непрерывные величины представлены как среднее стандартное отклонение (SD).
• Для сравнений внутри группы использовался дисперсионный анализ (mixed ANOVA model test 2×2).
• Для сравнений групп между собой применялся независимый t-критерий с поправкой Бонферрони.
• Применялись двусторонние значения р с уровнем значимости 5%.

Результаты

• В исследование были включены 28 пациентов с недавно диагностированным СД 2 типа (18 в группе дапаглифлозина и 10 — в контрольной).
• Клинико-демографические характеристики обеих групп на момент начала исследования были сопоставимы.

В начальной точке не было обнаружено отличий между двумя группами в значениях суточной и ежечасной MBG, SDMBG, MAGE и AUC (по количеству гипер-, гипогликемий и наднатощаковых значений) (см. рис 1а).

• В группе плацебо к концу 24-недельного срока наблюдалось незначительное снижение значений 24-часовой MBG, SDMBG, MAGE и AUC в области гипергликемий, что отчасти может быть объяснено эффектом плацебо.
• В то же время, наблюдалось значительное улучшение описанных показателей (суточная MBG 9.12 ±1.77 против 7,50 ±1,49; SDMBG 2,43 ±1,09 против 1,51 ±0,42; MAGE 5,85 ±3,02 против 3,48±0,98; AUC в зоне гипергликемии 0,69±1,15 против 0,14±0,28; AUC в зоне наднатощаковых значений 1,68±0,50 против 1,01±0,65, Р<0,05) после 24-недельного курса приема дапаглифлозина по сравнению с начальной точкой.
• Сравнительный анализ двух групп показал, что у пациентов, принимавших дапаглифлозин, произошло улучшение показателей MAGE (3,48±0,98 против 5,37±2,16 в группе плацебо, Р=0,010).
• В соответствии с уравновешиванием колебаний уровня гликемии, у пациентов, получавших дапаглифлозин, значительно снизились значения суточной MBG (7,50±1,49 против 9,46±1,16ммоль/л, Р=0,026) по сравнению с контрольной группой.
• Также у них обнаружилось незначительное снижение в значениях AUC выше 10 ммоль/л и наднатощаковой (0,14±0,28 против 0,44±0,47 и 1,01±0,65 против 1,12±0,80).
• Среднечасовая гликемия в группе, принимавшей дапаглифлозин, была значительно ниже, чем в группе контроля, особенно в периоды с 24:00 до 02:00 (7,12±2,13, 6,34±1,04 и 6,17±1,01 против 9,47±2,32, 8,29±2,51 и 8,36±2,64, Р<0,05) и с 13:00 до 18:00 (8.40 ± 2.53, 8.31 ± 2.25, 8.10 ± 1.81, 8.06 ± 2.11, 7.85 ± 1.96 и 7.57 ± 1.65 против 9.64 ± 2.85, 10.55 ± 2.58, 10.61 ± 2.45, 10.29 ± 1.98, 9.80 ± 0.89 и9.55 ± 1.37, ? < 0.05) (Рис.1б).

Для оценки влияния дапаглифлозина на интенсивность окислительного стресса у пациентов с недавно диагностированным СД2 проводилось измерение концентрации в плазме 8-изоПГ F2a, общеизвестного биомаркера окислительного стресса.

• Плазменные концентрации 8-изоПГ F2a оказались значительно снизились у пациентов, принимавших дапаглифлозин ( с 9,85 ± 4,91 до 7,36± 3,32 пг/мл, Р=0,022).
• Более того, плазменные концентрации 8-изоПГ F2a были значительно ниже, чем в контрольной группе даже после 24-недельного лечения (7.36 ± 3.32 против 10.59 ± 5.08 пг/мл, ? = 0.034) (Рис.2).

Безопасность и переносимость

• Частота гипогликемий (менее 3,9 ммоль/л) не отличалась в обеих группах после 24-недельного курса терапии (0.02 ± 0.06 против 0.00 ± 0.00, ? = 0.420).
• Одна пациентка перенесла инфекцию мочевыводящих путей на седьмой неделе приема препарата, однако, она продолжила участие в исследовании.
• Остальные пациенты переносили дапаглифлозин и плацебо-терапию удовлетворительно.

Обсуждение

• Результаты описанного исследования позволяют утверждать, что терапия дапаглифлозином позволяет улучшить показатели гликемического контроля, снизить суточную MBG и незначительно снизить значения AUC в наднатощаковой зоне и зоне гипергликемий (>10 ммоль/л).
• Также в данной работе дапаглифлозин не увеличивал частоту гипогликемий и хорошо переносился всеми пациентами.
• В более ранних работах было показано, что дапаглифлозин удовлетворительно переносится более 2-4 лет пациентами с СД2.
  • В этом исследовании отмечалась хорошая переносимость препарата у всех 18 пациентов, получавших дапаглифлозин, в течение всего времени наблюдения (24 недель).
• Главными побочными эффектами дапаглифлозина являются инфекции мочеполовых путей, но в данной работе встретился всего один подобный случай, других серьезных побочных эффектов (СПЭ) отмечено не было.

