Беременность на фоне акромегалии

Изменения гипофиза во время нормальной беременности

• Форма и размер гипофиза меняются в течение всей жизни: незначительное увеличение отмечается в пубертате и в репродуктивном возрасте (достигая максимума в 10мм).
• Во время беременности клетки передней доли гипофиза претерпевают различные изменения:
  • В ответ на повышение концентрации эстрогенов, увеличивается количество и размер лактотрофов, что в свою очередь приводит к увеличению размеров гипофиза.
  • Уменьшение количества гонадотрофов.
  • Тиреотрофы и кортикотрофы – без изменений
  • Во время беременности продукция гормона роста (ГР) плацентой и вторичное повышение инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) приводит к подавлению функции соматотрофов.

Изменения оси «гормон роста и ИФР-1» во время нормальной беременности

Гипофизарный ГР (ГР1):

• Повышается в первой половине беременности благодаря стимулирующим эффектам эстрогенов и в значительной мере релаксина;
• Снижается после 25-й недели беременности.

Плацентарный ГР (ГР2):

• Образуется в синцитиотрофобласте начиная с 10-й недели;
• Пик секреции приходится на 25–27 недели (10-20 мг/л);
• Непульсирующая секреция;
• Секреция не зависит от воздействия гонадотропин-рилизинг-гормона (ГНРГ);
• Не определяется в рутинном радиоиммунологическом анализе (РИА) и иммунорадиометрическом анализе (ИРМА);
• Подавляется в оральном глюкозотолерантном тесте (ОГТТ);
• Уменьшается в ответ гипогликемию, в ответ на аргинин – реакция неоднозначна (увеличивается в первой половине беременности, снижается — во второй).

Таблица1. Сравнительная характеристика гипофизарного и плацентарного гормона роста.

Уровень ИФР-1:

• Исходно уменьшается в начале беременности за счет функционирования системы обратной связи, затем поддерживается в пределах нормы или повышается;
• Во второй половине беременности повышается под действием ГР2 и плацентарного лактогена (ПЛ), на фоне сниженного материнского ГР.

Беременность и акромегалия

• Гормон-продуцирующие опухоли гипофиза как правило ассоциированы с бесплодием за счет ановуляции, вызванной

1. Снижением уровня гонадотропинов (механическое сдавление гонадотрофов опухолью);
2. Гиперпролактинемией.

• Так как акромегалия диагностируется и у женщин репродуктивного возраста, заинтересованность в беременности после хирургического или медикаментозного растет в большей степени за счет улучшения техники экстракорпорального оплодотворения.
• В связи с этим, крайне важным представляется понимание воздействий, которые беременность оказывает на физиологические процессы матери и на размер опухоли, и наоборот.

Влияние беременности на уровни гормонов у матери при акромегалии

• В начале беременности из-за высокого уровня эстрогенов, гепатоциты резистентны к действию ГР, что приводит к снижению образования ИФР-1, и, следовательно, в первом триместре отмечается некоторое улучшение в клиническом течении акромегалии.
• Во втором триместре образование ГР плацентой приводит к увеличению ИФР-1, при этом представляется, что гипофиз беременных реагирует на это увеличение по механизму обратной отрицательной связи.
• Считается, что беременность не стимулирует секрекцию ГР соматотропиномой.

Так при ретроспективном анализе 13 случаев беременности на фоне акромегалии, уровень ИФР-1 снижался, не менялся или умеренно повышался.

В другом многоцентровом исследовании с участием 59 беременных было показано, что уровень ИФР-1 был значительно ниже, чем до зачатия, а уровень ГР не менялся

В проспективном исследовании 8 случаев беременности на фоне акромегалии

• Уровень ИФР-1 оценивался с помощью IMMULITE 2000;
• Средние значения ИФР-1 до и после беременности были сходны: парадокс неизменного уровня ИФР-1 в конце беременности несмотря на высокий уровень ГР2 объясняется тем, что реакция печени на воздействие плацентарного ГР притупляется.
• Уровень ГР определялся методом иммунофлюоресценции;
• Уровень ГР не изменялся.

