+74991102554
info@actendocrinology.ru

MODY-диабет : Что важно знать?

  • Диабет MODY означает «диабет взрослого типа у молодых» (Maturity-onset diabetes of the young).
  • MODY-диабет – моногенная форма диабета, характеризующаяся
    • ранним началом,
    • аутосомно-доминантным типом наследования,
    • в основе — мутация генов,
      • вызывающая нарушения в работе островкового аппарата поджелудочной железы.
  • Распространенность MODY-диабета — менее 2% от всех случаев диабета,
    • обычно ошибочно диагностируется как сахарный диабет 1 или 2 типа.
  • MODY-диабет может быть диагностирован только на основании результатов молекулярно-генетического исследования.
  • На сегодняшний день известно 13 типов диабета MODY, для определения которых обязательно обнаружение мутаций в определенных генах.
  • Правильная генетическая диагностика крайне важна, так как:
    • разные типы диабета требуют разной тактики ведения пациентов,
    • необходимо прогностическое генетическое тестирование родственников пациента без признаков сахарного диабета.

ВВЕДЕНИЕ

  • Впервые MODY-диабет был описан R.Tattersall в 1974 году в трех семьях как
    • диабет легкого течения,
    • с аутосомно-доминантным типом наследования,
    • возникающий у молодых людей.
  • В 1975 году R.Tattersall и S. Fajans впервые вводят аббревиатуру MODY для определения слабопрогрессирующего диабета у молодых с наследственной отягощенностью.
  • Лишь в 1990-е годы  достижения в области молекулярной генетики и наличие больших родословных помогают в идентификации генов, отвечающих за эту форму диабета.
  • В настоящее время диабет MODY хорошо описан в европейских и североамериканских популяциях, однако распространенность в азиатских популяциях  до сих пор неизвестна.

В данном обзоре опубликованы основные текущие данные по диабету MODY по результатам исследований, проведенных в Корее.

КЛАССИФИКАЦИЯ  И ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ MODY-ДИАБЕТА

Генетическая гетерогенность MODY

MODY-диабет — это моногенная форма диабета, обладающая

  • генетической,
  • метаболической
  • клинической разнородностью.

Гены, известные в настоящее время, мутации в которых вызывают диабет MODY:

  1. Ген ядерного фактора гепатоцитов 4α (HNF4A; MODY1),
  2. Ген глюкокиназы (GCK; MODY2),
  3. Ген ядерного фактора гепатоцитов 1α (HNF1A; MODY3),
  4. Ген транскриптационного фактора PDX1 (PDX1; MODY4),
  5. Ген фактора транскрипции 2 (TCF2) или ядерный фактор гепатоцитов 1β (HNF1B; MODY5),
  6. Ген фактора нейрогенной дифференцировки 1 (NEUROD1; MODY6),
  7. Ген Kruppel-подобного фактора 11 (KLF11; MODY7),
  8. Ген карбоксил-этер-липазы (CEL; MODY8),
  9. Ген PAX4 (PAX4; MODY9),
  10. Ген инсулина (INS; MODY10),
  11. B-лимфоцит киназа (BLK; MODY11),
  12. АТФ-связывающая кассетта, суб-семейство C (CFTR/MRP), член 8 (ABCC8; MODY12),
  13. Ген KCNJ11 (MODY13).

В настоящее время 13 известных генов не объясняют все случаи выявленного диабета MODY, что подразумевает наличие еще неизвестных генных мутаций.

Наиболее распространенные причины MODY-диабета это мутации в генах:

  • GCK — 32% от всех случаев MODY-диабета в Великобритании,
  • HNF1A — 52%,
  • HNF4A — 10%,
  • HNF1B — 6%.

У пациентов из стран Азии гены, мутации которых приводят к MODY-диабету, отличаются:

  • В Корее, только у 10%  пациентов с MODY-диабетом или сахарным диабетом 2 типа с ранним началом (СД2) были обнаружены известные MODY генные мутации (HNF1A 5%, GCK 2,5%, и 2,5% HNF1B),
  • в Японии и Китае — от 10% до 20% .
  • Это указывает на необходимость обнаружения новых генов, дефекты которых могут приводящих к диабету MODY в странах Азии.

Таблица 1. Клинические и молекулярно-генетические характеристики различных типов диабета MODY.

КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ТИПОВ ДИАБЕТА MODY

GCK-MODY(MODY2)

Глюкокиназа — гликолитический фермент,

  • катализирует превращение глюкозы в глюкозо-6-фосфата,
  • контролирует глюкозо-опосредованное высвобождение инсулина из β-клеток.

GCK-MODY, наиболее распространенная форма (примерно 48%) среди лиц европеоидной расы.

  • Тем не менее, лишь небольшая доля (<5%) из выявленных случаев диабета MODY в Корее и Китае были вызваны GCK-MODY.