Как и предполагалось, результаты непрерывного мониторирования гликемии показали, что у пациентов, принимающих дапаглифлозин, значительно ниже значения MAGEи ниже среднесуточная MBG, что, однако, не сопровождается увеличением числа эпизодов гипогликемий по сравнению с группой плацебо.

• Эти результаты подтверждают данные ранее проведенных исследований., согласно которым ингибиторы SGLT-2 снижают максимальный порог реабсорбции глюкозы в почках, и таким образом способствуют снижению гликемии у пациентов с СД2.
• Интересно, что в данном исследовании группа дапаглифлозина продемонстрировала значительное снижение среднесуточной гликемии, в особенности в периоды с 24:00 до 02:00 и с 13:00 до 18:00 и лишь незначительное снижение AUC в наднатощаковой зоне.

Дапаглифлозин способствует снижению уровня гипергликемии, массы тела и систолического АД и эффективно влияет на три основных фактора риска развития ЦВБ у пожилых пациентов с плохо контролируемым СД2 и ЦВБ. В то же время, было показано, что дапаглифлозин способен улучшать состояние сердечно-сосудистой системы, снижая концентрации предсердного натрийуретического пептида.

• Отсутствие выраженных колебаний гликемии также могут оказывать положительный эффект, поскольку резкие колебания концентрации глюкозы плазмы в постпрандиальный период, помимо хронической гипергликемии, сами по себе играют важную роль в развитии окислительного стресса при СД2.
• Быстрый подъем уровня гликемии в постпрандиальный период приводит к гиперпродукции пероксинитрита и нитротирозина.
  • В связи с этим были приняты усилия по подавлению постпрандиальной гипергликемии у пациентов с СД2.
• Частично или полностью следствием гипергликемии являются микро- и макрососудистые осложнения.
• Резкие колебания концентрации глюкозы плазмы в постпрандиальный период играют решающую роль в развитии окислительного стресса, поскольку быстро наступающая гипергликемия индуцирует гиперпродукцию пероксинитрита и нитротирозина. Было показано, что постпрандиальная гликемия (ППГ) является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
• Таким образом, оксидативный и нитрозативный стрессы могут быть предотвращены путем снижения постпрандиальных колебаний гликемии.
• Также важным является тот факт, что пациенты с неконтролируемой гликемией могут давать нестандарнтный ответ на сердечную ресинхронизирующую терапию на клиническом и эпигенетическом уровнях регуляции.
• Оптимальный контроль гликемии, регулируя дифференцировку эндотелиальных клеток-предшественниц, может снижать длительность и интенсивность повреждения миокарда при инфаркте.

В исследованиях было показано, что у пациентов с сахарным диабетом и атеросклеротическими бляшками нарушено течение воспаления и апоптотического ответа. Также после наблюдения (в среднем 6,5 лет) за пациентами с недавно диагностированным СД2 удалось установить, что тех пациентов, у которых наблюдались утренние подъемы АД, был значительно выше риск развития микроальбуминурии, что в свою очередь могло быть вызвано колебаниями уровня гликемии.

• В описанном исследовании было установлено, что пациентам с недавно выявленным СД2 удается гораздо эффективней контролировать свой уровень гликемии после 24 недель приема дапаглифлозина.
• Более того, дапаглифлозин продемонстрировал способность снижать интенсивность окислительного стресса.
• Таким образом, исследователи предполагают, что существует корреляция между уменьшением амплитуды колебания уровня гликемии и снижением окислительного стресса при терапии дапаглифлозином.
• Отсутствие выраженных колебаний концентрации глюкозы плазмы могут позволить улучшить прогноз пациентов с цереброваскулярными заболеваниями, потому что гликемические флуктуации доказано приводят к развитию предсердным аритмий, таких как фибрилляция предсердий (ФП), что может быть объяснено нарушениями в симпатической регуляции.
  • В самом деле, ФП чаще встречается у молодых пациентов с СД2 и ассоциирована с будущим риском цереброваскулярных событий.

Ограничения исследования

В данном исследовании существуют некоторые ограничения.

• В частности, была изучена лишь очень небольшая выборка, а время наблюдения было недостаточно продолжительным.
• Также необходимо отследить большее число маркеров окислительного стресса, таких как, например, нитротирозин, подходящий в качестве предиктора клинических исходов.

В заключение стоит сказать, что описанное исследование продемонстрировало способность дапаглифлозина нормализовывать колебания уровня гликемии, что связано со снижением интенсивности оксидативного стресса у пациентов с СД2 и может позитивно влиять на состояние сердечно-сосудистой системы.

Источник:

1. Influence of Dapagliflozin on Glycemic Variations in Patients with Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Mellitus. Feng-fei Li, Gu Gao, Qian Li, Hong-hong Zhu, Xiao-fei Su, Jin-dan Wu, Lei Ye, Jian-hua Ma. Journal of Diabetes Research Volume 2016 (2016), Article ID 5347262, DOI: 10.1155/2016/5347262.