Систематический обзор и мета-анализ зависимости между применением бисфосфонатов и развитием рака пищевода и желудка.

Цели

• На сегодняшний день, существуют основания для беспокойства касательно возможной связи между применением бисфосфонатов, в частности аледроната, и развитием злокачественных новообразований в верхних отделах ЖКТ.
• Опубликовано значительное количество клинических исследований, результаты которых противоречат друг другу.
• Данные систематический обзор и мета-анализ аналитических исследований проведены с целью оценки риска развития рака пищевода и желудка у пациентов, получающих бисфосфонаты, по сравнению с контрольной группой.

Дизайн

• Поиск данных осуществлялся по базам PubMed, MEDLINE, информационной платформе «Web of Knowledge» и Кохрановской базе данных систематических обзоров.
• Для определения относительного риска развития рака пищевода и желудка у пациентов, принимающих бисфосфонаты, по сравнению с контрольной группой, были рассчитаны объединённые отношения шансов и их 95% доверительные интервалы .
• Был проведён анализ аледроната, как наиболее изученного, а также наиболее широко распространённого в клинической практике препарата.

Результаты

• Критериям включения соответствовали 11 исследований (включённые в 10 публикаций), в которых были представлены данные о корреляции между применением бисфосфонатов и развитием рака верхних отделов ЖКТ (пищевода и желудка).
• Все исследования — ретроспективные
  • 6 из 11 (55%) типа «случай — контроль»,
  • 5 из 11 (45%) когортные
    • проводились с использованием данных из 5 баз данных длительного наблюдения за пациентами.
• У пациентов, принимающих бисфосфонаты, по сравнению с контрольной группой не было выявлено увеличения риска развития:
  • рака пищевода ОШ  1.11 (95% ДИ 0.97- 1.27),
  • рака желудка, ОШ 0.96 (95% ДИ  0.82 — 1.12) .

Заключение

• Настоящий мета-анализ — четвёртый и наиболее обширным по данной теме.
• По результатам его проведения, каких-либо убедительных данных в пользу значительного увеличения риска развития новообразований пищевода, или желудка,  в следствие применения бисфосфонатов у  мужчин и женщин получено не было.

Сильные и слабые стороны исследования

• В настоящее время опубликовано 13 исследований и 3 мета-анализа, освещающих вышеуказанную проблему. Их результаты противоречивы.
• Этот мета-анализ является четвёртым и наиболее обширным.
  • 3 мета-анализа, результаты которых он учитывает, продемонстрировали  отрицательную корреляцию, или же её отсутствие,
  • в 1 анализе представлены данные о наличии положительной связи между применением бисфосфонатов и развитием злокачественных новообразований в верхних отделах ЖКТ.
• Дополнительной сложностью стало использование когорт из одной базы данных, границы которых пересекались.
  • В связи с этим, число исследований, потенциально подходящих для включения в мета-анализ, было сокращено во избежание риска двойного подсчёта.
• Обзор служит дополнительным подтверждением безопасности бисфосфонатов в отношении развития рака верхних отделов ЖКТ.
• Для того, чтобы окончательно ответить на вопрос о наличии корреляции между приёмом данных препаратов и возникновением злокачественных новообразований в верхних отделах ЖКТ, потребуются дальнейшие длительные, проспективные исследования с достаточной мощностью.