Влияние беременности на гормональную активность аденомы гипофиза

В норме, во время беременности гипофиз увеличивается в 2-3 раза, преимущественно за счет гипертрофии и гиперплазии лактотрофов (вторично за счет высокого уровня эстрогенов). Теоретически, соматотропинома может увеличиваться в размерах

• под действием стимулирующих гормонов,
• кровоизлияния в ткань опухоли,
• инфаркта опухоли,
• прекращения медикаментозного лечения.

В одном крупном исследовании 27 пациенткам с акромегалией проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) в течение 6 месяцев после родоразрешения:

• Увеличение размеров опухоли, требующее медикаментозного или хирургического лечения – лишь у 3-х пациенток;
• У 22-х женщин – размер опухоли не изменился;
• У 2-х – размер опухоли уменьшился.

В другом исследовании – ни у одной из 13 пациенток не было обнаружено признаков роста опухоли, однако у одной из них во время беременности возникла необходимость в медикаментозном лечении.

В последнем проспективном исследовании с участием 8 пациенток, ни у одной

• не было отмечено увеличения гипофиза;
• не возникла необходимости в лечении во время беременности.

Таблица2. Беременность на фоне акромегалии: исходы для матери и ребенка по данным опубликованным за последние 15 лет исследованиями.

^*Из 27 пациенток, которым проводилась магнитно-резонансная томография

^$ Получали аналоги соматостатина во время беременности

АГ — артериальная гипертензия; ГСД – гестационный сахарный диабет.

На основании опубликованных материалов можно сделать следующие выводы:

• Пациентки с микроаденомами (<10 мм) могут наблюдаться раз в триместр, т.к. опухоль обычно не увеличивается в размерах;
• В то время как пациентки с макроаденомами (>10 мм) и пациентки, получавшие медикаментозное лечение в течение <1 года перед зачатием, должны наблюдаться ежемесячно для контроля таких симптомов, свидетельствующих об увеличении размеров опухоли (головная боль и зрительные нарушения);
• В случае их возникновения необходимо провести МРТ без контраста;
• При увеличении размеров опухоли необходимо начать терапию агонистами дофамина (бромокриптин или каберголин);
• В случае неэффективности медикаментозного лечения, после первого триместра возможно проведения хирургического вмешательства;
• Этим женщинам необходимо рекомендовать воздержаться от грудного вскармливания.

Исходы беременности для матери и плода

• ГР является контринсулярным гормоном, следовательно, при его повышении можно было бы ожидать развития таких нежелательных явлений, как:
• Повышение артериального давления;
• Нарушение толерантности к глюкозе;
• Нарушение липидного обмена.
• Однако эти нежелательные явления выражены в меньшей степени, чем ожидалось: зафиксировано лишь несколько случаев легкого гестационного диабета.
• Степень активности секреции ГР и ИФР-1 может являться важным фактором, определяющим развитие этих осложнений во время беременности.

В одном из исследований было обнаружено, что среди пациенток с акромегалией частота гестационнного диабета и артериальной гипертензии несколько выше, чем у женщин того же возраста без акромегалии:

• Артериальная гипертензия у 13,6% женщин с акромегалией (против 5–15% в контрольной);
• Гестационный диабет у 6,8% женщин с акромегалией (против <6% в контрольной);
• Развитие как АГ, так и ГСД было связано с контролем ГР и ИФР-1 до беременности.

В другом исследовании лишь у 1 из 13 пациенток развился ГСД, но ни у — АГ или сердечно-сосудистое осложнение.

По результатам недавно опубликованного проспективного многоцентрового исследования:

• 10 беременностей у 8 женщин;
• Только у 1 из них развился гестационный диабет (выявлен в ОГТТ на 26 неделе);
• У 2 развился несахарный диабет, прошедший после родоразрешения;
• У 1 развилась преэклампсия.

Влияние медикаментозной терапии

Для лечения акромегалия применяется три класса препаратов:

• Аналоги соматостатина;
• Агонисты дофамина;
• Блокаторы рецепторов ГР.

