Трёхкомпонентная терапия сахарного диабета 2 типа; систематический обзор и сетевой мета-анализ

Абстракт

Цели:

• Оценить эффективность трёхкомпонентной терапии СД 2 типа, включающей в себя препараты, зарегистрированные в Австралии.

Методы:

• Систематический литературный обзор проводился с 2002 по 2014 год. Целью его проведения являлось получение актуальных данных, касающихся применения трёхкомпонентных схем лечения СД 2 типа.
• Сетевой мета-анализ комплексного лечения проводился с целью обобщения сравнительной эффективности и вреда различных вариантов трёхкомпонентной терапии.

Результаты:

• Отобраны 27 исследований, длительность большинства из них составила 6 месяцев.

В сетевой мета- анализ были включены следующие комбинации:

Метформин + препарты сульфонилмочевины (данная комбинация использовалась в качестве базисной терапии)

МЕТ + ПСМ + ингибиторы дипептидилпептидазы- 4 (ДПП-4-и)

МЕТ + ПСМ + тиазолидиндионы (ТЗД)

МЕТ + ПСМ + агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида- 1 (ГПП-1)

МЕТ + ПСМ + инсулин

МЕТ + ТЗД + ДПП-4-и

МЕТ + ПСМ + ингибиторы натрий- глюкозного котранспортёра 2-го типа (SGLT2-и).

• Все трёхкомпонентные схемы лечения, за исключением МЕТ + ТЗД + ДПП-4-и, показали большую эффективность в отношении снижения уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c) по сравнению с базисной терапией (МЕТ + ПСМ).
• Все трёхкомпонентные схемы лечения при сравнении друг с другом продемонстрировали одинаковую эффективность в отношении снижения уровня HbA_1c.
  • МЕТ + ПСМ + SGLT2-и    и   МЕТ + ПСМ + агонист рецепторов ГПП-1 способствовали более значительному снижению веса, чем МЕТ + ПСМ + ингибитор ДПП-4,   МЕТ + ПСМ + инсулин, а также МЕТ + ПСМ + ТЗД.
  • Терапия   МЕТ + ПСМ + ингибитор ДПП-4  привела к более значительному снижению веса по сравнению с терапией  МЕТ + ПСМ + инсулин, а также  МЕТ + ПСМ + ТЗД.
  • МЕТ + ПСМ + инсулин,  МЕТ + ПСМ + ТЗД   и   МЕТ + ПСМ + ингибитор ДПП-4 с большей вероятностью, чем базисная терапия, приводят к возникновению гипогликемии.
  • МЕТ + ПСМ + агонист рецепторов ГПП-1 с меньшей вероятностью, приводят к возникновению гипогликемии по сравнению с терапией МЕТ + ПСМ + инсулин.

Заключение:

Следует с осторожностью назначать трёхкомпонентную терапию, так как часто её применение приводит к увеличению риска возникновения гипогликемии. Кроме того, имеется ограниченное количество данных, касающихся её долгосрочной эффективности и безопасности.

Аббревиатуры:

ДПП-4-и	ингибиторы дипептидилпептидазы-4
ГПП-1- АР	агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1
МКЗР	Минимиальное клинически значимое различие
МЕТ	Метформин
OШ	Отношение Шансов
PRISMA	Предпочтительные параметры отчётности для систематических обзоров и мета-анализов
РКИ	Рандомизированные клинические исследования
SGLT2-и	ингибиторы натрий- глюкозного котранспортёра 2-го типа
ПСМ	Препараты сульфонилмочевины
ТЗД	Тиазолидиндионы

Введение 

• Сахарный диабет 2 типа является крупнейшей проблемой здравоохранения во всём мире.
• Распространённость данного заболевания возрастает;  со 153 миллионов в 1980 году она увеличилась до 347 миллионов в 2008 году (Danaei и соавторы, 2011 год).
• По данным ВОЗ, в 2012 году зарегистрировано 1, 5 миллиона смертей от СД 2 типа.

