Роль програнулина при сахарном диабете и заболеваниях почек

 Програнулин (ПГРН) — это секреторный белок, богатый цистеином, который синтезируется:

• эпителиальными клетками,
• клетками иммунной системы,
• нейронами,
• адипоцитами.

Впервые был выявлен как фактор роста, принимающий участие в раннем эмбриогенезе, ремоделировании тканей, обладающий противовоспалительными свойствами.

• В центральной нервной системе ПГРН обладает нейротрофическим и нейропротективным действием.
• ПГРН воздействует на опухолевые клетки, влияя на их:
  • пролиферацию,
  • инвазию,
  • продолжительность жизни клеток.
• ПГРН — это адипокин, опосредованно связанный с развитием ожирения и инсулинорезистентности.
• При ожирении и сахарном диабете 2 типа уровень ПГРН увеличивается.
• При заболеваниях почек уровень ПГРН увеличивается,
  • однако неизвестно, способствует ли ПГРН повреждению почек или же его увеличение происходит из-за нарушения выведения ПГРН.
• ПГРН — недавно открытый белок, который нуждается в дальнейших исследованиях, для определения его роли в различных тканях и метаболических процессах.
• В этой статье обсуждаются возможные механизмы действия и новые данные о провоспалительных свойствах ПГРН, роли ПГРН в ожирении, инсулинорезистентности, сахарном диабете 2 типа и болезни почек.

История вопроса

• ПГРН — секреторный белок, богатый цистеином, молекулярной массой 68-88 кДа, также известный как:
  • предшественник эпетелина/гранулина,
  • проэпителиин,
  • фактор роста PC-клеток.
• Кодируется с помощью гена GRN.
• Вырабатывается в различных типах клеток:
  • эпителиальных,
  • клетках иммунной системы,
  • нейронах,
  • адипоцитах.
• Установлено, что в мышиных эмбрионах ПГРН синтезируется в эпителии почечных канальцев
• У взрослых здоровых грызунов ПГРН также вырабатывается в почках:
  • в большей степени — в переходном эпителии мочеточника
  • в меньшей степени — в проксимальных и дистальных извитых канальцев коркового вещества и собирательных трубочек мозгового вещества.
• Вырабатывается ли ПГРН в человеческих почках — неизвестно.
• ПГРН — фактор роста, участвующий:
  • в ранних стадиях эмбриогенеза,
  • в процессе репарации ран,
  • в ремоделировании тканей.
• ПГРН регулирует:
  • деление клеток,
  • продолжительность жизни
  • миграцию,
    • с помощью внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (ERK) и фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)
• Как фактор роста ПГРН участвует не только в репарации тканей, но и в развитии ряда заболеваний, в том числе и онкологических.
  • ПГРН способствует пролиферации новообразований, инвазии и поддержанию жизнедеятельности клеток посредствам тех же метаболических путей (ERK и PI3K).
  • ПГРН раньше было принято связывать со многими типами рака, в том числе:
    • раком молочной железы,
    • яичников,
    • цервикального канала,
    • желудочно-кишечного тракта,
    • почек.
  • ПГРН секретируется в интактной форме и расщепляется на гранулины с помощью протеаз.
    • Гранулины — это небольшие белки (6 кДа), играющие важную роль регуляции роста и развития клеток.
    • Представляют собой консервативный мотив, состоящий из 12 остатков цистеина.
  • Было высказано предположение, что:
    • полная (интактная) форма белка (ПГРН) обладает противовоспалительным действием,
    • а гранулины оказывают противоположный эффект.
  • Интактная форма ПГРН связывается с рецептором фактора некроза опухолей (ФНО), ингибируя связывание ФНОα и его провоспалительный сигнал.
  • На моделях (мыши с артритом) показано, что ПГРН  действительно предотвращает воспаление.
  • У человека при ревматоидном артрите наблюдается повышение уровня сывороточного ПГРН, но его роль в патогенезе заболевания остается неясной.
  • Повышенный уровень ПГРН обнаруживается в коже больных псориазом, на моделях мышей с дерматитом и в ранах.
    • Некоторые авторы предполагают, что в данных условиях ПГРН обладает эффектом, ослабляющим воспалительный процесс, действуя в качестве противовоспалительной молекулы.
  • В центральной нервной системе, ПГРН реализует нейротрофное и нейропротективное действие. ПГРН участвует:
    • в росте аксонов,
    • возможно, играет важную роль в нейропластичности и ремоделировании головного мозга взрослых,
    • защищает нейроны от преждевременной смерти,
    • выделяется в ответ на стресс и нейровоспаление.
  • За счёт мутации в гене GRN происходит дефицит програнулина,
    • который, предположительно, связан с развитием нейродегенеративных заболеваний и лобно-височной деменцией.
  • Экспрессия ПГРН активируется в микроглии при нейродегенеративных заболеваниях.
    • Неясно, представляет ли ПГРН собой результат ответа микроглии на повреждение или же вносит вклад в прогрессирование заболевания.
  • После острой ишемии-реперфузии у мышей в мозге и почках наблюдается низкий уровень ПГРН.
    • Лечение рекомбинантным програнулином может уменьшить воспаление в данных состояниях.
  • ПГРН уменьшает последствия острой очаговой церебральной ишемии у крыс за счет:
    • ослабления нарушения гематоэнцефалического барьера,
    • снижения нейровоспаление,
    • за счет нейропротекции.
  • ПГРН — сложная молекула, обладающая противоположными метаболическими функциями.
    • Интактная форма ПГРН обладает противовоспалительным эффектом, ПГРН известен как адипокин, связанный с ожирением и инсулинорезистентностью
    • О взаимосвязи гранулинов с развитием ожирения и инсулинорезистентности на данный момент неизвестно.

