Роль плазменного хромогранина А в оценке ответа на лечение гормонально неактивных гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей

Введение

• Гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли (GEP-NETs) – редкие злокачественные новообразования
  • с частотой встречаемости от 2 до 5 случаев на 100 тыс населения.
• Возникают из энтерохромаффинных серотонин продуцирующих клеток.
• Имеют уникальные черты гормональной секреции и экспрессии характерных маркеров дифференциации.

Клинические проявления GEP-NET весьма неоднородные и неспецифичные:

• следовательно, неинвазивные методы нужны для:
  • диагностики,
  • выявления последствий
  • определения прогноза.
• GEP-NET, происходящие из тощей или подвздошной кишки, часто трудно определить на снимке из-за малых размеров,
• Возможности метода визуализации определять местонахождение  первичной опухоли и метастазов GEP-NET имеет некоторые ограничения:
  • большинство данных опухолей сильно васкуляризированы, поэтому их можно легко обнаружить с помощью контрастной расширенной компьютерной томографии;
  • тем не менее, приблизительно 6-20% из них гиповаскуляризированы, в связи с чем их часто не удаётся выявить на КТ или с помощью других методов визуализации.
• В большинстве случаев из-за неспецифичности симптомов постановка диагноза задерживается в среднем на 3-10 лет
  • с высоким риском развития метастазов.
• у некоторых пациентов не наблюдается никаких клинических симптомов на протяжении нескольких лет,
• у других – имеются жалобы на:
  • эпизодические приливы,
  • абдоминальную боль,
  • тошноту,
  • рвоту,
  • диарею.
• Хромогранин А – гликопротеин,
  • содержащийся в секреторных гранулах нейроэндокринных клеток,
  • самый распространённый гранин при GEP-NETs,
  • широко используется как циркулирующий опухолевый маркер.
• В статье уделяется внимание тому,
  • является ли биохимическое изменение уровня плазменного хромогранина А надежным маркером в соответствии с RECIST критериями (унифицированными критериями оценки ответа солидных опухолей на лечение) больных GEP-NETs,
    • независимо от хемотерапевтических агентов,
  • существует ли связь между уровнем хромогранина А и клиникопатологическими особенностями GEP-NETs .

Материалы и методы

Пациенты

• 27 случаев у 18 больных были проанализированы с марта 2011 до сентября 2013 года.
• Во всех случаях хромогранин А измерялся в течение курса лечения.
• Гормонально неактивные опухоли были определены в связи с отсутствием клинических синдромов, свидетельствующих о гормональной гиперсекреции, таких как:
  • гипогликемия,
  • пепсическая язва,
  • диарея,
  • стеаторея,
  • акромегалия,
  • синдром Кушинга,
  • желчные конкременты.
• Учитывались все последующие клиникопатологические характеристики 18 пациентов:
  • возраст,
  • пол,
  • место первичной опухоли,
  • стадия опухолевого процесса в соответствии с классификацией ВОЗ от 2010 года,
  • метастазы в печень,
  • количество
  • и месторасположение метастазов,
  • информация о химиотерапии.
• Системная химиотерапия у больных GEP-NET включала:
  • octreotide,
  • VIP (vincristine, ifosfamide, cisplatin),
  • XELOX (capecitabine, oxaliplatin),
  • EP (etoposide, cisplatin),
  • pazopanib,
  • sunitinib,
  • everolimus,
  • XELIRI (capecitabine, irinotecan).