СД 2 типа является достаточно тяжело контролируемым заболеванием при том, что международные руководства рекомендуют применять индивидуальный подход к управлению им и определению целевого уровня гликированного гемоглобина для каждого пациента (Американская диабетическая ассоциация, 2014; Inzucchi и соавторы, 2015; Канадский филиал по контролю за качеством лекарственных средств и технологий в области здравоохранения, 2013; Gunton и соавторы, 2014; Национальный институт здоровья и клинического совершенствования, 2011; Новозеландская группа по разработке руководств, 2011)

• При лечении СД 2 типа необходимо соблюдать баланс между достижением оптимального контроля над заболеванием и профилактикой возникновения микрососудистых осложнений, а также тяжёлой гипогликемии.
• Другими важными факторами при назначении терапии являются:  стоимость, эффективность, возможные побочные эффекты лекарственных препаратов, влияние на массу тела, сопутствующие патологии, предпочтения и возможности пациента; последнее оказывает существенное влияние на комплаентность и выбор тактики лечения (например, таблетированная или инъекционная терапия).
• Согласно различным рекомендациям, Метформин является препаратом выбора за исключением тех случаев, когда у пациента имеются противопоказания или индивидуальная непереносимость  (Американская диабетическая ассоциация, 2014; Gunton и соавторы., 2015;  Национальный институт здоровья и клинического совершенствования, 2011; Новозеландская группа по разработке руководств, 2011).
• В том случае, когда применение Метформина не показано, наиболее подходящей альтернативой являются препараты сульфонилмочевины (Gunton и соавторы,  2014; Национальный институт здоровья и клинического совершенствования; Новозеландская группа по разработке руководств, 2011).
• С учётом рекомендаций международных руководств, двухкомпонентная схема лечения должна быть назначена в том случае, если не удаётся достичь оптимального уровня глюкозы крови при применении монотерапии. (Американская диабетическая ассоциация, 2014; Inzucchi и соавторы., 2015;  Канадский филиал по контролю за качеством лекарственных средств и технологий в области здравоохранения, 2013; Gunton и соавторы., 2014; Национальный институт здоровья и клинического совершенствования, 2011; Новозеландская группа по разработке руководств,  2011). Согласно рекомендациям Национального института охраны здоровья и совершенствования медицинской помощи Великобритании; Канады, Австралии и Новой Зеландии показано назначение двухкомпонентной терапии, включающей Метформин и ПСМ, за исключением случаев наличия противопоказаний у конкретного пациента.
• Американская диабетическая ассоциация и Европейская ассоциация по изучению сахарного диабета пришли к заключению, что в качестве первой линии терапии можно использовать другой препарат (не Метформин).  С учётом этих рекомендаций, как правило, назначаются таблетированные препараты, например,  ингибиторы дипептидилпептидазы- 4 и тиазолидиндионы.
• Если двухкомпонентная терапия оказывается неэффективной в поддержании оптимального уровня глюкозы крови, может быть добавлен третий компонент.
• Врачи и пациенты нуждаются в информации об эффективности и безопасности препаратов для лечения СД 2 типа для того, чтобы осознанно выбирать среди множества лекарственных средств.

Целью данного обзора является обобщение информации, касающейся пользы и вреда препаратов, входящих в трёхкомпонентные схемы лечения СД 2 типа у взрослых.

В данный обзор вошли препараты, зарегистрированные в Австралии на 2014 год:

• Метформин (МЕТ)
• Препараты сульфонилмочевины (ПСМ)
• Тиазолидиндионы (ТЗД)
• Ингибиторы дипептидилпептидазы- 4 (ДПП-4)
• Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1)
• Инсулины
• Игибиторы натрий-глюкозного котранспортёра 2-го типа (SGLT2-и).

Параметрами результата, представляющими интерес, являлись изменения уровня гликированного гемоглобина, массы тела и вероятность развития гипогликемии.

Гипотезы:

1) Трёхкомпонентная терапия у недостаточно компесированных пациентов покажет большую эффективность и меньшую безопасность по сравнению с двухкомпонентной терапией по прошествии 6 месяцев лечения

2) Трёхкомпонентная схема лечения СД 2 типа оказывает аналогичный гипогликемический эффект, однако имеет иной профиль безопасности.

Методы

Систематический литературный обзор:

• При создании, оформлении и публикации данного обзора использовались «Кохрановское руководство для составителей систематических обзоров» (Higgins & Green, 2011) и «Предпочтительные параметры отчётности для систематических обзоров и мета-анализов (PRISMA)».
• Протокол обзора не вёлся.
• Обзор создавался в качестве дополненного варианта ранее заявленного отчёта о сравнительной безопасности и эффективности препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа (Австралийский департамент здоровья, 2013).

Стратегия поиска в формате PICO включала в себя следующие ключевые параметры:

• Генеральная совокупность: все пациенты с диабетом 2 типа.
• Лечебная методика: любая трёхкомпонентная схема лечения СД 2 типа.
• Препараты сравнения: Метформин + ПСМ и другие трёхкомпонентные схемы лечения.
• Параметры результата: HbA_1c, масса тела, гипогликемия и побочные эффекты.

