Введение
- Сахарный диабет и болезни щитовидной железы занимают ведущее место в структуре эндокринных заболеваний и нередко сочетаются друг с другом.
- Аутоиммунные механизмы — это связующее звено в патогенезе развития аутоиммунного тиреоидита и сахарного диабета 1 типа.
- Гормоны щитовидной железы — основные регуляторы метаболизма и энергозатрат, напрямую контролируют секрецию инсулина и обмен глюкозы, а также обеспечивают жизнеспособность и пролиферацию бета-клеток. Лица с гипертиреозом имеют более высокий уровень секреции инсулина, а более высокое значение свободного трийодтиронина специфически ассоциировано с увеличенной секрецией инсулина у лиц с предиабетом.
- Отрицательное воздействие состояния тиреотоксикоза на метаболизм глюкозы известно на протяжении десятилетий. Избыток тиреоидных гормонов ассоциирован с нарушенной толерантностью к глюкозе, он провоцирует усиление глюконеогенеза в печени и повышение резистентности периферических тканей к инсулину.
- Интересно, что недостаток тиреоидных гормонов также сочетается со снижением чувствительности периферических тканей к инсулину, и с нарушенной толерантностью к глюкозе, поэтому лечение гипотиреоза повышает чувствительность к инсулину.
- Существует несколько поперечных исследований, посвященных поиску связи между дисфункцией щитовидной железы и диабетом, с противоречивыми результатами:
- одни работы обнаруживают связь между гипотиреозом и диабетом 2 типа,
- другие отрицают какую-либо взаимосвязь между этими нозологиями;
- необходимо отметить, что одномоментные поперечные исследования имеют ряд ограничений, в том числе отсутствие оценки временного фактора;
- лишь немногие работы исследовали взаимосвязь функции щитовидной железы с заболеваемостью диабетом проспективно.
- В настоящее время не существует единого мнения относительно того, необходим ли скрининг на диабет всем пациентам с дисфункцией щитовидной железы.
- Таким образом, целью настоящей работы было определение взаимосвязи функции щитовидной железы с заболеваемостью диабетом 2 типа и развитием предиабета в диабет в рамках Роттердамского (масштабного проспективного популяционного когортного) исследования.
Методы
Роттердамское исследование
Роттердамское исследование – это проспективное популяционное когортное исследование, которое изучает определяющие и случайные факторы возрастных заболеваний в населенном пункте Оммурд в Роттердаме, Нидерланды. Цели и дизайн Роттердамского исследования детально описаны. Оно включает 3 независимые когорты:
- RS I – 7983 участника в возрасте ≥55 лет, наблюдаемых с 1990г. по 1993г.
- RS II – 3011 участников в возрасте ≥55 лет с 2000г. по 2001г.
- RS III – 3932 участника в возрасте ≥45 лет с 2006г. по 2008г.
Роттердамское исследование было одобрено медицинским комитетом по этике в соответствии с Актом о скрининге населения.
Критерии отбора
- Отбирались данные участников, начиная с третьего визита первой когорты (1997-1999, n=4797) и первых визитов второй (2000-2001, n=3011) и третьей (2006-2008, n=3932) когорт в том случае, когда были доступны контроль уровней ТТГ и свТ4 и данные о наличии диабета.
- Все участники настоящего исследования предоставили письменное информированное согласие на участие и получение информации от их лечащего врача.
- Все участники находились под наблюдением со дня базового лабораторного обследования на выявление исходного диабета, до 1 января 2012г. или до момента смерти, если она наступала раньше.
Оценка функции щитовидной железы
- Функция щитовидной железы оценивалась посредством одних и тех же методов и проб во всех трех когортах, пробы были получены в период с 1997г. по 2008г. в зависимости от когорты.
- Измерение уровня ТТГ и св.Т4 производились в сыворотке, образцы хранились при температуре -80 °C (электрохемилюминесцентный иммуноанализ для тироксина и тиротропина, “ECLIA” Roche).
- Пороговые значения для ТТГ составляли 0.4-4.0 мМЕ/л, для св.Т4 11-25 пмоль/л (0.86-1.94 нг/дл).
- Уровень антител к тиреопероксидазе (атТПО) выше 35 кМЕ/мл расценивался как положительный, в соответствии с рекомендациями производителя (электрохемилюминесцентный иммуноанализ для тиреопероксидазных антител, “ECLIA” Roche).
Диагностика предиабета и СД 2 типа
В начале и на протяжении исследования случаи предиабета и СД 2 типа устанавливались путем активного наблюдения с использованием записей врачей общей практики, больничных выписок, определения уровня глюкозы плазмы крови на встречах в рамках протокола Роттердамского исследования каждые 4 года.
