Омега-3

• Через 15 лет мы будем праздновать 100-летие открытия биохимиками Evans и Burr незаменимых жирных кислот.¹ В 1929 году они обнаружили, что у млекопитающих нет ферментов, образующих двойные связи в n-3 и n-6 позиции углеродной цепи жирных кислот.
• Такие незаменимые жирные кислоты, как линолевую кислоту (С18: 2n-6) и альфа-линоленовую кислоту (АЛК, C18: 3n-3), человек должен получать из пищи. Посредством удлинения и десатурации альфа-линоленовая кислота преобразуется до эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК С20: 5n-3) и докозагексаеновой кислоты (ДГК C22: 6n-3). Основным источником этих омега-3 жирных кислот является рыбий жир.
• Впервые о существовании связи между недостатком полиненасыщенных жирных кислот и ишемической болезнью сердца (ИБС) предположил английский физиолог Hugh Sinclair в 1937 году. Спустя 7 лет он посетил популяцию эскимосов и был поражен, насколько же редко среди них встречается заболеваемость атеросклерозом.² Свое предположение о защитных свойствах омега-3 жирных кислот он опубликовал в 1956 году в письме к  журналу Lancet. ³
  • Его гипотеза противоречила сильнейшей на тот момент времени догме, что все животные жиры являются вредными.
  • Несмотря на такое расхождение с устоявшимися взглядами, Hugh Sinclair  не отказался от своей идеи, и в 1970г. совместно с датскими исследователями Bang и Dyerberg^4,5 совершил экспедицию в Гренландию. Исследователи установили, что ежедневный рацион эскимосов включает в себя 400 гр. различных морских продуктов, что составляет в среднем 14 гр. омега-3 жирных кислот, что почти в 5 раз выше, чем потребляют  жители Дании. Как и ожидалось, частота инфаркта миокарда (ИМ) среди эскимосов была в 10 раз ниже, чем у датчан.⁶ Также у эскимосов и датчан были обнаружены различия по набору жирных кислот, входящих в состав тромбоцитов. Эти популяции отличались по гемостатическим факторам, времени кровотечения, уровню триглицеридов и ЛПВП
• Для подтверждения того, что найденные различия связаны с потреблением омега-3 жирных кислот, Sinclair в 1977г. провел собственный эксперимент: в течение 100 дней он придерживался питания, характерного для эскимосов.⁷ К окончанию эксперимента Sinclair обнаружил у себя удлинение времени кровотечения, снижение уровня тромбоцитов, эритроцитов, гематокрита и гемоглобина. Значительно снизился уровень ЛПОНП и увеличился уровень ЛПВП. Существенно повысилась концентрация ЭПК и снизилась концентрация линолевой кислоты сложных эфиров холестерина. Sinclair сделал вывод, что правильный баланс омега-3 и омега-6 жирных кислот способствует профилактике тромбозов.
• В 80-х годах прошлого столетия крупные проспективные исследования,^8,9 показавшие снижение частоты сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у лиц, употреблявших морские продукты 1-2 раза в неделю, возродили интерес к омега-3 жирным кислотам и их возможности в первичной и вторичной профилактике ССЗ.

 Механизм действия омега-3 жирных кислот

• Кардиометаболические эффекты омега-3 жирных кислот продолжают активно изучаться.
  • Предположительно, омега-3 жирные кислоты
    • обладают антиаритмическим эффектом
    • снижают артериальное давление
    • улучшают функцию эндотелия
    • снижают агрегацию тромбоцитов
    • улучшают тонус вегетативной нервной системы (рис.1).¹⁰