Систематический литературный обзор проводился в 3 стадии:

1. Выявление наиболее подходящих литературных обзоров, посвящённых эффективности и безопасности препаратов, предназначенных для нормализации уровня сахара в крови.
2. Дополнение информационного поиска новейшими данными с использованием литературных обзоров, отобранных на 1 этапе.
3. Выявление РКИ, отвечающих заданным параметрам, с использованием результатов поиска 1 и 2 этапов.

Для проведения информационного поиска использовались базы данных MEDLINE и Кохрановской библиотеки.

Поиск в каждой библиографической базе данных проводился с использованием ключевых слов (названия препаратов), приведённых в таблице 1:

Таблица 1

Список лекарственных наименований и фармакологических групп, использовавшихся при отборе систематических обзоров и РКИ, посвящённых терапии СД 2 типа, в Ноябре 2014

Фармакологическая группа	Лекарственное наименование
Бигуаниды	Метформин
Препараты сульфонилмочевины	Гликлазид, Глимепирид, Глипизид, Глибенкламид
Тиазолидиндионы	Пиоглитазон, Розиглитазон
Ингибиторы альфа-гликозидаз	Акарбоза
Ингибиторы дипептидилпептидазы — 4	Алоглиптин,  Ситаглиптин, Саксаглиптин, Линаглиптин, Вилдаглиптин
Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1	Эксенатид, Лираглутид
Инсулины	Аспарт, ЛизПро, Глулизин, Нейтрал, Детемир, Гларгин, Изофан
Ингибиторы найтрий-глюкозного котранспортёра 2-го типа	Канаглифлозин, Дапаглифлозин

Стадия 1:  Отбор систематических обзоров

Ключевые критерии включения:

• систематические обзоры
• англоязычные публикации
• пациенты, страдающие СД 2 типа
• обзоры, опубликованные после 2010 года
• обзоры, включающие соответствующие параметры результата (а именно: изменение массы тела, частоту случаев гипогликемии и/ или общее количество серьёзных побочных эффектов).

Ключевые критерии исключения:

• обзоры, отображающие результаты кратковременного лечения (менее 24 недель)

Поиск выполнил Martin J. Downes. Полученные им результаты были помещены в библиографическую электронную программу Endnote X7 (Thomson Reuters, Нью-Йорк, США).

• Одинаковые статьи, а также те, в которых не соблюдались критерии включения и исключения, были удалены.
• Оставшиеся статьи перед включением в обзор были проверены двумя исследователями, независимо друг от друга.
• Если в основе 2 систематических обзоров лежали одни и те же данные, включался наиболее полный.
• Предпочтение отдавалось недавним обзорам, включающим большее количество терапевтических групп и результатов.

Bennett и соавторы (2011 год) проанализировали литературный обзор, в наибольшей степени отвечающий заданным критериям. Они не рассматривали эффекты ингибиторов натрий- глюкозного котранспортёра 2-го типа (SGLT2-и), ингибиторов дипептидилпептидазы- 4 (ДПП-4-и), а также инсулина. По этой причине, с целью изучения эффектов  SGLT2-и и ДПП-4-и в дополнение к вышеуказанному были включены ещё 2 систематических обзора: Berhan и Barker (2013) (SGLT2-и) и Monami с соавторами (2010)  (ДПП-4-и).

• Систематический обзор, посвящённый исследованию применения инсулина в трёхкомпонентных схемах лечения и отвечающий критериям включения и исключения, в процессе поиска выявлен не был.
• Клинические исследования были отобраны из систематических литературных обзоров с целью дальнейшего изучения.

Стадия 2:  Дополнение отобранных систематических обзоров.

• Поиск по базам данных осуществлялся с целью дополнения систематических обзоров, отобранных в ноябре 2014.
• В каждой библиографической базе данных проводился поиск с использованием разных ключевых слов для каждой поисковой стратегии.

Стадия 3:  Отбор РКИ.

• Статьи, отобранные на 1 (включённые в релевантные систематические литературные обзоры) и 2 стадиях (дополнение систематических обзоров) были проверены одним из авторов MJD, а затем двумя (MJD и ET), независимо друг от друга.
• Они включались в окончательный анализ в том случае, если содержали в себе все следующие критерии включения:
  • Являлись рандомизированными контролируемыми клиническими исследованиями
  • были опубликованы на английском языке
  • рассматривали пациентов, страдающих СД 2 типа
  • в клиническом исследовании было по крайней мере, 100 участников
  • продолжительность лечения составляла не менее 24 недель
  • были опубликованы после 2002 года
  • исследования содержали какой-либо из следующих параметров результата: HbA_1c , изменение массы тела, частоту случаев гипогликемии или частоту других (серьёзных) побочных эффектов.