Нормогликемия, предиабет или диабет констатировались в соответствии с рекомендациями ВОЗ:
- нормогликемия определялась по концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак <6.0 ммоль/л;
- предиабету соответствовали значения > 6.0 ммоль/л, но < 7.0 ммоль/л натощак или > 7.7 ммоль/л и < 11.1ммоль/л после еды;
- СД 2 типа определялся при значении глюкозы плазмы крови натощак ≥ 7.0 ммоль/л или ≥ 11.1 ммоль/л после еды.
Для получения информации о приеме средств, влияющих на уровень глюкозы крови, использовались данные собеседования участников, а также фармакологические записи.
Все возможные случаи СД 2 типа независимо оценивались двумя терапевтами. В случае разногласий, для вынесения решения приглашался эндокринолог.
Исходные данные
- ИМТ рассчитывался исходя из массы тела (кг), разделенной на рост (м), возведенный в квадрат.
- Холестерин-ЛПВП и глюкоза плазмы крови измерялись в соответствии со стандартными лабораторными техниками.
- Информация о табакокурении была получена из опросников на базовом этапе исследования.
- Систолическое и диастолическое давление было вычислено путем выведения среднего значения после двух последовательных измерений.
- Уровень инсулина измерялся путем электрохемилюминесцентного иммуноанализа “ECLIA”,Roche. 95% участников сдавали кровь натощак при первом визите в центр Роттердамского исследования.
- Информация о медикаментозных средствах была частично получена из опросников, а также из записей врачей.
- Препараты тиреоидных гормонов, включая заместительную терапию, прописанные участнику личным врачом общей практики или специалистом в том числе для приема на постоянной основе, не учитывались при измерениях в Роттердамском исследовании.
Статистические методы
- Использовалась модель пропорциональных рисков (модель Кокса) для оценки взаимосвязи ТТГ или св.Т4 со случаями впервые выявленного диабета.
- Отдельно оценивалась связь функции щитовидной железы с впервые выявленным диабетом у участников с предиабетом.
- На начальном этапе обследовались все участники, а затем — только лица с нормальными значениями ТТГ и св.Т4, исключив всех, кто принимает левотироксин.
- Первая модель была скорректирована по параметрам: возраста, пола, когорты, уровня гликемии натощак, табакокурения.
- Вторая модель была дополнительно скорректирована с учетом возможных отклонений и промежуточных значений данных факторов, в частности:
- уровень инсулина в плазме натощак,
- систолическое и диастолическое давление,
- прием гипотензивных лекарственных средств (диуретики, антиадренергические средства, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы РААС),
- ЛПВП,
- ИМТ.
- Модель, учитывающая и ИМТ, и окружность талии, обнаружила высокую корреляцию между этими факторами, при этом ИМТ наиболее нагляден для данной модели.
- Учет данных по окружности талии вместе с ИМТ не дал никаких значимых изменений в оценке риска, что позволило исключить первый критерий из модели.
- Кроме того, оценивалась связь тертилей ТТГ и свТ4 в нормальном референсном диапазоне с развитием предиабета в диабет и рассчитывалось значение абсолютного риска для тертилей при помощи дополнительной переменной мультивариантной модели.
- Проведены следующие анализы чувствительности:
- исключая участников, принимавших левотироксин в исходной точке исследования;
- исключая участников, использующих препараты, влияющие на функцию щитовидной железы (в том числе левотироксин, антитиреоидные средства (тиамазол), амиодарон и кортикостероиды) как в начале, так и на протяжении исследования;
- дополнительно исключая участников с уровнями ТТГ и свТ4, которые не укладываются в нормальный диапазон.
- Стратифицирован риск в соответствии с возможными модификаторами результатов, включая возрастные категории (исключая возраст от 65 лет) и пол.
- Для непрерывных моделей использовался натуральный логарифм от ТТГ, а результаты представлены в среднем удвоением ТТГ.
- Предположение о пропорциональных рисках было оценено посредством тестов Шенфельда и графиков, и использовалось для всех анализов.
- Как было оценено ограниченным кубическим сплайном, добавление к модели данных о возрасте или квадратичных членов ТТГ, свТ4 не приводили к отступлениям от линейности.
- Отчет о результатах предоставлен в соответствии с принципами «STROBE».
Результаты
- В исследовании приняли участие 8452 человека, которые исходно не имели диабета и были под наблюдением для определения функции щитовидной железы (Рис.1).