ТГ-триглицериды, РЛП-ремнантные липопротеины

Противовоспалительный эффект

• В последние время все чаще исследователи обращают внимание на противовоспалительные эффекты омега-3 жирных кислот. Омега-3 жирные кислоты снижают содержание арахидоновой кислоты (АА) в мембранных фосфолипидах тромбоцитов, эндотелиальных клеток, воспалительных клеток,что сопровождается снижением синтеза провоспалительных медиаторов, таких как
  • простагландин -Е2
  • тромбоксан-В2
  • лейкотриенов -B4 и -Е4
  • гидроксиэйкозатетраеновой кислоты¹¹
• Кроме того, за счет изменения внутриклеточного сигнального пути омега-3 жирные кислоты инактивируют факторы транскрипции, что приводит
  • к снижению экспрессии воспалительных цитокинов¹²
  • снижается активность нуклеарного фактора(NF)–κB, играющего ключевую роль в регуляции экспрессии генов при воспалении и участвующего в патогенезе ССЗ. К снижению активности  NF-kB фактора приводит активация рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR), или блокада toll-подобных рецепторов.¹³
• Недавно было установлено, что ЭПК значительно блокирует активность Rho-киназы в ишемизированном миокарде (рис.2).¹⁷. Именно Rho-киназа участвует
  • в сокращении гладкомышечных клеток
  • клеточной миграции и пролиферации
  • усиливает активность провоспалительных молекул
  • снижает продукцию эндотелиальной NO-синтазы

• Длительный прием эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) блокирует активность Rho-киназы в кардиомиоцитах, индуцированной ишемией/реперфузией. Этот эффект был продемонстрирован на животной модели: Одна группа свиней получала плацебо, другая корм с эйкозапентаеновой кислотой (ЭПК) (600 мг/кг/день) в течение 3 недель. С помощью окклюзии левой огибающей коронарной артерии у свиней вызывали ишемию миокарда (в течение 90 мин.) с последующей реперфузией (в течение 60 мин.). У свиней, получающих ЭПК, увеличивался уровень ЭПК в эритроцитах (ЭПК 4,3+0,63 моль%).Добавление ЭПК способствовало значительному улучшению ишемизированного миокарда, блокаде активности Rho-киназы, которая оценивалась по степени фосфорилирования миозинсвязывающей субъединицы (MBS).
  • На рис.2А представлен вестерн-блоттинг миокардиальной экспрессии фосфорилированных (р)- и общих (t)- MBS
  • На рис.2В представлены количественные результаты соотношения p-MBS к t-MBS, отражающих активность Rho-киназы. Результаты представлены в виде среднего + стандартное отклонение
• Кроме того, добавление ЭПК и ДГК приводит к изменению состава фосфолипидов в мембране митохондрий кардиомиоцитов, что сопровождается протективным влиянием на миокард за счет улучшения функции митохондрий и продукции АТФ.¹⁸

 Снижение агрегации тромбоцитов

• Уменьшая агрегацию тромбоцитов, омега-3 жирные кислоты снижают риск тромбозов.
  • В экспериментах in vitro было показано, что в тромбоцитах снижается синтез тромбоксана-А2 и блокируются Н2-рецепторы  тромбоксана А2/простагландина.
  • Диета, богатая омега-3 жирными кислотами, способствует снижению в мононуклеарных клетках экспрессии мРНК тромбоцитарных факторов роста А и В.²⁰

 Снижение уровня триглицеридов

• Омега-3 жирные кислоты участвуют в регуляции генов, контролирующих липидный обмен.
• Так посредством снижения активности SREBP-1c, омега-3 жирные кислоты снижают уровень ЛПОНП и синтез триацилглицерола.²¹
• Активируя α-рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом, омега-3 жирные кислоты способствуют β-окислению в митохондриях и/или в пероксисомах, что приводит к снижению субстратов для синтеза триглицеридов.^21,22
• Одним из мощных факторов риска ССЗ является ремнантные липопротеины, образующиеся из хиломикронов и ЛПОНП.^22,23 Предположительно, ремнантные липопротеины повышают риск внезапной смерти²² и риск рестеноза после коронарной ангиопластики.²³
• Несмотря на то что, омега-3 жирные кислоты не влияют на уровень общего холестерина и ЛПНП, на фоне приема эйкозапентаеновой кислоты у пациентов с дислипидемией уровень ремнантных липопротеинов снижался довольно значительно.²⁴

 Улучшение эндотелиальной функции

• Длительное введение рыбьего жира в прикорм свиней способствует дилятации коронарных артерий  ²⁵ за счет усиления синтеза NO и гиперполяризующего фактора.  А поскольку основной омега-3 жирной кислотой рыбьего жира является эйкозапентаеновая кислота, то, вероятно, этот эффект и связан именно с ней.^26,27 Эффект наблюдался не только в нормальных коронарных артериях, но и в атеросклеротически измененных коронарных артериях²⁸ и в бедренных венах.²⁹
• В эксперименте на людях было показано, что увеличение активности эндотелиальной NO-синтазы пупочной вены при употреблении докозагексаеновой кислоты происходит за счет изменения состава мембранных липидов и изменения распределения основных структурных белков.³¹
  • Оксид азота ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов, адгезию лейкоцитов и пролиферацию гладкомышечных клеток.
  • Инкубация эндотелиальных клеток в среде с докозагексаеновой кислотой сопровождается снижением синтеза сосудистой молекулы адгезии-1, межклеточной молекулы адгезии-1, Е-селектина и секреции ИЛ-6 и ИЛ-8.³²