• Публикации исключались в том случае, если:
  • исследования не являлись рандомизированными
  • использовался post hoc анализ

• Если 2 статьи создавались на основании одной и той же информации, включалась наиболее полная.

Извлечение информации

• С целью обработки информации, данные, полученные из отобранных статей, были помещены в Excel.
• Извлечение информации проводилось 4 разными обозревателями.
• При работе с каждой публикацией 1 обозреватель занимался извлечением информации, другой проверял её корректность.
• Оценка риска систематической ошибки осуществлялась одним обозревателем и проверялась другим при помощи метода Кохрановского сотрудничества по оценке риска возникновения систематической ошибки (Версия 5.1.0.) (Higgins и Altman, 2011).
• Если информация, извлечённая первым обозревателем, или его оценка риска систематической ошибки, не соответствовала результатам, полученным вторым обозревателем, это отмечалось вторым, а затем оценивалось третьим исследователем.

Следующие клинические параметры извлекались примерно через 6 месяцев от начала РКИ:

• изменение уровня гликированного гемоглобина
• изменение массы тела
• побочные эффекты
• случаи гипогликемии (в том числе и тяжёлой)
• серьёзные побочные эффекты

Статистический анализ

Главным оцениваемым параметром являлось стандартное отклонение изменения уровня HbA₁С, приблизительно через 6 месяцев от начала РКИ.

Для того, чтобы проверить гипотезу о том, что все трёхкомпонентные схемы лечения эффективнее двухкомпонентных, минимальное клинически значимое различие (МКЗР) было принято равным 3,3% (3, 3 ммоль/ моль), согласно рекомендациям Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (CDER, 2008) и Европейской медицинской ассоциации (CHMP, 2011), а также Австралийскому департаменту здоровья (2010).

• Содержание гликированного гемоглобина подвержено некоторым колебаниям, и более низкое МКЗР (минимальное клинически значимое различие) не должно превышать их интервал (Cohen, Haggerty и Herman, 2010 год).
• Для того, чтобы продемонстрировать одинаковую эффективность разных схем трёхкомпонентных терапии, в соответствии с руководством управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и Европейской медицинской ассоциации, верхняя и нижняя граница доверительного интервала не должны превышать 0, 3% (3, 3 ммоль/ моль) (CDER, 2008; CHMP, 2011).

Вторыми по значимости результатами являлись изменение массы тела (кг) и изменение отношения шансов (ОШ) развития гипогликемии на протяжении 6 месяцев.

• Для этих результатов МКЗР (минимальное клинически значимое различие) не определялось.
• Остальные параметры результата, как, например, побочные эффекты, в том числе, серьёзные, тяжёлая гипогликемия и летальность, — были получены, но не описаны.

Excel использовался для объединения и стандартизации критериев эффективности и мер изменчивости; среднеквадратические отклонения, среднеквадратические ошибки и доверительные интервалы для доверительной вероятности 0,95 приписывались, где это требовалось. (Follmann и соавторы, 1992).

Данные были помещены в STATA для проведения мета-анализа, а также сетевого мета-анализа. Там многочисленные исследования были одновременно доступны для мета-анализа, который проводился с использованием модели случайных эффектов.

Сетевой мета-анализ многочисленных исследований был проведён с целью обобщения результатов влияния трёхкомпонентной терапии на каждый из параметров (HbA_1c, масса тела и случаи гипогликемии), при условии, что в эти исследования входили одинаковые терапевтические группы.

Различные препараты, относящиеся к одному классу, были объединены на основании допущения, что они обладают одинаковой эффективностью и безопасностью.

Сетевой мета-анализ был проведён с использованием сетевого пакета STATA и mvmeta (Higgins и соавторы, 2012; White, 2011).

На время обработки данных допускалось присутствие гетерогенности между исследованиями (случайные эффекты).

Также для устранения несоответствия между прямыми и косвенными данными применялась модель противоречивости (Higgins и соавторы, 2012 год)

Для проведения сетевого мета-анализа, в первую очередь определялись возможные независимые переменные (исходный уровень гликированного гемоглобина, возраст, индекс массы тела) с целью обеспечения сходства в изначальных характеристиках.