Несмотря на то, что препараты из всех трёх классов проходят через плацентарный барьер, серьезных побочных эффектов при воздействии на мать и плод зарегистрировано не было.

Агонисты дофамина

• Применение во время беременности в некоторых случаях связано с макросомией плода,
• однако не приводит к развитию каких-либо пороков или к задержке постнатального развития.

Аналоги соматостатина (АС)

• Проникают через плаценту и обнаруживаются в биологических жидкостях плода.
• Иногда у беременных для уменьшения головной боли, вызванной гормон-продуцирующей аденомой, применяется Октреотид.
• Длина тела детей, рождённых от матерей, принимавших во время беременности аналоги АС, обычно меньше, хотя и не выходит за границы нормальных значений
• На фоне приема препарата поддерживается высокая концентрация Октреотида в сыворотке матери, а трансплацентарный транспорт осуществляется посредствам диффузии.
• Октреотид связывается со всеми 5 типами рецепторов соматостатина (наибольшая аффиность к 2 и 5 типу, наименьшая – к 4 типу рецепторов).
• Описана низкая аффинность препарата к клеткам плаценты и значительная проницаемость этих клеток для препарата.
• Maffei и коллеги показал низкий уровень связывания препарата клетками плаценты и пуповины, что отражает функцию плацентарного барьера в отношении Октреотида.
• Низкая аффинность АС к рецепторам соматостатина в плаценте должно служить объяснением отсутствия их эффекта на выработку ГР.
• После инъекции Октреотида короткого действия наблюдалось преходящее снижение объема и систолической скорости кровотока по маточным артериям.
• Это частично объясняет развитие макросомии на фоне приема АС во время беременности.
• Применение во время беременности не приводит к развитию каких-либо пороков или к задержке постнатального роста и развития.
• В некоторых исследованиях дети наблюдались до 6-летнего возраста — функция гипофиза у них была сохранна.

Пегвисомант (антагонист ГР)

• В исследованиях на животных не показал тератогенных свойств;
• До 2014 было зарегистрировано всего два случая применения во время беременности;
• Наибольшее количество пациенток, принимавшихпрепарат до беременности — в исследовании Van der Lely и соавторов.
• В большинстве случаев прием препарата прекращался сразу после подтверждения беременности (за исключением 3-х пациенток, продолжавших прием препарата в течение беременности).
• Препарат проникал через плацентарный барьер в минимальном количестве и не обнаруживался в грудном молоке;
• Рожденные дети были признаны здоровыми и наблюдались в течение 6 месяцев.

Заключение

Во время беременности:

• В норме гипофиз увеличивается в размерах;
• Уровни ГР и ИФР-1 также увеличиваются (вторично за счет увеличения плацентарного ГР);
• В большинстве случаев микроаденомы не увеличиваются в размерах;
• Увеличение уровней ГР и ИФР-1 не оказывает значимого отрицательного эффекта на артериальное давление и углеводный обмен у матери;

Тем не менее, пациентки с акромегалией требуют тщательного наблюдения:

• Женщины, получающие пролонгированные аналоги соматостатина, во время планирования беременности должны быть переведены на препараты короткого действия;
• Все препараты должны быть отменены после подтверждения беременности;
• Женщинам с макроаденомами необходимо ежемесячно проверять поля зрения;
• В случае возникновения симптомов или нарушения полей зрения после первого триместра следует провести МРТ без контраста;
• При увеличении размеров опухоли необходимо начать терапию агонистами дофамина (бромокриптин или каберголин);
• Применение препарата ограничивается только двумя показаниями: рост опухоли и головная боль;
• В случае неэффективности медикаментозного лечения, во втором триместре возможно проведения транссфеноидального хирургического вмешательства;
• Женщины с микроаденоми должны наблюдаться каждые три месяца;
• Женщинам, у которых во время беременности отмечался рост опухоли, необходимо рекомендовать воздержаться от грудного вскармливания.

Источник: Laway BA. Pregnancy in acromegaly. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism. 2015;6(6):267-272. doi:10.1177/2042018815603927.