Клиническая картина проявляется в виде:

  • умеренной гипергликемии натощак с рождения (от 5,5 до 8,0 ммоль/л, гликозилированный гемоглобин в диапазоне 5.8% до 7.6%),
  • незначительное ухудшение с возрастом,
  • протекает бессимптомно — часто впервые диагностируются во время рутинного скрининга или во время беременности,
  • редко приводит к тяжелым осложнениям.

Пациенты с GCK-MODY не требуют лечения вне беременности, так как:

  • сахароснижающая терапия неэффективна,
  • отсутствуют поздние осложнения.

Во время беременности может потребоваться терапия инсулином, для предотвращения чрезмерного роста плода.

HNF1A-MODY (MODY3)

Гетерозиготные мутации HNF1A ведут к прогрессивной дисфункции β-клеток, что приводит к диабету в начале взрослой жизни:

  • у 63% носителей данного гена к 25 годам,
  • практически у 100% к 55 годам.

У носителей глюкозурия появляется еще до манифестации диабета из-за пониженной почечной реабсорбции глюкозы.

  • Гипергликемия может быть тяжелой,
  • ухудшается в течение жизни,
  • риски микро- и макрососудистых осложнений схожи с сахарным диабетом 1 типа (СД1) и СД 2 типа.

!Необходим тщательный гликемический контроль.!

Пациенты с HNF1A-MODY чувствительны к терапии:

  • препаратами сульфонилмочевины (терапия первой линии),
  • с течением времени может потребоваться инсулин.

HNF4A-MODY (MODY1)

  • Первый описанный тип диабета MODY.
  • HNF4A — фактор транскрипции, находящийся в печени, кишечнике, почках и поджелудочной железе.
    • Участвует в регуляции генов, необходимых для метаболизма и транспорта глюкозы.
  • HNF4A мутации составляют менее 10% случаев MODY в Европе, и более чем 103 мутаций в 173 семьях были определены до сих пор.
  • Гетерозиготные мутации HNF4A приводят к
    • значительной макросомии плода, за счет увеличенной секреции инсулина,
    • развитием неонатальной гипогликемии у плода.
  • Характерны отсутствие глюкозури и низкие аполипопротеины (apoA11, apoCIII и апоВ) HNF4A-MODY.
  • Препараты сульфонилмочевины являются препаратами первой линии у данных пациентов.

PDX1-MODY (MODY4)

  • PDX1 (фактор инсулинового промотора 1 [IPF1]) — фактор транскрипции,
    • участвует в развитии поджелудочной железы и экспрессии гена инсулина.
  • Гомозиготная мутация может привести к перманентному диабету новорожденных вследствие недоразвития поджелудочной железы.
  • Гетерозиготные мутации PDX1 приводят к дисфункции β-клеток и MODY4.
  • PDX1— MODY очень редкая причина диабета MODY.

HNF1B-MODY (MODY5)

  • HNF1B кодируется геном TCF2,
  • экспрессирующимся в печени, почках, кишечнике, желудке, легких, яичниках, β-клетках поджелудочной железы и влияет на их эмбриональное развитие.
  • Гетерозиготная мутация в HNF1B характеризуется прогрессирующей недиабетической нефропатией, атрофией поджелудочной железы и аномалиями развития половых органов.
  • Масса тела при рождении может быть значительно уменьшена за счет снижения секреции инсулина.
  • У половины носителей гена развивается диабет.
  • Спонтанные мутации De Novo происходят относительно часто, поэтому диагностика не всегда подтверждается семейным анамнезом.
  • HNF1B-MODY фенотипы отличаются от HNF1A-MODY за счет того, что диабет HNF1B-MODY развивается
    • как за счет резистентности к инсулину,
    • так и дефекта секреции инсулина.
  • Пациенты с HNF1B-MODY как правило требуют раннего начала инсулинотерапии.

NEUROD1-MODY (MODY6)

  • NEUROD1 — транскрипционный фактор, регулирующий дифференцировку β-клеток поджелудочной железы и некоторых нейронов сетчатки, внутреннего уха, мозжечка и гиппокампа.
  • Гетерозиготные мутации NEUROD1 могут привести к диабету, как в детском так и во взрослом возрасте.
  • Мутации в обеих аллелях могут привести к неонатальному сахарному диабету с
    • неврологическими нарушениями,
    • сниженной способностью к обучению.

KLF11-MODY (MODY7)

  • KLF11 — транскрипционный фактор, регулирующий органогенез поджелудочной железы и активность инсулин-продуцирующих β-клеток поджелудочной железы взрослого человека.
  • Два редких варианта гена KLF11 были выявлены в трех французских семьях с ранним началом СД 2 типа.

CEL-MODY (MODY8)

  • CEL экспрессируется в молочных железах и ацинарных клетках поджелудочной железы.
  • Гетерозиготные мутации в гене CEL приводят к:
    • атрофии,
    • фиброзу,
    • липоматозу поджелудочной железы,
      • что в свою очередь ведет к экзокринной и эндокринной недостаточности и сахарному диабету.

PAX4-MODY (MODY9)

  • PAX4 — фактором транскрипции,
  • участвует в дифференцировке инсулин-продуцирующих β-клеток поджелудочной железы.
  • При дефекте этого гена сахарный диабет протекает часто с развитием кетоацидоза.