Для определения эффективности лечения были рассчитаны стандартные отклонения и их доверительный интервал 95% для непрерывных данных, а также отношение шансов и их 95% ДИ для их дихотомических клинических исходов.

Различия в результатах лечения считались статистически значимыми в том случае, если они не пересекали границы доверительного интервала (ДИ) 95%.

В некоторых исследованиях проводилось сравнение схем лечения, в которые входили одинаковые препараты ( например, МЕТ + ПСМ + инсулин в сравнении с такой же комбинацией). Такие исследования были исключены из сетевого мета-анализа.

Результаты

Систематический литературный обзор

• По результатам литературного обзора были отобраны 27 публикаций, охватывающих 26 исследований, в которых применялась трёхкомпонентная терапия СД 2 типа.
• 9 исследований (10 публикаций) были исключены из сетевого мета-анализа, так как в них проводилось сравнение различных препаратов, относящихся к одним фармакологическим группам, например, эффект от лечения МЕТ + ПСМ + инсулин сопоставлялся с эффектом применения такой же комбинации.
• 1 исследование было исключено, так как в нём отсутствовала группа пациентов, принимающих препараты сравнения.
• Большая часть остальных исследований проводилась на протяжении от 24 до 26 недель ( 11 из 17 исследований).
• Только 5 длились на протяжении года, или дольше.
• Из 17 исследований, которые были включены в сетевой мета-анализ, в 3 имелся высокий риск получения систематической ошибки. В 9 из них он был определён как неясный, а в 5 исследованиях — как низкий.
• Только 2 исследования не субсидировались.
• В основном, ключевые характеристики трёхкомпонентной терапии отличаются, в результате чего их сопоставимость может быть ограничена.
• Участники исследований отбирались с 2002 по 2011 год. Большая часть испытаний проводилась в соответствии с международными стандартами.

Основные характеристики исследований:

• Участники — взрослые пациенты с показателями гликированного гемоглобина от 7%
• В каждом исследовании наибольший интерес представляло стандартное отклонение HbA_1c в основной группе по сравнению с контрольной.
• Мощность исследований определялись путём анализа этой переменной, однако Rosenstock и соавторы не рассчитывали необходимый размер выборки.

Исходные характеристики:

• В основном, исходные характеристики для совокупности исследований, в которых проводилось трёхкомпонентное лечение, были одинаковыми, однако существовала некоторая вариабельность параметров, которая могла привести к гетерогенности между исследованиями и схемами лечения в пределах сетевого мета-анализа.
• В таких исследованиях последующий потенциальный эффект модификаторов изменялся в зависимости от схемы лечения;
• Исходный уровень гликированного гемоглобина колебался в пределах от  8,1% до 10,3%.
• Длительность СД 2 типа варьировалась от 5 до 10 лет.
• Индекс массы тела- от 27 до 35 кг/м².
• Вторым по значимости результатом в большинстве исследований являлась гипогликемия.
  • Частота её выявления в разных исследованиях отличается.

Результаты эффективности терапии:

• В большинстве исследований отображены 2 показателя эффективности терапии: изменение уровня гликированного гемоглобина и изменение массы тела.
• Для включения в сетевой мета-анализ были отобраны 17 РКИ, содержащих данные об уровне гликированного гемоглобина через 6 месяцев после начала лечения ( N = 9, 144).
• Параметром для отбора 16 РКИ для сетевого мета-анализа послужило изменение массы тела испытуемых по прошествии 6 месяцев от начала лечения (N=8,341).
• Сетевые модели тестировались на согласованность данных.
• При прямом и косвенном сравнении результатов различия обоих параметров: HbA_1c (p=0,996) и масса тела (p=0,431)- не были выявлены.

Сравнение эффективности трёхкомпонентной и двухкомпонентной терапии:

Представители всех классов препаратов, включённых в сетевой мета-анализ, в комбинации с базисной терапией обеспечили более существенное и клинически значимое (> 0,3%, >3,3 ммоль/ моль) снижение гликированного гемоглобина по сравнению с двухкомпонетной терапией, включающей в себя только МЕТ + ПСМ.