- Средний возраст участников составил 64,9 лет, 58% испытуемых женского пола.
- В Таблице 1 приведены исходные данные.
- В течение среднего времени наблюдения, которое оставило 7.9 лет (стандартное отклонение 4.0 лет) у 798 участников развился диабет (12 на 1000 человеко-лет).
- Наблюдение завершено на 99,4%.
Риск развития СД 2 типа возрастает в 1.09 раз при каждом удвоении уровня ТТГ мМЕ/л (95%, [ДИ] 1.06-1.12; табл.2).
- В рамках нормальных значений, риск возникновения диабета возрастает в 1.16 раз для более высокого уровня ТТГ.
- В модели 2 эта зависимость выражена немного меньше ([ОР] 1.06; 95% [ДИ], 1.00-1.13, табл.2).
- В наиболее регулируемой модели (модель 2), более высокий уровень свТ4 ассоциирован с меньшим риском возникновения диабета ([ОР] 0.96; 95% [ДИ], 0.93-0.99), в том числе в рамках нормальных значений свТ4 ([ОР] 0.94; 95% [ДИ], 0.90-0.98).
Чувствительные анализы не оказали значимого влияния на оценку риска. Стратификация анализов соответственно категориям пола или возраста не показала значимых изменений в отношении впервые выявленного диабета (p для взаимодействия между переменными >0.05).
Функция щитовидной железы и развитие предиабета в диабет
- Для участников с предиабетом риск развития СД 2 типа в 1.13 раз выше для каждого удвоенного значения ТТГ (95%, [ДИ] 1.03-1.24; табл.2).
- Риск впервые выявленного диабета у участников с предиабетом снижался в 0.93 раза при повышении свТ4 на 1 пмоль/л (95%, [ДИ] 0.89-0.98; табл.2). При сравнении верхней и нижней тертилей в диапазоне нормальных значений, риск развития диабета оказался в 1.44 раза более высоким (95%, [ДИ] 1.13-1.93) в модели 1. Данные соответствуют абсолютному различию по риску — 8.5% за 7 лет.
- Сравнивая верхнюю и нижнюю тертиль свТ4, ОР развития диабета у лиц с предиабетом составило 0.63 (95%, [ДИ] 0.48-0.82).
- Дополнительная корректировка для выявления положительного анализа на антитела к ТПО не внесла значимых изменений в оценку риска (данные не представлены).
- Это соответствует в 1.59 раз более высокому риску развития диабета, а также выявляет отличие абсолютного риска на 9.6% при сравнении нижней и верхней тертили свТ4.
- Эти взаимоотношения лишь немного ниже в модели 2. Абсолютный риск возникновения СД 2 типа у участников с предиабетом снижается с 35% до 15% для более высоких уровней св Т4 в рамках нормальных значений (Рис. 3).
Обсуждение
- Данное исследование (проспективное популяционное когортное) первое в своем роде описывает взаимосвязь функции щитовидной железы в диапазоне нормальных значений с риском возникновения СД 2 типа и развитием предиабета в диабет.
- Более высокие уровни ТТГ и низкие уровни свТ4 ассоциированы с более высоким риском развития диабета и прогрессией предиабета в диабет.
- Лишь немногие исследования затрагивали возможную взаимосвязь функции щитовидной железы с заболеваемостью диабетом.
- Принимая во внимание, что взаимосвязь гипертиреоидного состояния с более высоким риском развития СД 2 типа не обнаружена, результаты оказываются противоположны данным, представленным в общенациональном датском исследовании Брандта.
- Данные расхождения можно объяснить совокупностью таких факторов как: различия в среднем возрасте испытуемых и обеспеченность населения йодом.
- Важнее всего то, что исследование Брандта не включает лабораторных методов исследования функции щитовидной железы, вследствие чего может иметь место ошибочное установление диагноза гипертиреоза.
- Не исследовались пациенты в эутиреозе.
- Два других регистровых исследования сообщают о более высоком риске развития СД 2 типа у лиц, с гипотиреозом, что гораздо больше коррелирует с полученными в этом исследовании данными.
Взаимосвязь между сниженной и погранично низкой функцией щитовидной железы и риском развития СД 2 типа возможно объяснить несколькими путями.
- Явный и субклинический гипотиреоз ассоциированы со сниженным уровнем чувствительности тканей к инсулину и со сниженной толерантностью к глюкозе, что частично объясняется более низкой способностью инсулина повышать утилизацию глюкозы в мышцах.
- Были описаны и другие механизмы, в частности, такие как пониженная регуляция плазменных транспортеров глюкозы и прямое влияние на деградацию инсулина.