INS-MODY (MODY10)

  • Мутации INS — частая причина неонатального диабета,
  • но редкая причина диабета MODY в детском или взрослом возрасте.
  • Гетерозиготные мутации INS нарушают
    • продукцию проинсулина,
    • могут вызвать апоптоз β-клеток в эндоплазматическом ретикулууме.
  • Лечение, как правило, начинают с инсулина, хотя некоторые пациенты могут обходится приемом пероральных сахароснижающих препаратов.

BLK-MODY (MODY11)

  • BLK — через транскрипционные факторы PDX1 и NKX6.1 стимулирует синтез и секрецию инсулина в β-клетках поджелудочной железы.
  • У лиц с MODY11 выше распространенность ожирения, чем у остальных типов MODY.
  • В настоящее время мутации BLK выявлены в трех семьях.

ABCC8-MODY (MODY12)

  • ABCC8 кодирует рецептор сульфонилмочевины 1 (SUR1) субъединицу АТФ-чувствительных калиевых каналов (К-АТФ) в β-клетках поджелудочной железы.
  • Гомо- и гетерозиготные мутации приводят к развитию неонатального сахарного диабета,
  • гетерозиготные мутации могут также вызывать MODY диабет, клинический схожий с HNF1A/4A-MODY.
  • Необходима тщательная молекулярно-генетическая  диагностика, так как она определяет тактику лечения пациента.
  • Терапию рекомендуется начинать с препаратов сульфанилмочевины.

KCNJ11-MODY (MODY13)

  • KCNJ11 кодирует Kir6.2, часть канала К-АТФ.
  • Гомозиготные мутации приводят к диабету новорожденных,
  • гетерозиготные мутации могут приводить к самым разнообразным проявлениям сахарного диабета.
    • Возраст на момент постановки диагноза варьируется от 13 до 59 лет.
  • Лечение данных пациентов проводится в зависимости от степени тяжести заболевания:
    • диетой,
    • пероральной сахароснижающей терапией,
    • инсулином.

ИССЛЕДОВАНИЯ ДИАБЕТА MODY В КОРЕЕ.

  • Распространенность MODY в Корее до сих пор не известна.
  • В исследовании корейского населения, только у 10% из 40 случаев диабета MODY или СД 2 типа с ранней манифестацией были выявлены известные MODY генные мутации (HNF1A 5%, GCK 2,5%, а HNF1B 2,5%).
  • Данные результаты схожи с данными Китая и Японии.
  • Существует необходимость исследований MODY диабета в странах Азии для выявления неизвестных мутаций.

ДИАГНОСТИКА MODY

  • Распространенность диабета MODY составляет 1% до 2% всех случаев диабета.
  • Правильно поставленный диагноз определяет оптимальную стратегию лечения.
    • Пациенты на инсулинотерапии вследствие неправильной постановки диагноза СД1 типа
      • могут быть переведены на пероральную сахароснижающую терапию (препараты сульфонилмочевины) при диагностике HNF1A-MODY или HNF4A-MODY,
      • которая не только улучшит качество их жизни, но и гликемический контроль.
  • Генетическая диагностика MODY также может повлиять на прогноз пациента.
    • Пациентам с легкой степенью гипергликемии в подростковом возрасте и диагнозом GCK-MODY, HNF1A-MODY или СД1 необходим разный подход к ведению и терапии.
  • Члены семьи пациентов с MODY должны пройти молекулярно-генетическое тестирование для определения носительства и вероятности проявления заболевания.

По данным британских диабетологов, 80% пациентам с MODY был неправильно поставлен диагноз СД1 и СД2, что повлекло за собой неправильную тактику лечения с ухудшением качества жизни пациентов.

На данной схеме изображен диагностический алгоритм проведения молекулярно-генетического тестирования для выявления диабета MODY у молодых людей с диабетом.

Безымянный

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

  • MODY-диабет — частая причина моногенной формы диабета,
    • составляет от 1% до 2 % от всех случаев диабета.
  • Несмотря на низкую распространенность, выявление генов MODY имеет важное значение при постановке диагноза.
  • Разнообразная клиническая картина диабета MODY объясняется генетической гетерогенностью.
  • Только своевременная диагностика диабета MODY может обеспечить правильную тактику лечения и ведения пациентов, а также выявления генных мутаций у родственников пациентов.
  • Общенациональный реестр MODY и систематический подход необходимы для быстрой диагностики и определения верной тактики лечения диабетом MODY.

 Источник:

  1. Kim S-H. Maturity-Onset Diabetes of the Young: What Do Clinicians Need to Know? Diabetes & Metabolism Journal. 2015;39(6):468-477. doi:10.4093/dmj.2015.39.6.468.

Tags: , , ,

One Response

  1. Аватар Юрий Колесников:

    Для не профессионала-сложновато…Специалисту,занимающемуся проблематикой диабета,поможет оказывать качественную помощь,нуждающимся в ней.Спасибо.

Добавить комментарий