Введение

• На сегодняшний день отмечается значительный рост показателей частоты назначения бисфосфонатов и, в частности, аледроната.
  • В 1992 году только 0,2% женщин старше 40 лет, зарегистрированных в Исследовательской базе данных по общей практике (ИБДОП) Великобритании, получали бисфосфонаты.
  • В 2005 году — 4,1% (по данным Watson и соавторов).
  • С 1997 по 2011 это количество возросло с 4,6% до 4,8% (по данным исследования Виноградовой и соавторов).
• В то же самое время, отмечалось параллельное снижение показателей частоты назначения гормональной заместительной терапии:
  • с 8,2 % в 1991 до 7% в 2005,
  • 50%-ое  уменьшение назначений  после 2002 года, обусловленное беспокойством, связанным с риском возникновения рака молочной железы и сердечно- сосудистых патологий.
• Хорошо известно, что бисфосфонаты и, в частности, аледронат являются причиной диспепсии и воспалительных изменений слизистой оболочки ЖКТ.
  • В эзофагеальном воспалительном экссудате обнаруживаются многоядерные глиальные клетки.
  • Их обнаружение привело к усилению настороженности в отношении наличия возможной корреляции между применением бисфосфонатов и развитием новообразований в верхних отделах ЖКТ.
• В 2009 году Wysowski доложил в FDA , данные о 23 клинических случаях возникновения опухолей пищевода вследствие применения бисфосфонато с момента выпуска аледроната на рынок в 95 году.
• С тех пор было проведено множество аналитических исследований (большинство из которых включены в национальные базы данных) с целью установления корреляции между применением бисфосфонатов и возникновением злокачественных опухолей в верхних отделах ЖКТ, однако их результаты противоречат друг другу.

На сегодняшний день, опубликовано 3 мета-анализа, последний — в 2013 году.

• Результаты двух из них противоречат результатам третьего (Andrici и соавторов), в котором говорится о сильной положительной корреляции между применением бисфосфонатов и развитием рака пищевода.
• Исследование Sun и соавторов, не выявило увеличение риска.
• Результаты исследования Oh и соавторов свидетельствуют в пользу отсутствия существенной корреляции, однако, они также указывают на возможное увеличение риска в случае длительного приёма бисфосфонатов.

Данный обзор проведён с целью решения вопроса о достоверности имеющихся данных и включает в себя результаты последних крупнейших исследований Wright и Виноградовой с соавторами.

• Авторы данного обзора приняли во внимание недавнюю статью BMJ, написанную Siontis и соавторами, в которой критиковалась возрастающая тенденция дублирования мета-анализов.
• Принимая её во внимание, они посчитали проведение этого мета-анализа обоснованным в виду:
  • неукоснительного роста частоты назначения бисфосфонатов
  • серьёзности возможных побочных эффектов
  • неоднородности данных об эффективности бисфосфонатов как средства профилактики переломов

Методы

• Систематический обзор и мета-анализ проведены с целью определения корреляции между применением бисфосфонатов и развитием злокачественных новообразований пищевода и желудка.
• Авторы настоящего обзора отобрали все опубликованные к тому моменту когортные, исследования типа «случай- контроль», а также проспективные исследования;
• Оценили их качество и соответствие приведённым ниже критериям, сопоставили полученные относительные риски, после чего, объединили результаты в мета-анализ для получения объективного заключения о корреляции.
• Оценка соответствия требованиям каждого когортного, «случай-контроль», а также поперечного исследований проводилась с использованием «Повышения качества отчётности аналитических исследований в эпидемиологии» (STROBE).
• Всякий раз проверялись разделы
  • «введение»,
  • «методы»,
  • «результаты»
  • «обсуждение», исключалось наличие систематической ошибки, оценивалась общая интерпретация, а также репрезентативность результатов исследования.
• С целью рассмотрения качества включённых исследований и для исключения возможных систематических ошибок использовались:
  • руководства, созданные рабочей группой по разработке, оценке и экспертизе степени обоснованности клинических рекомендаций (GRADE),
  • учитывались критерии отбора, параметры воздействия и результата, потенциальные мешающие факторы, а также последующий врачебный контроль за испытуемыми.
• Поиск и отбор исследований осуществляли Ellen Wright и Mariam Molokhia, независимо друг от друга; соглашения достигалось путём дискуссии.

Стратегия поиска

• Поиск проводился по следующим базам данных: EMBASE, PubMed, информационной платформе «Паутина знаний» (WOK) и Кохрановской базе данных систематических обзоров (CDSR) вплоть до 30 марта 2015 года.
• В качестве ключевых слов использовались: “рак пищевода”, “рак желудка”, “бисфосфонаты” и “аледронат”.
  • Поиск ограничивался англоязычными публикациями.
  • Абстракты сканировались с целью выявления ретроспективных и проспективных исследований, в которых рассматривались побочные эффекты бисфосфонатов.
  • С целью дальнейшего изучения, из списков источников также были отобраны статьи, соответствующие теме исследования.