- Лечение гипотиреоза оказалось эффективным в отношении восстановления чувствительности к инсулину и секреции гормонов, влияющих на обмен глюкозы.
- Кроме того, гипотиреоз ассоциирован с некоторыми компонентами метаболического синдрома, за счет чего может опосредованно провоцировать более высокий риск развития диабета.
- Исключение участников, использующих заместительную терапию тиреоидными гормонами, незначительно повлияло на результаты.
- Даже при том, что гипертиреоз также связан с инсулинорезистентностью, полученные данные доказывают, что повышенная и погранично-высокая функция щитовидной железы протективны в отношении развития СД 2 типа.
- Объяснение может быть скрыто в том, что инсулинорезистентность у гипертиреоидного пациента уравновешена другими механизмами, связанными с длительным избытком тиреоидных гормонов. Например, лучшая функция бета-клеток и более высокий уровень секреции инсулина.
- Точные патофизиологические механизмы, посредством которых функция щитовидной железы влияет на риск развития СД 2 типа в общей популяции, еще предстоит определить.
Клиническая значимость приведенных данных обусловлена рядом фактов.
- Во-первых, взаимосвязь функции щитовидной железы с развитием диабета на почве предиабета хорошо прослеживается.
- Таким образом, лица, с погранично-низкой функцией щитовидной железы, которые составляют значительную часть популяции, подвергаются высокому риску развития диабета.
- Во-вторых, необходимость более тщательного скрининга и профилактических мероприятий, направленных на предотвращение диабета, продиктована старением населения и широкой распространенностью ожирения.
- Можно предположить, что у лиц с предиабетом со сниженной или погранично низкой функцией щитовидной железы (т.е. высокий уровень ТТГ и низкий свТ4), изменение образа жизни или лечение диабета потребуется на более ранней стадии, чем у лиц с нормальной или повышенной функцией щитовидной железы.
- Предиабет может послужить поводом к лечению субклинического гипотиреоза с целью предотвращения манифестации диабета.
- Современные руководства не содержат рекомендаций по поводу необходимости скрининга функции щитовидной железы или лечения дисфункции для лиц с СД 2 типа.
Относительное увеличение риска развития диабета с различиями в функции щитовидной железы остается незначительным.
- Однако из-за высокого популяционного риска развития диабета, область применения абсолютного риска широка.
- Несмотря на высокую частоту обоих заболеваний в общей популяции, отношения между тиреоидной дисфункцией и диабетом остаются во многом неисследованными.
- Дальнейшее изучение необходимо, чтобы определить, насколько широко ассоциация этих двух заболеваний обусловлена потенцированием развития СД 2 типа тиреоидными гормонами.
- Возможно, ведущими являются иные механизмы, в том числе и общая генетическая предрасположенность.
Если результаты этого исследования будут подтверждены, последующие исследования могут быть ориентированы на поиск стратегий скрининга и профилактики, равно как и на вопросы лечения субклинического гипотиреоза у лиц с риском развития диабета.
Преимущество этой работы заключается
- в большом числе испытуемых,
- разнообразии факторов, влияющих на результат исследования,
- длительном периоде наблюдения.
Кроме того, удалось исследовать как риск возникновения диабета, так и риск прогрессии предиабета в диабет.
Следует также упомянуть об ограничениях в исследовании:
- Нельзя исключить остаточные искажения результатов в наблюдательном исследовании, даже с большим числом учитываемых факторов для нашего анализа.
- Кроме того, Роттердамское исследование преимущественно включало участников белой расы, в возрасте 45 лет и старше, что не позволяет обобщить полученные данные для всех популяций.
Заключение
- В заключение, полученные результаты обнаруживают, что низкий и погранично-низкий уровень функциональной активности щитовидной железы соотносится с более высоким риском развития СД 2 типа.
- У лиц с предиабетом, а также низким и погранично-низким уровнем функциональной активности щитовидной железы выше риск развития диабета.
- Полученные данные осветили значимость взаимосвязи риска развития диабета и предиабета с различными вариантами функционирования щитовидной железы в рамках нормальных значений.
- Более детальные исследования необходимы для подтверждения справедливости этих данных в отношении разных популяций. Последующие исследования могут реализовать возможные модели скрининга и лечения для диабета и дисфункции щитовидной железы.
Источник:
- Chaker L, Ligthart S, Korevaar TIM, et al. Thyroid function and risk of type 2 diabetes: a population-based prospective cohort study. BMC Medicine. 2016;14:150. doi:10.1186/s12916-016-0693-4.