• Единственным исключением является трёхкомпонентная схема: МЕТ + ТЗД + ДПП- 4-и,- в результате применения которой не было выявлено существенных различий по сравнению с результатами применения базисной терапии.
• По результатам исследований, при приёме комбинаций МЕТ+ТЗД и ПСМ+ ДПП-4-с любыми препаратами сравнения статистически значимая разница в изменении уровня гликированного гемоглобина не была получена.
• Только применение SGLT2-и и агонистов рецепторов ГПП-1 (в комбинации с  МЕТ + ПСМ) привело к значительному снижению массы тела по сравнению с двухкомпонентной базисной терапией  (стандартное отклонение: −1.76 кг; 95% ДИ: от −2.74 до  −0.78 кг и стандартное отклонение: −1.55 кг; 95% ДИ: от −2.34 до −0.74 кг, соответственно)

Результаты применения двухкомпонентной схемы лечения, включающей ПСМ + ДПП-4-и  (стандартное отклонение −2.89 кг; 95% ДИ: от −4.20 до −1.59 кг и стандартное отклонение:  −2.60 кг; 95% ДИ: от −3.79 до −1.42 кг соответственно); и  результаты применения двухкомпонентной терапии  МЕТ + ТЗД (стандартное отклонение: −1.833 кг; 95% ДИ:  от −3.36 до −0.30 кг и стандартное отклонение: −1.59 кг; 95% ДИ: от −2.95 до −0.22 кг, соответственно).

На фоне применения трёхкомпонентных схем лечения  МЕТ+ ПСМ + ТЗД (стандартное отклонение: 3.5 кг; 95% ДИ: 2.3 — 4.6 кг)  и   МЕТ + ПСМ + инсулин (стандартное отклонение: 2.5 кг; 95% ДИ: от 1.5 до 3.4 кг),  в отличие от базисной, наблюдалась значительная прибавка в массе тела.

Сравнение эффективности разных вариантов трёхкомпонетной терапии:

• При сравнении результатов применения разных схем трёхкомпонентной терапии не было выявлено существенной разницы в изменении показателя гликированного гемоглобина в каждой из групп сравнения.
• Только 2 комбинации сравнения продемонстрировали одинаковую эффективность:  МЕТ + ПСМ + инсулин  и   МЕТ + ПСМ + агонист рецепторов ГПП-1 (стандартное отклонение: −0.01% (0.1 ммоль/моль), 95% ДИ:  от −0.32 до 0.30% ( от −3.5 до 3.3 ммоль/моль).
• По результатам применения большинства трёхкомпонентных схем между ними были выявлены существенные различия в отношении изменения весового показателя.
• В результате применения комбинаций  с  МЕТ + ПСМ,  ДПП-4- и, ТЗД и инсулином  была отмечена статистически более существенная прибавка в весе по сравнению с результатами применения трёхкомпонентных схем:  МЕТ + ПСМ + SGL2-и  или  МЕТ + ПСМ + агонист рецепторов ГПП-1.
• Применение схемы МЕТ + ПСМ + ТЗД привело к более значительному набору веса по сравнению с применением   МЕТ + ТЗД + ДПП-4-и, а также  МЕТ + ПСМ + ДПП-4-и.

Анализ вероятности возникновения побочных эффектов:

• Гипогликемия была единственным побочным эффектом, который регистрировался в большинстве исследований.
• 10 РКИ были отобраны для включения в сетевой мета-анализ именно по наличию этого критерия (N=4, 458).
• Данные о результатах применения трёхкомпонентной терапии:   МЕТ + ПСМ  + ингибитор натрий- глюкозного котранспортёра 2-го типа были доступны только в контрольный момент времени, спустя 12 месяцев от начала лечения.  Данные о результатах лечения по прошествии 6 месяцев отсутствовали, в связи с чем этот вариант трёхкомпонентной терапии не был включён в сетевой мета-анализ.
• Случаи всех побочных эффектов в исследованиях, включая серьёзные и тяжёлую гипогликемию, не регистрировались систематически, и, по этой причине,сетевой мета-анализ частоты их возникновения не может быть представлен более подробно.

Сравнение вероятности возникновения побочных эффектов при применении трёхкомпонетной и двухкомпонентной схем терапии:

• Применение комбинаций  МЕТ + ПСМ + ТЗД,   МЕТ + ПСМ + ДПП-4-и  и МЕТ + ПСМ + инсулин  привело к увеличению отношения шансов развития гипогликемии (1.61; 95% ДИ [0.90–2.87]), в то время как при применении комбинации  МЕТ + ПСМ + агонист рецепторов ГПП-1 не способствовало существенному увеличению ОШ по сравнению с базисной терапией.