Критерии отбора исследований

Исследования включались в мета-анализ в том случае, если они отвечали следующим критериям:

• дизайн исследования соответствовал когортному или типу «случай- контроль»
• в рамках исследования изучались эффекты бисфосфонатов и риск возникновения рака пищевода, или желудка, ассоциированный с их применением
• оценка риска была представлена математически, в виде отношения шансов, отношения рисков или относительного риска
• истинное значение величины риска попадало в рассчитанный интервал с вероятностью 95%.
• с учётом наличия в базах данных большого количества исследований по теме, авторы обзора отобрали лучшие.
• при отборе учитывалось:
  • качество исследования
  • число случаев заболевания
  • соответствие критериям отбора
  • параметры воздействия и результата
  • потенциальные мешающие факторы
  • последующий врачебный контроль за испытуемыми

Извлечение данных

• Данные исследований были помещены в электронную стандратизированную форму, в которой заполнялись графы:
  • автор публикации, год выхода
  • страна, где проводилось исследование
  • клинические базы, пациенты которых включались в выборку
  • тип исследования
  • испытуемые препараты и их дозировки
  • возраст и пол участников
  • генеральная совокупность (с обозначением численности основной и контрольной групп)
  • критерии исключения
  • среднегодовая экспозиция и длительность последующего наблюдения за испытуемыми
  • случаи возникновения злокачественных новообразований
  • приблизительная и нормализованная оценка риска
  • 95% доверительный интервал
  • изменяемые параметры (на которые проводилась поправка)
  • источник финансирования
  • дополнительные комментарии
• Предпочтение отдавалось нормализованным оценкам риска.
• Оценка множественного риска определялась для каждого исследования отдельно с учётом разных комбинаций лекарственных средств и исходов, например,  бисфосфонаты/аледронат — злокачественные новообразования: (1) пищевода, (2) желудка, или (3)верхних отделов ЖКТ.

Статистический анализ

Статистический анализ корреляции проводился в следующих парах:

• рак пищевода — все бисфосфонаты
• рак желудка — все бисфосфонаты
• рак пищевода — аледронат
• рак желудка — аледронат
• рак верхних отделов ЖКТ — все бисфосфонаты (в когортных исследованиях)
• рак верхних отделов ЖКТ — все бисфосфонаты (в исследования типа « случай-контроль»)

Для проведения каждого анализа отбиралось одно исследование из каждой базы данных, при этом учитывались следующие критерии:

• Качество исследования.
• Число случаев заболевания (связанных с применением бисфосфонатов).
• Поправка на существенные мешающие факторы.
• Точность оценки риска.
  • Точность исследований позволила рассчитать объединённое отношение шансов для эффектов применения бисфосфонатов и аледроната.
• Гетерогенность между исследованиями оценивалась при помощи Кохрановского Q-теста в тех случаях, когда полученные противоречивые результаты считались неслучайными.
• Количественная оценка давалась с использованием I², принимая во внимание часть полной вариации, для которой это применимо.
• В случаях, где p был < 0,1 или I² > 50%, с целью получения объединённой количественной оценки гетерогенности использовалась модель со случайными эффектами.
• В других случаях применялась модель с фиксированными эффектами, использование которой предполагает исключение из рассмотрения индивидуальных эффектов.
• С целью оценки эффекта альтернативных исследований и/ или риска был проведён анализ чувствительности испытаний из каждой базы данных в группах.
• Все статистические анализы проводились с использованием Stata V. 13. 0 (Корпорация Stata, Колледж- Стейшен, Техас, США).
• Воронкообразная диаграмма применялась для оценки систематической ошибки.