Обзор

Жировая ткань, ожирение и програнулин

• С момента открытия лептина в 1994 году, жировая ткань считается эндокринным органом, а выделяемые ей адипокины имеют множество функций.
  • Лептин, как анорексигенный гормон, влияет на энергетический обмен, регулируя аппетит и прием пищи.
  • При ожирении:
    • уровень лептина увеличивается,
    • наблюдается резистентность к лептину, нарушающая реализацию его функций.
• Аналогичный биологический процесс, по-видимому, характерен и для ПГРН.
• Введение ПГРН в гипоталамус мышей дозозависимо подавляет аппетит и препятствует увеличению массы тела,
  • возможно, через гипоталамический нейропептид Y и меланокортиновую систему.
• При ожирении:
  • уровень ПГРН увеличивается,
  • резистентность к анорексигенным эффектам ПГРН может способствовать увеличению потребления пищи.
• Исследования показали взаимосвязь между ожирением и уровнем ПГРН.
  • У мышей линии ob/ob (с ожирением и инсулинорезистентностью), отмечается:
    • повышенный уровень ПГРН
    • активация Grn в белой жировой ткани.
  • У людей исследования показали положительную связь между индексом массы тела (ИМТ) и уровнем ПГРН в сыворотке крови.
• Уровень ПГРН также положительно коррелирует с массой жировой ткани и окружностью талии.
• Распределение жира связано с уровнем ПГРН, что было показано в исследовании, где высокая концентрация ПГРН выявлялась у субъектов с висцеральным ожирением.

• Известно, что висцеральный жир и секретируемые им адипокины, совместно с цитокинами иммунных клеток, участвуют в хроническом воспалении.
  • Вероятно, ПГРН играет роль в этом процессе благодаря его хемотактической активности, также какс помощью белка хемоаттрактанта моноцитов-1 (MCP-1) происходит рекрутинг моноцитов в жировой ткани.
  • У мышей с дефицитом гена Grn значительно меньше инфильтрация макрофагов в жировой ткани.
  • Эти данные подтверждают провоспалительный эффект ПГРН. В исследованиях на людях обнаружена положительная корреляция между уровнем ПГРН, С-реактивного белка (СРБ) и интерлейкина 6 (IL-6).

