Категория III по Bethesda: ТАБ или тиреоидэктомия?

Диагностическая тиреоидэктомия как метод выбора у пациентов с узловыми образованиями III категории по системе Bethesda для оценки цитологии щитовидной железы и с УЗ-признаками злокачественности

Введение

• Среди всех выявленных новых случаев рака в Корее рак щитовидной железы занимает лидирующую позицию
  • на его долю в структуре заболеваемости раком приходится 17,8%.
• Обязательными диагностическими мероприятиями на пути к постановке диагноза рака щитовидной железы (ЩЖ) являются:
  • Ультразвуковое исследование (УЗИ) шеи;
  • Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) обнаруженных узлов под контролем УЗ .

• Трудно переоценить роль ТАБ в диагностике узловых образований ЩЖ, ведь именно она позволяет определить
  • риск злокачественности
  • и стратегию дальнейшего ведения пациента.
• Ранее существовавшая классификация результатов цитологического исследования узловых образований ЩЖ:
  • включала 4 категории результатов:
    • положительный (есть признаки злокачественности);
    • отрицательный (без признаков злокачественности);
    • неопределенный (фолликулярные изменения с признаками как добро-, так и злокачественного образования);
    • неинформативная ТАБ (при недостаточном количестве клеток в пунктате).
  • Не позволяла сформулировать однозначных рекомендаций для лечащего врача относительно тактики в случае получения неопределенного результата.

• В 2009 году Национальным институтом рака США была предложена система Bethesda для оценки цитологии щитовидной железы (BSRTC), позволившая
  • унифицировать терминологию патоморфологов и клиницистов,
  • а также внесение ясность в вопрос определения тактики ведения пациентов.

Таблица 1. Система Bethesda для оценки цитологии щитовидной железы (BSRTC)

• Категория «неопределенных» образований по старой классификации включает в себя две категории по системе BSRTC:
  • Категорию III — атипия неопределенного значения или фолликулярные изменения неопределенного значения (АНЗ/ФИНЗ);
  • И категорию IV — фолликулярная неоплазия или подозрение на фолликулярную неоплазию (ФН/ПФН).
• АНЗ/ФИНЗ:
  • Новая категория с точки зрения цитологического описания образований ЩЖ;
  • На долю этой категории приходится 3-18% в структуре ТАБ ЩЖ;
  • Риск злокачественности составляет ~5-15%;
  • При обнаружении – показана повторная ТАБ через 3 месяца;
    • Проведение повторной ТАБ в более ранние сроки предположительно приводит к атипической репаративной регенерации фолликулярных клеток, что повышает риск получения ложно-положительных результатов!
  • При выделении категории АНЗ/ФИНЗ возникли некоторые проблемы и неопределенности:
    • Категория представляет собой достаточно гетерогенную группу образований:
      • Фолликулярные клетки
      • И/или клетки с признаками ядерной атипии,
        • превышающей таковую для доброкачественного образования,
        • но и недостаточными для того, чтобы они были отнесены к другой диагностической категории.
      • В связи с этим, было предположено, что в категории АНЗ/ФИНЗ можно выделить ещё несколько подгрупп, что позволит в дальнейшем более точно определить риск злокачественности.
      • Если при повторной ТАБ, у пациента снова выявлена АНЗ/ФИНЗ, ему показано оперативное вмешательство. Однако преимущество повторной ТАБ по сравнению с оперативным вмешательством ранее не оценивалось.

Цель исследования

• Выявление прогностически значимых УЗ и клинических признаков, указывающих на потенциальную злокачественность узловых образований, соответствующих АНЗ/ФИНЗ по результатам цитологического исследования
• Определение оптимальной тактики ведения пациентов с АНЗ/ФИНЗ

Материалы и методы

Исследование одобрено экспертным советом больницы Gangnam Severance при медицинском колледже университета Ёнсе, и было проведено в соответствии с принципами Хельсинской декларации (IRB No.3-2013-0246).

• Отбор пациентов осуществлялся
  • С января 2011 по декабрь 2012;
  • На базе Центра рака щитовидной железы больницы Gangnam Severance при медицинском колледже университета Ёнсе, Сеул, Корея.
• За это время всего 8244 пациентам была проведена ТАБ;
• Из них у 757 (9.2%) по результатам цитологического исследования обнаружена АНЗ/ФИНЗ по BSRTC
  • Пациентам с типичными признаками рака ЩЖ по данным УЗИ было рекомендовано проведение гемитиреоидэктомии;
  • Пациентам с неоднозначной УЗ-картиной проводилась повторная ТАБ (если пациенты сами предпочитали ТАБ гемитиреоидэктомии);
  • При получении АНЗ/ФИНЗ по результатам повторной ТАБ, пациентам также рекомендовалось проведение гемитиреоидэктомии;
  • Пациенты с рецидивомы рака ЩЖ, из исследования исключались.
• В итоге:
  • 284 пациента (37,5%) подверглись гемитиреоидэктомии после получения при повторной ТАБ данных за:
    • фолликулярную неоплазию/подозрение на фолликулярную неоплазию (категория IV),
    • подозрение на рак (категория  V),
    • или рак (категория IV);
  • 213 пациентам (28,1%) была проведена гемитиреоидэктомия после выявления АНЗ/ФИНЗ;
  • и 260 пациента (34,4%) находились под тщательным динамическим контролем.
• За тот же период времени 5440 пациента подверглись оперативному вмешательству на ЩЖ;
  • Из них 213 (3.9%) – пациенты с предоперационным диагнозом АНЗ/ФИНЗ.