Результаты

• В общей сложности, были найдены 412 статей, соответствующих заданным критериям.
• Отобрано 72 статьи, т.к. стальные публикации оказались обзорами статей, статьями- мнениями, или не являлись оригинальными исследованиями, в связи с чем в дальнейшем не учитывались.
• В 13 исследованиях, изучалась взаимосвязь между применением бисфосфонатов и развитием рака пищевода или желудка.
  • Одно исследование, проведённое Ho и соавторами, было исключено, так как отсутствовали данные о его точности.
  • В дальнейшем, были исключены ещё 2: Solomon и соавторов, а также Abrahamsen с соавторами — в связи с тем, что отсутствовала их экспертная оценка.
• В результате, в мета-анализ вошли 5 ретроспективных когортных исследований и 6 исследований типа «случай-контроль» (из 5 статей, отобранных в процессе библиографического поиска).
• В исследовании Виноградовой и соавторов, целью которого являлось изучение той же корреляции использовались 2 базы данных Великобритании, в связи с чем это исследование было расценено как 2 отдельных:
  • крупнейшая в мире компьютеризированная база данных записей первичной медицинской помощи (CPRD),
  • Qresearch.
• Поиск исследований проводился по 5 продольным клиническим базам данных 4 разных стран: США, Великобритании, Дании и Тайвани.
• В когортных исследованиях число пациентов, применение бисфосфонатов у которых привело к развитию рака, варьировалось от 30606 (все случаи рака верхних отделов ЖКТ) до 55090 (аледронат, Vestergaard).
• В исследованиях типа «случай-контроль», число случаев рака пищевода варьировалось между 116 и 5364.
• Исследования были отобраны и сгруппированы для анализа в соответствии с критериями, заявленными в разделе «Методы».
• Мета-анализ проводился для каждой из комбинаций (бисфосфонаты/ аледронат — различные типы злокачественных опухолей),также был проведён анализ чувствительности, направленный на определение того, в какой степени изменятся эффект/ показатели риска в группах при замене исследования.

Корреляция между применением бисфосфонатов и развитием рака пищевода

• Согласно результатам исследований, значимая корреляция между применением бисфосфонатов и развитием рака пищевода отсутствует, ОШ 1.11 (от 0.97 до 1.27).
• Неоднократно проводился анализ чувствительности с использованием различных комбинаций исследований из базы данных CPRD; результаты однозначно свидетельствовали в пользу отсутствия связи. При использовании в качестве альтернативного по базе данных CPRD исследования:
  • Wright установлено, что несмотря на незначительное увеличение отношения рисков, результаты существенно не отклонялись от диапазона значений, определённого 95% доверительным интервалом, ОШ 1,29 (0.97-1.72).
  • Green с соавторами, Chen и соавторов от Тайваньской базы данных — значимой корреляции установлено не было, ОШ 1.11 (0,95- 1,29).
  • Cardwell и соавторов, Lee и соавторов в качестве публикации из Тайваньской базы данных, — явная корреляция не прослеживалась, ОШ составило 1,03 (0,88- 1,22).

Корреляция между применением бисфосфонатов и развитием рака желудка

• Значимой корреляции между применением данной группы препаратов и развитием рака желудка выявлено не было, ОШ 0,96 (95% ДИ 0,82-1,12).

Корреляция между применением аледроната и возникновением рака пищевода

• Не была выявлена, ОШ 0,98 (0,87-1,11).
• Авторы данной публикации провели 3 анализа чувствительности.
• В ходе первого, из базы данных CPRD было отобрано исследование Wright и соавторов, а в качестве исследования от Тайваньской базы данных — работа Chen и соавторов. ОШ составило 0,97 (0,70-1,34), риск также был определён как несущественный.
• В ходе второго, в качестве исследования от базы данных CPRD рассмотрели работу Cardwell  и соавторов, ОШ 0,85 (0,71- 1,02) (был сделан аналогичный вывод).
• При проведении третьего анализа чувствительности в качестве исследования от Тайваньской базы данных использовалась работа Lee и соавторов, аналогично, показатель относительного риска был невысок, ОШ 0,86 (0,72-1,04).
• Обобщая результаты проведённой работы, можно отметить, что между применением аледроната и развитием рака пищевода, отсутствует корреляция.