• Эффект ПГРН на резистентность к инсулину:
  • описывается положительная корреляция между уровнем ПГРН и индексом HOMA.
  • При морбидном ожирении у пациентов с резистентностью к инсулину повышен уровень ПГРН в крови.
• Проведенные исследования показали, что ПГРН повышает экспрессию интерлейкина-6 в жировой ткани, это повышение усиливает экспрессию передачи сигнала цитокинов-3 (SOCS3) с помощью активации системы JAK-STAT.
  • Этот механизм может ингибировать фосфорилирование тирозина в рецепторе инсулина-1 (IRS-1), что приводит к инсулинорезистентности.
  • У Grn-дефицитных мышей по сравнению с контрольной группой были ниже:
    • масса тела,
    • жировая масса
    • объем адипоцитов.

• Таким образом, существует связь между уровнем ПГРН, ожирением и инсулинорезистентностью.
  • ПГРН повышает активность аутофагов и запускает стресс эндоплазматического ретикулума в культуре человеческих адипоцитов, воздействуя на путь передачи сигнала инсулина.
  • ПГРН может быть причиной развития печеночной инсулинорезистентности, это показано в исследовании на мышах, получавших ПГРН на протяжении 21 дня.
  • Регуляция нарушения аутофагии и инсулинорезистентности с помощью ПГРН, возможно, частично опосредована через рецептор фактора некроза опухоли (TNFR1) и ядерный фактор-κβ (NF-κβ).
    • Предыдущие исследования показали, что ПГРН связывается с TNFR, снижая взаимодействие этого рецептора с фактором некроза опухоли-α (TNFα/TNFR) и, как следствие, снижая воспаление (на моделях мышей с артритом).
      • Необходимы дальнейшие исследования для уточнения эффектов связывания ПГРН с рецептором фактора некроза опухоли в различных тканях, так как возможно, что ПГРН играет двойную роль в воспалительном процессе, обладая как провоспалительными, так и противовоспалительными свойствами.
    • Некоторые авторы предполагают, что ПГРН может быть вовлечен в процессе роста жировой ткани.
      • Известно, что рост жировой массы при ожирении следует за ангиогенезом.
      • ПГРН связан с образованием сосудов. Таким образом, ПГРН также может способствовать увеличению жировой ткани. Однако, эта гипотеза должна быть подтверждена в дальнейших исследованиях.
    • Относительно адипогенеза, роль програнулина полностью не ясна.