Сравнение вероятности возникновения побочных эффектов при применении разных вариантов трёхкомпонентной терапии:

• В результате применения различных вариантов трёхкомпонетной терапии не было выявлено существенной разницы в отношении шансов развития гипогликемии.  Однако, в результате применения трёхкомпонентной схемы  МЕТ + ПСМ + агонист рецепторов ГПП-1 отношение шансов развития гипогликемии уменьшилось по сравнению с таковыми при применении  схемы МЕТ + ПСМ + инсулин (ОШ 0, 44; 95%, ДИ [0.25-0.76]

Сетевые модели были проверены на соответствие, и между результатами прямого и непрямого сравнения вероятности возникновения гипогликемии были выявлены противоречия (p=0, 004).  Большая часть несоответствий приписывается; Hermansen  и соавторам (2007) ( по результатам испытания на наличие противоречий; p = 0.144 исследование; Hermansen  и соавторов было исключено).

Обсуждение

• Согласно результатам обзора и сетевого мета-анализа, добавление третьего класса препаратов к базисной комбинации  МЕТ + ПСМ  является статистически и клинически более эффективной тактикой (верхний доверительный предел больше минимального клинически значимого различия, равного 0.30%, 3.3 ммоль/моль) в отношении снижения уровня гликированного гемоглобина по сравнению с двухкомпонентной терапией.
• Только применение комбинации МЕТ + ТЗД + ДПП-4-и не привело к более существенному, по сравнению с базисной терапией, снижению уровня гликированного гемоглобина.
• В результате сравнения разных трёхкомпонентных схем оказалось затруднительным выявить какую- либо разницу между ними в отношении эффективности достижения целевого уровня гликированного гемоглобина. Результаты применения всех трёхкомпонетных схем укладываются в доверительные пределы 95%.
• Только в одном случае, при сравнении эффективности схем   МЕТ+ ПСМ + агонист рецепторов ГПП-1   и  МЕТ + ПСМ + инсулин, содержащих одинаковые критерии ДИ в пределах 0,3 % (3,3 мммоль/моль), статистическая погрешность была столь велика, что не удалось вывести общего заключения.
• Большинство клинических руководств рекомендуют применять индивидуальный подход к пациенту при определении целевого уровня гликированного гемоглобина, который должен быть достигнут в результате лечения СД 2 типа.
• Что касается трёхкомпонентной терапии, в качестве предпочтительного третьего препарата к базисной комбинации  МЕТ + ПСМ  в руководствах обычно рекомендуется инсулин.  Другие лекарственные средства могут быть использованы в том случае, если предпочтительный препарат не может быть применён у данного пациента в виду наличия противопоказаний, индивидуальной непереносимости или материальных причин.
• Некоторые руководства предлагают укрупнить масштабы цели, выйдя за пределы одного лишь контроля над гипергликемией,  и  объединить несколько, включая достижение целевого уровня гликированного гемоглобина, снижение массы тела, а также контроль за возможными исходами со стороны сердечно-сосудистой системы.
• При оценке уровня гликированного гемоглобина и изменения массы тела в критический момент времени,  комбинации  МЕТ + ПСМ +ингибитор натрий- глюкозного котранспортёра 2-го типа  и  МЕТ + ПСМ + агонист рецепторов ГПП- 1 показали большую эффективность в отношении снижения обоих показателей по сравнению с базисной схемой лечения.
• В то время, как другие комбинации препаратов оказываются более эффективными в отношении снижения уровня гликированного гемоглобина, в результате их применения не было выявлено преимущества в отношении снижении массы тела (МЕТ + ПСМ + ТЗД) по сравнению с базисной схемой, а также раличий в отношении прибавки в весе ( МЕТ + ПСМ + ДПП-4-и, МЕТ + ПСМ + инсулин  и  МЕТ + ПСМ +ТЗД).
• При применении комбинации  МЕТ + ПСМ + инсулин  вероятность развития гипогликемии оказалась выше, чем при применении   МЕТ + ПСМ + агонист рецепторов ГПП-1.
• В целом, по результатам систематического литературного обзора  удалось выявить лишь ограниченное число данных о долговременной безопасности лечения СД 2 типа при помощи трёхкомпонентной терапии.  Это связано с тем, что продолжительность наиболее длительного исследования составила 1 год.
• Некоторые двухкомпонентные комбинации препаратов представляют интерес с точки зрения возможности их длительного применения, так как имеются данные соответствующих исследований.
• Важно отметить, что разные препараты, относящиеся к одной фармакологической группе, были объединены в процессе проведения анализа. Это было сделано на основании допущения, что одинаковый механизм действия обеспечит им одинаковую эффективность. Например, в группу инсулинов входит аналог базального инсулина длительного действия (гларгин) и аналог инсулина ультракороткого действия (аспарт) — они были объединены при проведении анализа.  Тем не менее,  это допущение не сильно сказалось на общем результате, так как сравнительные исследования этих двух групп показали, что гларгин и аспарт в отношении эффективности не уступают другу другу и одинаково безопасны (Strojek и соавторы, 2009; Yang и соавторы, 2013).
• Другие множественные исследования показали схожие результаты: различные препараты, которые относятся к одному фармакологическому классу и были включены в сетевой мета-анализ, характеризуются одинаковой эффективностью и безопасностью;  ДПП-4-и (Deacon, 2011),  агонист рецепторов ГПП-1 (Rigato & Fadini)  и  ТЗД (Norris, Carson & Roberts)).
• Имелись данные только об одном варианте трёхкомпонентной терапии, включающей  ингибитор натрий- глюкозного котранспортёра 2-го типа, в связи с чем информация о других комбинациях не была оценена.