Корреляция между применением аледроната и развитием рака желудка

• По результатам исследований, положительная корреляция отсутствует, ОШ 0,99 (95% ДИ  0,71-1,38).

Оценка вероятности развития рака в верхних отделах ЖКТ вследствие применения бисфосфонатов в когортных исследованиях

• В ходе анализа результатов всех когортных исследований не было отмечено существенного увеличения риска развития злокачественных новообразований в верхних отделах ЖКТ вследствие применения бисфосфонатов,  ОШ 1.32 (95% ДИ 0.81-2.13).

Оценка вероятности развития злокачественных новообразований в верхних отделах ЖКТ вследствие применения бисфосфонатов в исследованиях типа «случай-контроль»

•  В ходе анализа результатов всех исследований типа «случай- контроль», не установлено положительной корреляции между применением бисфосфонатов и развитием опухолевого процесса в верхних отделах ЖКТ, ОШ 1.06 (95% ДИ 0.93-1.22).

Обсуждение

• С тех пор, как Wysowski в «New England Journal of Medicine” прокомментировал клинические случаи развития рака пищевода вследствие приёма бисфосфонатов, вопрос о наличии положительной корреляции остаётся спорной, но актуальной темой.
• Несмотря на то, что, к счастью, заболеваемость им по Великобритании составляет 9,7 случаев на 10 000 населения, даже незначительное увеличение риска окажет существенное влияние на показатели смертности и летальности.
• В последнее время был отмечен рост и других побочных эффектов бисфосфонатов:
  • патологических переломах бедренной кости
  • фибрилляции предсердий
  • остеонекроз челюсти
• Эффективность бисфосфонатов в отношении профилактики переломов остаётся под вопросом.
• Авторы публикации осуществили библиографический поиск, просмотрели все существующие на данный момент исследования, и включили их в мета-анализ с целью определения корреляции между применением данной группы препаратов и последующим развитием рака пищевода или желудка.
• В соответствии с полученными результатами, предположение о наличии положительной корреляции не подтвердилось.
• В ходе анализов чувствительности увеличение риска развития рака пищевода вследствие приёма аледроната также не было отмечено.
• Настороженность в отношении возможного наличия положительной корреляции между развитием рака и приёмом вышеуказанных препаратов возросла в 2009 году, когда в FDA поступили данные о соответствующих клинических случаях.
• Результаты исследований подобных побочных эффектов со стороны бисфосфонатов могли несколько «смазать» эффекты, обусловленные применением именно аледроната.
• В результате проведения анализов чувствительности, в ходе которых изучались эффекты аледроната, а также альтернативных исследований из разных баз данных, в большинстве случаев были получены схожие результаты, указывающие на отсутствие положительной корреляции.