Сахарный диабет 2 типа и програнулин

• С 1988 года до 2010 количество людей, страдающих диабетом увеличилось на 75%.
• В по оценкам на 2012 год, в мире насчитывается 371 миллионов взрослых с сахарным диабетом, а также 4,8 млн смертей, связанных с этой болезнью.
• Сахарный диабет 2 типа характеризуется гипергликемией, к которой ведут:
  • инсулинорезистентность,
  • недостаточная компенсаторная секреция инсулина.
• Ожирение и объем висцеральной жировой ткани, являются главными факторами риска развития СД 2. Генетическая и семейная предрасположенность к СД2 хорошо изучены, ряд генов связывают с развитием сахарного диабета 2 типа.
• Ген програнулина локализован в области хромосомы 17q21.32.
• В исследовании Insulin Resistance Atherosclerosis Family Study было показано, что длинное плечо 17 хромосомы связано с количеством висцеральной жировой ткани, окружностью талии и ИМТ.
• В 17q расположены SOCS3 и гены, регулирующие потребление пищи.
• Изучены новые маркеры сахарного диабета, включая ряд адипокинов, в том числе ПГРН.
  • Существуют доказательства того, что уровень ПГРН выше у людей с СД 2 типа по сравнению с лицами без диабета.
• ПГРН тесно связан с метаболизмом глюкозы. Существует положительная корреляция между уровнем ПГРН, уровнем гликированного гемоглобина, уровнем глюкозы натощак и через 2 часа после нагрузки.
  • Повышенная концентрация ПГРН наблюдалась у людей с нарушением толерантности к глюкозе.
  • Недавнее исследование пациентов с СД 2 типа показало, что люди с ожирением имеют более высокий уровень ПГРН.
• Связь ПГРН и сахарного диабета 2 типа объяснятся ролью ПГРН в метаболизм жировой ткани и развитием инсулинорезистентности.
  • ПГРН способствует экспрессии интерлейкина 6, тем самым нарушая сигнальный путь инсулина.
  • Кроме того, это хемоаттрактантный белок, привлекающий моноциты в жировую ткань, способствуя воспалительному процессу с повышением уровня цитокинов.
• Снижение уровня циркулирующего ПГРН может быть достигнуто с помощью длительного соблюдения диеты и лечебной физкультуры.
  • В недавнем исследовании оценивались изменения в уровне ПГРН после 24 месяцев диеты. Было показано, что снижение уровня ПГРН сохранялось в течение этого периода, независимо от стабилизации веса и даже частичном возврате массы тела.
  • Еще одно исследование показало значительное снижение (-20%) концентрации ПГРН в крови после 4х недель лечебной физкультуры у пациентов с СД 2 типа.
• Другие метаболические нарушения, ассоциированные с сахарный диабетом, также связаны с ПГРН.
  • Определена положительная связь между уровнем холестерина, триглицеридов и ПГРН, что подтверждает роль ПГРН при дислипидемии.
• У пациентов с метаболическим синдромом также был выявлен повышенный уровень ПГРН, кроме того, количество компонентов метаболического синдрома имеет положительную корреляцию с уровнем ПГРН.
  • У пациентов с метаболическим синдромом наблюдалось повышение экспрессии ПГРН в жировой ткани, что указывает на потенциальный вклад жировой ткани в повышение сывороточного уровня ПГРН.
  • Кроме того, у пациентов с метаболическим синдромом также повышалась аутофагическая активность и ER-стресс в жировой ткани.
  • Эффекты ПГРН при ожирении, инсулинорезистентности и воспалительных реакциях способствуют связи ПГРН с атеросклерозом.
• Для сахарного диабета 2 типа характерно развитие макро- и микрососудистых осложнений.

Заболевания почек и програнулин

• Хроническая болезнь почек (ХБП) проявляется:
  • снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ),
  • увеличением экскреции альбумина с мочой.
• Заболеваемость и распространенность ХБП значительно отличаются в разных странах, однако, в среднем распространенность ХБП составляет около 8-16%.
• Сахарный диабет является основной причиной ХБП.
• Распространённость диабетической нефропатии увеличилась за последние годы и составляет около 25% (в течение 10 лет после постановки диагноза «сахарный диабет»).
• Гипергликемия и повышение АД могут привести к повреждениям клубочкового аппарата почек.
  • Воспаление тканей способствует фиброзу, что в свою очередь ведёт к альбуминурии.
  • Хотя повышение экскреции белка является обычным для диабетической нефропатии, у некоторых пациентов только снижается СКФ, а альбуминурии отсутствует.
• Осложнения ХБП:
  • увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний,
  • прогрессирование заболевания почек,
  • острая почечная недостаточность,
  • анемия,
  • минеральные и костные нарушения,
  • переломы,
  • снижение когнитивных способностей.
  • Риск смерти существенно повышается, когда пациенты страдают одновременно ХБП и СД 2 типа.
• Уровень ПГРН зависит от функции почек.
• Пятьсот тридцать два пациента с ХБП на 1-5 стадиях (в соответствии с классификацией National Kidney Foundation) были обследованы с целью выявления уровня сывороточного ПГРН.
  • Даже после корректировки на возраст, пол и ИМТ, уровень ПГРН значительно отличался между пятью подгруппами пациентов с ХБП, причём самой высокой концентрация ПГРН  была на 5 стадии заболевания.
  • СКФ — независимый предиктор уровня циркулирующего ПГРН.
  • ПГРН из организма человека выводится через почки.
    • Однако, значимой корреляции между уровнями ПГРН в сыворотке крови и в моче не найдено.
  • Существует также гипотеза, что ПГРН может способствовать провоспалительным состояниям, что часто наблюдается при заболеваниях почек.
• Возможно, ПГРН также участвует в развитии диабетической нефропатии.