Оценка эффективности

• Биохимическая оценка эффективности проводилась
  • в соответствии с критериями, предложенными Итальянской Исследовательской Группой Медицинских Онкологов (ITMO),
  • путем определения маркёров (биохимическая реакция).
• Частичный ответ расценивался как снижение ≥50% в плазме хромогранина А по сравнению с изначальным уровнем.
• Стабильное течение болезни расценивалось как снижение <50% или подъем до 25%.
• Прогрессивное течение расценивалось как увеличение ≥25%.
• Уровень хромогранина А определялся из венозной крови,
  • помещенной в ЭДТА содержащую пробирку
  • после отстаивания в течение ночи,
  • до начала системного лечения.
• Уровень плазменного хромогранина А измерялся
  • на СgA-RIA (Chromoa assay, CIS Bio International, Saclay, France)
  • с референсными значениями 27-94 нг/мл.
• Chromoa основан на послойном, фермент-связанном, иммуносорбентном образце с использованием двух моноклональных антител (те же антитела, как и CGA-RIACT),
  • направленных против центрального домена молекулы (145-245),
  • наименее чувствителен к протеолизу.
• Размер опухоли измерялся с использованием КТ или МРТ в соответствии с критериями RECIST.

Статистический анализ

• Во всех статистических критериях использовался 5% уровень значимости.
• Критерий хи-квадрат и точный критерий Fisher (для значений <5) использовались для сравнения чувствительности и коэффициента конкордантности в различных группах.
• Сравнение парных значений проводилось с использованием непараметрических критериев по Wilcoxon.
• Группы сравнения были сформированы,
  • используя непараметрический критерий Mann-Whitney или Kruskal-Wallis,
  • с последующим Dunn множественным сравнительным тестом.
• Уровень хромогранина А установлен как среднее значение и диапазон.
• Выживаемость высчитывалась с момента начала химиотерапии и до первой даты задокументированного прогрессировании/ухудшения  болезни
  • или смерти.
• Срок выживаемости рассчитывался по методу Kaplan-Meier с логарифмическим  анализом.
• Двустороннее значение р<0.05 считалось достоверным.
• Все расчеты проводились с использованием SPSS ver. 19.0 (SPSS Inc., Chicago, IL).

Результаты

Характеристика случаев

• Средний возраст больных 56 лет (диапазон от 38 до 76 лет).
• Панкреатические нейроэндокринные опухоли составили около 40.5% от всех гастроэнтеропанкреатических.
• Опухоли прямой кишки занимали второе место (22.2%) в данном исследовании.
• В соответствии с классификацией ВОЗ 10 из 27 случаев (37%) представляли собой нейроэндокринную карциному 3 стадии.
• Случаев с 1 и 2 стадией нейроэндокринных опухолей  в исследовании было 9 (33.3%) и 8 (29.6%) соответственно.
• 18 из 27 пациентов имели метастазы в печени.
• Умеренные поражения были обнаружены на КТ снимках в 18 из 27 случаях.

Исходное измерение хромогранина А

• Среди 27 случаев, вошедших в данное исследование, никаких различий в исходном уровне хромогранина А не было отмечено в зависимости от:
  • пола,
  • первичного месторасположения опухоли,
  • стадии (классификация ВОЗ),
  • метастазов в печень,
  • количества метастазов,
  • схемы химиотерапии.
• Уровень хромогранина А в плазме находился в диапазоне от 33.18 до 895 нг/мл.

Взаимосвязь эффективности лечения и выживаемости с изменением уровня хромогранина А

• По RECIST критериям количество ответов на терапию составило 6 из 27 случаев (22.2%) и 8 из 27 случаев (29.6%)  для биохимического эффекта.
• Соотношение эффектов от терапии по RECIST критериям и биохимическим составило 74%.
• По сравнению с исходными данными снижение ≥50% хромогранина А наблюдалось в 3 из 6 случаев (50%) с частичным ответом на лечение по критериям RECIST.
• Только среди больных 1 и 2 стадией GEP-NETs (n=17) соотношение по RECIST и биохимическим критериям составило 94.1%.
• Наблюдалось значительное различие продолжительности жизни среди прореагировавших на терапию и нет (35.73 мес. против 5.93 мес., р=0.05)
  • в соответствии с биохимическими признаками.
• Подгруппа анализа по выживаемости прореагировавших и нет по RECIST критериям, стадии и местонахождению опухоли не представляла статической значимости,
  • но показала большую выживаемость в группе биохимически прореагировавших.