Сравнения с другими исследованиями

• В рамках различных исследований изучаются:
  • эффекты бисфосфонатов, в общем (как класса),
  • эффекты одного аледроната,
  • в исследовании Vestergaard и соавторов оценивается относительный риск применения отдельных препаратов из группы бисфосфонатов, таких как, этидронат и ризедронат.
• Отличается по исследованиям длительность экспозиции.
• Результаты исследований также различаются между собой — диагностировался:
  • рак пищевода
  • рака желудка
  • онкологический процесс, диффузно поражающий верхние отделы ЖКТ
  • новообразованиях других отделов пищеварительного тракта
  • новообразования иной локализации.
• В ходе предшествующих исследований установили высокую достоверность READ кодировки опухолей верхнего отдела ЖКТ.
• Часто отсутствует информация о гистологическом подтипе диагностируемой злокачественной опухоли пищевода, что ранее не позволило их классифицировать и включить эти данные в нынешний мета-анализ.
• Считается, что удельный вес новообразований пищевода, особенно аденокарцином, возрастает на фоне меньшей частоты плоскоклеточной трансформации, с которой ассоциировано развитие гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).
• Если злокачественная опухоль локализуется в области пищеводно-желудочного перехода, то могут возникнуть трудности в разграничении аденокарциномы пищевода и карциномы желудка.
• Таким образом, при проведении последующих исследований, направленных на изучение канцерогенности бисфосфонатов, будет полезным регистрировать в компьютеризированной базе данных первичной медико-санитарной помощи:
  • факт развития опухоли пищевода или желудка,
  • её конкретный гистологический подтип.
• На сегодняшний день опубликовано 13 ретроспективных исследований и 3 мета-анализа, результаты которых противоречат друг другу.
• Проспективные исследования, касающиеся этой проблемы, отсутствуют.
• Статистические показатели в значительной степени разнятся между исследованиями.
  • Крупные испытания, например, Виноградовой и соавторов, в котором:
    • зарегистрировано 16 808 случаев злокачественных новообразований в верхних отделах ЖКТ,
    • на 1 такой случай приходилось 5 контрольных
  • Небольшие серийные, специфичные в отношении конкретного заболевания, исследования — исследование Nguyen и соавторов,в котором:
    • среди когорты из 11 823 пациентов с синдромом Барретта
    • диагностировано 116 случаев развития рака данной локализации.
• К счастью, если говорить о редких типах злокачественных новообразований, в проспективных когортных исследованиях довольно трудно получить необходимое для определения корреляции число подобных исходов.
• По результатам исследования Vestergaard:
  • среди когорты из 103 562 пациентов, принимающих бисфосфонаты
  • у 14, получающих аледронат, развился рак пищевода,
    • тогда как в исследовании Wright это число составило 225 человек.
• Согласно имеющимся данным, между результатами когортных и исследований типа «случай-контроль» не было выявлено существенных различий: значимая корреляция между приёмом бисфосфонатов и развитием злокачественных опухолей не установлена.
• Потенциальные мешающие факторы, на которые производилась поправка, существенно отличались в разных исследованиях.
• В большинстве исследований учитывались
  • возраст,
  • пол
  • курение (основной фактор риска развития рака верхних отделов ЖКТ).
    • Остаётся неясным, почему данный фактор [курение] не учитывался ни в одном из Тайваньский исследований,- это ограничивает их достоверность.
• Только в одном исследовании Виноградовой и соавторов дополнительно отмечался факт наличия у пациента остеопороза, факторы риска развития которого частично совпадают с таковыми для рака верхних отделов ЖКТ.
  • Упущение из вида вышеуказанного фактора является недостатком других исследований.
• Различия в регистрации и точности информации о потенциальных мешающих факторах по базам данных являются возможным объяснением существующей противоречивости результатов.
  • Но только исследования, входящие в базы данных, с большей вероятностью могут предоставить необходимое количество клинических случаев для проведения анализа риска развития редких заболеваний вследствие применения лекарственных препаратов.
• В выборку некоторых исследований вошли пациенты, средняя продолжительность приёма бисфосфонатов у которых составляла более 5 лет.
• Результаты исследования Green и соавторов свидетельствуют:
  • об увеличении риска развития рака пищевода с увеличением длительности приёма бисфосфонатов, ОШ 1.93 (ДИ 1.37 — 2.70),
  • стратификация производилась при условии приёма более, чем 10 препаратов (каждый из которых, вероятно, принимался на протяжении короткого периода).
• Данные исследования Lee и соавторов, в котором изучалась корреляция между развитием рака верхних отделов ЖКТ и годовой кумулятивной дозой бисфосфонатов (нагрузка бисфосфонатами > 1 г),
  • не позволили сделать окончательный вывод по проблеме вследствие широкого ДИ и небольшого количества случаев.
• Стратификация риска в исследовании Виноградовой с соавторами проводилась при применении вышеуказанной группы препаратов на протяжении более, чем 72 месяцев, в результате чего был сделан вывод о :
  • наличии положительной корреляции между приёмом бисфосфонатов и развитием рака пищевода (в то время как риск развития рака желудка не увеличивался) только по базе данных CPRD,
    • ОШ составило 1.63 (1.03-2.59); p 0,04 (хотя, по утверждению авторов, статистическая достоверность пороговой величины в отношении проведённых сравнений превышала 0.01).
• При определении вероятности развития рака пищевода вследствие приёма аледроната на протяжении не менее 1 года, положительной корреляции выявлено не было.
• Несмотря на то, что средняя продолжительность приёма бисфосфонатов в предыдущих исследованиях составляла 6,1 лет, авторы настоящей публикации не производили оценку вероятности развития рака в зависимости от длительности их применения.
  • В связи с недостатком имеющейся информации (а также, противоречивости результатов длительного применения бисфосфонатов), оценка риска в соответствии с указанным выше параметром не отражена в мета-анализе.