 Стабилизация бляшки

• Оказывая противовоспалительное действие на сосудистую стенку, омега-3 жирные кислоты могут не только предотвращать появление атеросклеротической бляшки, но и способствовать ее стабилизации.³³
• Исследования показали, что добавление омега-3 жирных кислот приводит к увеличению уровня эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислоты в тканях, снижает макрофагальную инфильтрацию и утолщает фиброзную покрышку бляшки.³⁴
• Усиленный выход металлопротеиназ из эндотелия и макрофагов играет ключевую роль в прогрессировании атеросклеротической бляшки и ее дестабилизации.³⁵ У АроЕ — / — и ЛНП-рецепторов — / — мышей добавление эйкозапентаеновой кислоты приводило к значительному снижению выхода макрофагальных металлопротеиназ и замедляло прогрессирование атеросклероза.³⁶

 Антиаритмический эффект

• Омега-3 жирные кислоты входят в состав клеточных мембран и принимают участие в активности ионных каналов миоцитов. Антиаритмический эффект омега-3 жирных кислот можно объяснить с нескольких позиций:
  • Во-первых, омега-3 жирные кислоты блокируют потенциалзависимые натриевые каналы, что приводит к удлинению относительного рефрактерного периода и повышению напряжения, необходимого для деполяризации мембраны.³⁷
  • Во-вторых, омега-3 жирные кислоты изменяют активность кальциевых каналов L-типа, снижая ток кальция внутрь клетки, что защищает от внутриклеточной перегрузки кальцием во время ишемического инсульта.³⁸
    • В исследованиях на свиньях было показан, что длительный прием ЭПК уменьшает риск фибрилляции желудочков, вызванной ишемией. Вероятно, этот эффект связан с ингибированием кардиальных АТФ-зависимых калиевых каналов.³⁹
  • Также антиаритмический эффект омега-3 жирных кислот может быть связан с их способностью усиливать тонус блуждающего нерва.⁴⁰
  • Посредством всех этих механизмов, омега-3 жирные кислоты могут предотвращать развитие желудочковых тахиаритмий и, как следствие, уменьшать риск внезапной смерти.⁴¹

 Когортные исследования: рыба, омега-3 жирные кислоты и ИБС

• Анализируя данные экологических исследований с участием эскимосов, фермеров и рыбаков Японии, Kromhout  предположил,⁸ что частое употребление рыбы может снизить смертность от ИБС.
  • В свое исследование Kromhout включил 852 мужчины без ИБС, за состоянием которых наблюдал на протяжении  20 лет.
  • В среднем участники исследования потребляли около 20 гр. рыбы в день. 20% мужчин совсем не употребляли рыбу
  • Из всей употребляемой рыбы
    • 2/3 пришлось на нежирную рыбу (треску, камбалу)
    • 1/3 на рыбу жирных сортов (сельдь, скумбрия)
  • По результатам исследования оказалось, что фатальные случаи ИБС встречались значительно реже (более чем на 50%) в группе участников, потреблявших не менее 30 гр. рыбы в день.
  • Kromhout предположил, что связь между потреблением рыбы и ССЗ у эскимосов, фермеров и рыбаков Японии, и мужчин города Зютфен (Нидерланды), объясняется двумя механизмами:
    • быстрым влиянием омега-3 жирных кислот на риск развития фатального инфаркта миокарда в популяции с низким потреблением рыбы и
    • продленным влиянием в популяции с высоким потреблением рыбы (рис.3).