Обсуждение

• Хромогранин А – наиболее распространённый гранин GEP-NETs,
  • является лучшим общим маркером в тканях и крови,
  • экспрессия которого связана с количеством плотноядерных гранул в нейроэндокринных клетках,
  • секретирующих хромогранин и гормоны в процессе экзоцитоза.
  • Определение уровня хромогранина А используется для распознавания активности нейроэндокринных клеток.
• Оценка уровня хромогранина А может быть полезным для оценки ответа на различные терапевтические методы.
• В некоторых исследованиях хромогранин А расценивался как биомаркер ответа на терапию.
  • Тем не менее, до сих пор является спорным вопрос, может ли последовательное изменение уровня хромогранина А отражать ответ опухоли на проводимую терапию.
• Данное исследование показало, что изменение уровня хромогранина А было связано с канцерогенным эффектом у больных GEP-NETs.
• Более того, биохимические изменения, выявленные в последовательных измерениях уровня хромогранина А, могут расцениваться как предиктивный маркер выживаемости у больных GEP-NETs.

• Изменения уровня циркулирующего хромогранина А полезны в формировании представления об опухолевой массе и эффективности лечения.
  • Не существует точных критериев для оценки изменений уровня плазменного хромогранина А.
  • Предыдущие исследования выявили приемлемую чувствительность 54-70% и специфичность 60-86% уровня циркулирующего хромогранина А для регрессии и стабильного течения болезни.
  • Jensen и др. также доказали, что концентрация плазменного хромогранина А важна для своевременного обнаружения прогрессирования опухоли (специфичность и чувствительность 86% и 86% соответственно).

• В проведенном исследовании соотношение между результатами по RECIST критериям и биохимическим признакам составило 74%.
• По сравнению с исходными значениями снижение уровня хромогранина А ≥25% наблюдалось у 4 из 6 пациентов (66.7%) с частичным ответом по RECIST критериям, а повышение уровня хромогранина А – у всех 4 пациентов с прогрессированием заболевания (100%).

• Данный результат схож с докладом Chou и др.
  • Среди 11 пациентов, доступных для последовательного измерения уровня хромогранина А, все 5 пациентов со стабильным течением заболевания или частичной ремиссией имели более чем 20% снижение уровня хромогранина А по сравнению с исходными значениями.
  • Остальные 6 пациентов с прогрессированием заболевания показали меньшее чем 20% снижение уровня или даже его увеличение.
• Предполагается, что снижение уровня хромогранина А по сравнению с исходным может является важным предиктивным маркером выживаемости у больных GEP-NETs.
• В данном же исследовании наблюдалась значительная разница в выживаемости между ответившими и нет на проводимое лечение по биохимическим критериям (р=0.05).
• Высокие исходные значения хромогранина А считались слабыми прогностическим маркером GEP-NETs в предыдущих исследованиях.
  • Тем не менее, не было установлено, могут ли изменения уровня хромогранина А по сравнению с исходными значениями рассчитывать прогноз заболевания.
• Данное исследование представляет собой ретроспективный анализ
  • с малым объёмом выборки
  • и гетерогенной группой пациентов.
• Общепризнанный международный стандарт для количественного содержания плазменного хромогранина А отсутствует,
  • а различия в количественном анализе могут влиять на результаты.
• Однако данное исследование выявило пригодность последовательного мониторирования хромогранина А как биомаркера,
  • который помогает в прогнозе эффективности лечения и выживаемости.

Заключение

• Исследование выявило, что изменения уровня плазменного хромогранина А связаны с канцерогенным действием.
• Биохимическая реакция, основанная на последовательном измерении хромогранина А, может являться предиктивным маркером выживаемости у больных GEP-NETs.

Источник:

1. Kim M, Lee S, Lee J, et al. The Role of Plasma Chromogranin A as Assessment of Treatment Response in Non-functioning Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors. Cancer Research and Treatment : Official Journal of Korean Cancer Association. 2016;48(1):153-161. doi:10.4143/crt.2014.183.