• В недавнем исследовании у восьмидесяти четырех больных СД 2 типа и макроальбуминурией было описано повышение сывороточного уровня ПГРН.
  • У пациентов также оценивалось наличие пролиферативной диабетической ретинопатии.
  • Более высокие уровни ПГРН в этой группе определялись у больных с ретинопатией.
  • Исходя из этого, ПГРН можно применять в качестве маркера для диабетической микроангиопатии и его определения её тяжести.
• Связь уровня ПГРН в моче и повреждения почек была исследована на семидесяти четырех пациентов с сахарным диабетом 1 типа (СД1).
  • В начале исследования и через 6 лет, определялись альбуминурия и ERFD (раннее снижение функции почек: снижение базального цистатина С и снижение СКФ на ≥3.3% в год).
  • У пациентов с альбуминурией и ERFD на момент начала исследования определялись более высокие уровни ПГРН в моче (при корректировке по возрасту, длительности диабета, базовому уровню экскреции альбумина, HbA1C, цистатину С и уровню мочевой кислоты).
  • Уровень ПГРН подходит для прогнозирования ERFD и альбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.
• В ходе исследования определялись уровни:
  • мочевого гликопротеина Tamms–Horsfall,
  • кластерина
  • человеческого α-1 кислого гликопротеина.
• Панель из трех белков совместно с ПГРН может быть использована для прогнозирования ранних признаков диабетической нефропатии.

• Существует недостаточно свидетельств о связи ПГРН и диабетической нефропатия у пациентов при СД2.
  • Провоспалительные эффекты этого адипокина участвуют в повреждении почек, снижении СКФ и повышении альбуминурии.
  • При диагностике ХБП, клиренс ПГРН уменьшается, его провоспалительные функции могут усилиться. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить эту гипотезу.
  • В остром состоянии, таком как острая почечная недостаточность, у мышей определялись более низкие уровни ПГРН.
  • У мышей с дефицитом Grn показатели креатинина и азота мочевины сыворотки крови были значительно выше, кроме этого наблюдались более серьёзные морфологические повреждения.
  • Использование рекомбинантного ПГРН invitro может ослабить воспаление после ишемического повреждения почек, что частично связанно с иммунным ответом, опосредованным двумя нуклеотид-связывающими доменами олигомеризации (NOD2).
    • Следовательно, ПГРН играет протективную роль и обладает противовоспалительным эффектом в почках после ишемии-реперфузии.

Заключение

• ПГРН — недавно открытый белок.
• Проведенные исследования выявили как провоспалительные, так и противовоспалительные свойства ПГРН.
  • Возможно, програнулин обладает различными эффектами в разных тканях/клетках и при различных метаболических условиях.
• Показано различие в уровнях экспрессии ПГРН в неповреждённой и повреждённой коже.
• ПГРН оказывает анорексигенный эффект у лиц без ожирения,
  • при ожирении наблюдается резистентность к ПГРН, что приводит к увеличению потребления пищи.
• В период острого ишемического поражения, ПГРН обладает противовоспалительным действием, в то же время при ожирении ПГРН способствует инсулинорезистентности и воспалению.
• ПГРН участвует в патогенезе ожирения и сахарного диабета 2 типа, следовательно он может стать мишенью для профилактики или лечения метаболических нарушений.
• Неизвестно какую роль играет ПГРН при почечных заболеваниях: способствует ли он повреждению почек или через почки просто осуществляется его экскреция.
  • В последнем случае, ПГРН можно использовать в качестве маркера почечной недостаточности.
• Необходимы дальнейшие исследования для уточнения этих вопросов и исследования свойств ПГРН в различных условиях и тканях, определения механизмов действия этой молекулы.

Источники:

1. Nicoletto BB, Canani LH. The role of progranulin in diabetes and kidney disease. Diabetology & Metabolic Syndrome. 2015;7:117. doi:10.1186/s13098-015-0112-6.