• Для исследования ретроспективно собиралась следующая информация о пациентах:
  • Медицинская документация, в том числе включающая в себя демографические данные;
  • Клинические исходы заболевания;
  • Результаты методов визуализации (УЗИ);
  • Результаты ТАБ;
  • Результаты заключительного гистологического исследования.

• Объем хирургического вмешательства по поводу рака ЩЖ устанавливался в соответствии с рекомендациями Американской Тиреоидологической Ассоциации и Корейской Тиреоидологической Ассоциации.

Классификация УЗ-картины узлов с цитологической характеристикой АНЗ/ФИНЗ

• УЗ-признаки описывались в соответствии с  “Руководством по УЗИ щитовидной железы” тиреодологической исследовательской группы, Корейского общества лучевой диагностики заболеваний головы и шеи.
• Оценивались следующие признаки:
  • Форма (круглая/овальная, с преобладанием продольных размеров над поперечными, неправильная),
  • Края (четкие, размытые, спикулы),
  • Эхогенность (гипер-/изо-/гипоэхогенное образование по сравнению с тканью ЩЖ),
  • Наличие и характер кальцинатов:
    • Нет;
    • Микрокальцинаты (<1 мм);
    • Макрокальцинаты (≥1 мм).
  • К УЗ-критериям злокачественности узлов относятся:
    • преобладание продольных размеров над поперечными;
    • спикулы;
    • выраженная гипоэхогенность;
    • наличие микро- и макрокальцинатов.

Интерпретация ТАБ и цитологического исследования

• ТАБ осуществлялась под контролем УЗ в 3-4 прокола иглой 22-го калибра.
• Шприцы с пунктатом промывались водным раствором метанола (ThinPrep CytoLyt, Hologic).
• Интерпретация и классификация по BSRTC осуществлялась дипломированным патоморфологом-цитологом.
• Переход к классификации BSRTC был осуществлен в учреждении, на базе которого проводилось исследование, в 2009.
• Цитологическая картина описывалась по BSRTC и включала следующие категории:
  • Недиагностический/ неудовлетворительный пунктат,
  • Доброкачественное образование,
  • АНЗ/ФИНЗ,
  • Фолликулярная неоплазия или подозрение на фолликулярную неоплазию,
  • Подозрение на рак,
  • Рак.

Статистический анализ

• Для сравнения выбранных критериев в однофакторном анализе применялся критерий Стьюдента.
• Для оценки категориальных и непараметрических данных применялся критерий согласия Пирсона.
• Для выбора значимых показателей и определения независимых предикторов злокачественности применялся множественный логистический регрессионный анализ с пошаговым включением переменных.
• Статистически значимым считалось р-значение  <0,05.

Результаты

По данным предоперационной ТАБ было выявлено 757 случаев АНЗ/ФИНЗ;

• Из них 213 пациентов (28.1%) подверглись гемитиреоидэктомии;
  • При этом у 158 из них (74.2%) по результатам окончательного гистологического исследования обнаружен рак ЩЖ.
• Как показал однофакторный анализ количество проведённых ТАБ не коррелирует с риском рака: пациенты, которым проводилась повторная ТАБ (>2 раз)не отличались от пациентов, прошедших единственную процедуру ТАБ (P = 0,573).

Таблица 2. Сравнительная характеристика однофакторного и многофакторного анализа количества проведенных ТАБ и УЗ-признаков

• Те узлы, которые по результатам заключительного гистологического исследования оказались раком ЩЖ, при УЗИ значительно чаще демонстрировали признаки злокачественности:
  • Преобладание продольных размеров образования над поперечными (12,7% против 0%,P = 0,003),
  • Нечёткие края (58,2% против 38,2%, P = 0,010),
  • Гипоэхогенность (75,9% против 52,7%, P = 0,001),
  • Микрокальцинаты (17,1% против 12,7%, P = 0,001).
• По данным многофакторного анализа
  • Не выявлено значимой корреляции между количеством проведенных ТАБ и риском рака ЩЖ.
  • Гипоэхогенность (отношение шансов 2,521, P = 0,007) и наличие микрокальцинатов (отношение шансов 3,247, P = 0,005) значимо коррелирует с риском рака ЩЖ.
• При анализе признаков, которые были признаны статистически значимыми с точки зрения увеличения риска развития рака ЩЖ (преобладание продольных размеров образования над поперечными, нечёткие края, гипоэхогенность и наличие микрокальцинатов) было обнаружено, что чем больше признаков злокачественности имеет образование, тем выше риск рака ЩЖ (Коэффициент корреляции Пирсона = 0,990,P < 0,001) .