Сильные стороны исследования

• На сегодняшний день существуют 3 мета-анализа с противоречащими друг другу результатами
  • в мета-анализе, выполненном Andrici и соавторами, была установлена искомая корреляция
  • в двух других, проведённых Oh с соавторами и Sun с командой зависимость не выявлена.
• При составлении данного мета-анализа исследователи отбирали информацию, касающуюся применения всех бисфосфонатов, а также алендроната, как наиболее изученного препарата.
• Во всех случаях, когда это было возможно, авторы публикации использовали нормализованную оценку риска развития новообразований.
• На сегодняшний день, данный мета-анализ является наиболее обширным и полным.
• Для проведения каждого анализа во избежание двойного подсчёта исследователи отобрали по 1 публикации из каждой базы данных, используя вышеобозначенные критерии (качество исследования, число описанных случаев, точность оценки риска; поправку на мешающие факторы) для определения лучшей в своём классе.

 Ограничения исследования

• Определённой проблемой стало использование частично совпадающих когорт из одной базы данных.
  • Во избежание риска двойного подсчёта, число исследований, которые могли войти в мета-анализ, было сокращено.
  • Например, 2 исследования проводились с использованием компьютеризированная базы данных записей первичной медицинской помощи Великобритании (в прошлом, GPRD), 2- с использованием DNR и 3 — Тайваньской
  • За подобными ограничениями неизбежно последовало уменьшение мощности анализа.
• Следующей проблемой, ограничившей число исследований, вошедших в мета-анализы, а также отобранных для проведения анализов чувствительности, стали расхождения в результатах и параметрах экспозиции.

Выводы и рекомендации

• На сегодняшний день, существуют 3 мета-анализа, посвящённых изучаемой проблеме, результаты которых противоречат друг другу.
• Авторы нынешнего, четвёртого мета-анализа, дополнительно учли данные 2 последних исследований, а также применили чёткие и объективные критерии для отбора лучших публикаций из каждой базы данных.
• В ходе этого мета-анализа, не выявлено положительной корреляции между применением бисфосфонатов и развитием злокачественных новообразований пищевода или желудка, а также между применением аледроната и развитием рака пищевода.
• Однако, авторы публикации не отрицают тот факт, что недостаток данных в пользу наличия искомой взаимосвязи не доказывает её отсутствие.
• Бисфосфонаты, в общем, и аледронат, в частности, всё чаще рекомендуются к применению руководствами по профилактике остеопороза лицам, преимущественно, старшей возрастной группы.
• Аледронат является наиболее часто назначаемым препаратом из группы бисфосфонатов и именно его применение часто рассматривается в качестве этиологического фактора возникновения повреждения слизистой оболочки желудка и эрозивного эзофагита — предрасполагающих факторов для дальнейшего прогрессирования патологического процесса в этих областях.
• Для подтверждения наличия корреляции и количественной оценки риска развития подобных редких заболеваний, необходимо проведение масштабных проспективных когортных исследований с длительным последующим врачебным наблюдением за испытуемыми.
• Несмотря на невозможность сделать окончательный вывод, опираясь на результаты данного мета-анализа, оптимальной тактикой будет являться внимательная оценка необходимости назначения бисфосфонатов лицам, имеющим факторы риска развития рака верхних отделов ЖКТ, а также расширение показаний для проведения обследования таких больных.

Источник:

1. Wright E, Schofield PT, Molokhia M. Bisphosphonates and evidence for association with esophageal and gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2015;5(12):e007133. doi:10.1136/bmjopen-2014-007133.