• Начиная с 1985 года, было опубликовано множество противоречивых исследований, оценивающих связь между употреблением рыбы и риском ИБС.
  • Первый обзор, включавший в себя 11 исследований, с общим числом участников 116 764, был опубликован в 1999г.⁴³
    • Авторы выявили протективную роль потребления рыбы только в популяции с высоким риском развития ИБС, т.е. ежедневное употребление 40-60 гр. рыбы в группе лиц с высоким риском развития ИБС ассоциировано с заметно более низкой частотой фатального ИМ.
  • В 2004 году было опубликовано два мета-анализа, основанных на 14 и 13 когортных исследованиях, соответственно.^44,45
    • В обоих мета-анализах наблюдалось 220 000 участников на протяжении 12 лет.
      • В своем мета-анализе Whelton⁴⁴ обнаружил, что у лиц, употребляющих рыбу не менее 2-х раз в неделю частота фатального ИМ была на 17% ниже (ОР = 0,83, 95% ДИ 0,75-0,92), чем у лиц, совсем не употребляющих рыбу.
      • Похожие результаты у лиц, употребляющих рыбу 1 раз в неделю,  получил в своем мета-анализе и Не (ОР = 0,85, 95% ДИ 0,76-0,96). При этом между потреблением рыбы и фатальным ИМ был обнаружен дозозависимый эффект.
        • Так у лиц, употребляющих рыбу пять и более раз в неделю, риск фатального ИМ был на 38% ниже (ОР = 0,62, 95% ДИ 0,46-0,82).
        • Эта связь была обнаружена не только при употреблении рыбы, но и при добавлении в питание добавок, содержащих ЭПК и ДГК.^46-49
• Что касается нефатального ИМ, то на сегодняшний день у нас не так много данных о взаимосвязи употребления рыбы и нефатального ИМ.
  • Не⁴⁵ сделал вывод, что если такая связь и существует, то является очень слабой, за исключением лиц, употребляющих рыбу не менее 5 раз в неделю.
  • К такому же выводу пришел и De Goede,⁴⁹ который  показал, что увеличение употребления рыбы с 1 раза в месяц до 1 раза в неделю не изменяет риск развития нефатального ИМ.
  • Японское когортное исследование показало, что высокий уровень потребления рыбы все-таки может снизить риск  нефатального ИМ.
    • При ежедневном употреблении 180 гр. рыбы относительный  риск нефатального ИМ составил 0,43 (95% ДИ 0,23–0,81) при сравнении с лицами, употребляющими 23 гр. рыбы ежедневно.⁴⁸
    • Все это подтверждает результаты мета-анализа Не,⁴⁵ что только достаточно высокий уровень потребления рыбы может снизить риск нефатального ИМ.

 Наблюдательные исследования: рыба, омега-3 жирные кислоты, внезапная смерть

• Впервые о возможности предотвращения внезапной смерти с помощью омега-3 жирных кислот заговорили после исследования DART.
  • Исследование продемонстрировало, что на 33% удалось снизить риск смерти от ССЗ у пациентов, уже имевших в анамнезе ССЗ, при условии употребления не менее 2-х порций рыбы жирных сортов в неделю. Период наблюдения составил 2 года.
    • Авторы предположили, что такой результат был получен за счет предотвращения развития фибрилляции желудочков при острой ишемии.
• В последующем, Siscovick⁵⁰ инициировал исследование, в котором приняло участие 334 пациента, имеющих в анамнезе остановку сердца, и 493 здоровых добровольца. Ежедневное употребление порядка 185 мг ЭПК-ДГК, что эквивалентно употреблению жирной рыбы 1 раз в неделю, ассоциировалось с 50% снижением риска остановки сердца. (OШ = 0,5, 95% ДИ 0,4–0,8)
• Точно такая же связь была обнаружена между исходным уровнем длинноцепочечных омега-3 жирных кислот крови и риском внезапной смерти (Physicians’ Health Study).⁵¹
  • Относительный риск был на 90% меньше у лиц, у которых уровень омега-3 жирных кислот находился в пределах верхних квартилей по сравнению с уровнем омега-3 жирных кислот в нижних квартилях (ОР = 0,10, 95% ДИ 0,02-0,48).
• Если сравнить результаты различных исследований, то результаты проспективных когортных исследований являются менее убедительными, чем исследования случай-контроль .^52-54Albert,⁵³ анализируя результаты предыдущего исследования, обнаружил, что у мужчин, употреблявших 1 порцию рыбы в неделю, риск внезапной смерти был на 52% ниже (ОР = 0,48, 95% ДИ 0,24-0,96), чем у мужчин, которые употребляли рыбу реже 1 раза в месяц. Однако дозозависимого эффета отмечено не было.
  • Тем не менее, ежедневное употребление 200 мг омега-3 жирных кислот ассоциировалось с более низким риском внезапной смерти, чем употребление 10 мг.
• Однако в другом исследовании, Western Electric Study, похожих результатов получить не удалось.⁵²
  • В этом исследовании под внезапной смертью подразумевалась смерть, возникшая в течение 12 часов после появления терминального острого заболевания. При этом информация о летальном исходе бралась из посмертного эпикриза.
  • В Physicians’ Health Study информация была получена от ближайших родственников, медицинской документации и результатов аутопсии, и под внезапной смертью, подразумевался летальный исход, возникший в течение первого часа после развития первых симптомов. Таким образом, определение внезапной смерти в Western Electric Study явилось более широким.
• Еще в одном исследовании было получено подтверждение наличия обратной связи между употреблением рыбы и внезапной смертью.⁵⁴ Длительное употребление жирной рыбы ассоциировалось с более низкой частотой внезапной смерти.
  • Интересно, что добавление в питание омега-3 жирных кислот также ассоциировалось с более низкой частотой внезапной смерти, однако статистически значимой разницы достигнуто не было.
• Таким образом, результаты популяционных исследований случай-контроль и проспективных когортных исследований демонстрируют протективную роль употребления рыбы относительно развития ИМ и внезапной смерти.
• В двух исследованиях случай-контроль было выявлено повышение в крови уровня омега-3 жирных кислот при употреблении рыбы.