Таблица 3. Анализ признаков, признанных статистически значимыми с точки зрения увеличения риска развития рака ЩЖ

Обсуждение

• С точки зрения как патоморфологов, так и клиницистов АНЗ/ФИНЗ по системе Bethesda представляют собой неоднозначную категорию;
  • Для патоморфологов в связи с тем, что
    • АНЗ/ФИНЗ должна выставляться в самых крайних случаях (не более чем в ∼7% от всех ТАБ).
    • Риск злокачественности в случае АНЗ/ФИНЗ установить достаточно трудно – операции у пациентов из этой категории проводятся в редких случаях.
    • Операции проводятся у пациентов у которых при повторной ТАБ вновь выявлялась АНЗ/ФИНЗ, или у которых наблюдались тревожные клинические или УЗ симптомы.
  • Для клиницистов трудность ведения пациентов заключается в том, что:
    • Ведение образований, расцененных, как доброкачественные, подразумевает динамическое наблюдение,
    • Фолликулярная неоплазия/подозрение на фолликулярную неоплазию это показание к оперативному вмешательству,
    • В то время, как АНЗ/ФИНЗ — категория менее однозначная – тактика врача может включать
      • как повторную ТАБ через 3-6 месяцев,
      • так и оперативное вмешательство.
  • Повторная ТАБ обычно даёт более определённые результат, и лишь ∼20-25% узлов при повторном цитологическом исследовании вновь оказываются АНЗ/ФИНЗ.
  • Тем не менее, не существует никаких рекомендаций о том, что делать в случае постановки диагноза АНЗ/ФИНЗ при повторной ТАБ:
    • Рекомендовать ещё одну ТАБ,
    • Или направить пациента к хирургам.
• Риск злокачественности для всех случаев АНЗ/ФИНЗ, включая тех пациентов, у которых при дальнейшем наблюдении образование было характеризовано как доброкачественное, и тех, кто не подвергался оперативному вмешательству, составляет приблизительно ∼5% to 15%.
• По данным недавно опубликованных исследований риск злокачественности составляет:
  • 6 — 48% в группе гемитиреоидэктомии;
  • 5% — 27% во всех случаях.
• В этом исследовании общий риск рака ЩЖ у пациентов, которым хотя бы единожды был поставлен диагноз АНЗ/ФИНЗ, составил:
  • 9,2% (757 из 8244) для всей группы
  • 28,1% (213 из 757) в группе гемитиреоидэктомии.
• Повторная ТАБ
  • Более распространённая тактика;
  • Является более экономически выгодным решением, чем хирургическое вмешательство;
  • Кроме того, с точки зрения этики, для врача может быть непросто рекомендовать хирургическое лечение, когда нет однозначных данных за злокачественность образований.
• В качестве решения проблемы АНЗ/ФИНЗ предлагалось:
  • Разбить эту категорию на несколько подгрупп;
  • Проводить молекулярную диагностику мутации в гене BRAF;
  • Дополнительно проводить толстоигольную биопсию.

• Для клиницистов наиважнейшую роль играют УЗ признаки образования
  • Т.к. они обладают высокой специфичностью и прогностической ценностью положительного результата.
• По данным однофакторного анализа, обнаружение некоторых УЗ-признаков достаточно для определения злокачественности узла ЩЖ:
  • преобладание продольных размеров образования над поперечными,
  • нечёткие края,
  • гипоэхогенность,
  • микрокальцинаты.
• Причем гипоэхогенность (ОШ 2,521,P = 0,007) и наличие микрокальцинатов (ОШ 3,247, P = 0,005) значимо коррелирует с раком ЩЖ.
• Также надо учитывать, что чем большим количеством признаков злокачественности обладает образование, тем выше риск, что этот узел – рак ЩЖ (Коэффициент корреляции Пирсона  = 0,990,P < 0,001).
• Данных за наличие связи между количеством проведенных ТАБ и риском рака ЩЖ не обнаружено.

Заключение

• Выявление АНЗ/ФИНЗ – проблема как для патоморфологов, так и для клиницистов.
• При наличии УЗ-признаков, указывающих на злокачественность образования ЩЖ, характеризованного патоморфологами как АНЗ/ФИНЗ , необходимости в повторной ТАБ нет, а более предпочтительной врачебной тактикой представляется тиреоидэктомия.

Источник:

1. Diagnostic Thyroidectomy May Be Preferable in Patients With Suspicious Ultrasonography Features After Cytopathology Diagnosis of AUS/FLUS in the Bethesda System» Yong Sang Lee, Hyeung Kyoo Kim, Hojin Chang, Seok Mo Kim, Bup-Woo Kim, Hang-Seok Chang, Cheong Soo Park, 2015