Исследования, вошедшие в данный мета-анализ, имели ряд ограничений, которые необходимо было учесть при оценке его результатов:

• Для большинства исследований расчёт мощности проводился только с учётом необходимости оценить изменения уровня гликированного гемоглобина.
• Малая продолжительность (от 24 до 30 недель), результаты сетевого мета-анализа привязаны к этим временным точкам.
• Небольшое число участников.
• Незначительное число зарегистрированных побочных эффектов.

В виду этого, было трудно сделать вывод относительно возможности возникновения побочных эффектов при долговременном применении трёхкомпонентной терапии.  Кроме того, не всегда становилось ясным, были ли данные о них получены, но документально не зарегистрированы, или за время проведения исследования таких случаев не возникало.

Проведение сетевого мета-анализа, включающего непрямой сравнительный анализ, может привести к статистической ошибке. По этой причине была использована модель случайных эффектов, которая позволила учесть гетерогенность между исследованиями при оценке эффективности лечения.

-Данные, полученные при помощи прямого и косвенного метода также были проверены на согласованность, необходимо было убедиться, что результаты сетевого мета-анализа соответствуют результатам оригинальных входящих в него исследований.

Существуют ограничения, связанные с доступностью информации, так как только в 3 исследования не вошла схема  МЕТ + ПСМ  в качестве базисной двухкомпонентной терапии.

Сетевая модель вероятности возникновения гипогликемии выявила некоторое несоответствие результатов прямого и косвенного сравнения.

Различия в частоте случаев гипогликемии могут быть связаны с рядом причин. В некоторых исследованиях в случае регистрации гипогликемии проводилась коррекция дозы препаратов.

В сетевом мета- анализе большинство выявленных несоответствий приписывается 1 исследованию, проведённому Hermansen и соавторами (2007 год).  Среди исследований число зарегистрированных случаев гипогликемии разнится, а Hermansen и соавторы (2007 год) не выявили ни одного подобного случая.  Этот факт может быть следствием более низкого порога гипогликемии по сравнению с другими исследованиями.

Количество исследований, предоставляющих информацию о частоте гипогликемии, недостаточно для того, чтобы оценить вероятность возникновения данного осложнения; это также может привести к увеличению статистической погрешности.

Заключение

При помощи сетевого мета-анализа были выделены области, где может быть применён индивидуальный подход. Например, трёхкомпонентные комбинации   МЕТ + ПСМ + агонист рецепторов ГПП-1  или  МЕТ + ПСМ + ингибитор натрий- глюкозного котранспортёра 2-го типа могут стать хорошим решением для пациентов, испытывающих необходимость в снижении массы тела, а комбинация  МЕТ + ПСМ +  агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1- для тех, у кого имеется высокий риск развития гипогликемии.  В то же время, схема  МЕТ + ПСМ + инсулин может обеспечить адекватный контроль уровня глюкозы крови у пациентов, не склонных к развитию гипогликемических событий и не страдающих избыточной массой тела.

Следует с осторожностью назначать трёхкомпонентную терапию, так как её применение часто приводит к увеличению риска развития гипогликемии; кроме того, имеется ограниченное количество данных, касающихся её долгосрочной эффективности и безопасности.

Источники: Downes MJ, Bettington EK, Gunton JE, Turkstra E. Triple therapy in type 2 diabetes; a systematic review and network meta-analysis. la Fleur S, ed. PeerJ. 2015;3:e1461. doi:10.7717/peerj.1461.