 Рандомизированные исследования: рыбий жир и ССЗ

• Целью нескольких исследований стала оценка влияния омега-3 жирных кислот на снижение риска фатального ИМ и внезапной смерти.
  • Первый мета-анализ таких исследований был опубликован в 2002г.⁵⁵ В последующем также проводились мета-анализы,^56-59 в которые включались не только исследования с применением рыбьего жира, но и с применением сортов рыбы и маргарина, обогащенного альфа-линоленовой кислотой (АЛК).^55,56,58
  • В один из мета-анализов с применением рыбьего жира были включены пациенты не только с ИМ, ССЗ и сердечной недостаточностью, но и пациенты с атеросклеротическим поражением периферических сосудов, гиперхолестеринемией и имплантируемым кардиовертером-дефибриллятором.⁵⁸
  • Только в мета-анализе, проведенным León, группа включенных пациентов была однородной.⁵⁷
    • В анализ были включены пациенты либо с ССЗ, либо перенесшие ИМ. В качестве конечных точек был выбран фатальный ИМ, внезапная смерть, тяжелые аритмии. У всех включенных пациентов оценивалась эффективность ЭПК-ДГК.
    • У пациентов с имплантируемым кардиовертером-дефибриллятором прием капсул рыбьего жира, содержащих 0,9-2,8 гр. омега-3 жирных кислот сопровождался снижением риска тяжелых аритмий на 10% (OШ = 0,90, 95% ДИ 0,55–1,46).⁵⁷
    • В 8-ми других исследованиях, входящих в мета-анализ, прием таких же капсул рыбьего жира ассоциировался с 20% снижением внезапной смерти (OШ = 0,80, 95% ДИ 0.69–0.93).^57,60
• В 2010г. было опубликовано несколько исследований по оценке влияния омега-3 жирных кислот на ССЗ.
  • В три исследования были включены пациенты, перенесшие ИМ,41,61,62 В два – с ИБС.^63,64 В одно исследование были включены пациенты с сердечной недостаточностью.⁶⁵ Средний возраст пациентов составил 59-69 лет.
• Два открытых исследования были начаты в 1990-х годах.^41,64
• Остальные исследования были начаты в 2002-2007 годах и явились по дизайну двойными-слепыми.^61-63,65
• Продолжительность наблюдения в исследовании OMEGA составила 12 месяцев, в остальных исследованиях- 41-56 месяц.
  • В 4-х исследованиях пациенты ежедневно принимали капсулы рыбьего жиры, содержащие 600-900 мг ЭПК-ДГК.
  • В исследовании JELIS пациенты ежедневно принимали 1800 мг ЭПК.
  • В другом исследовании, Alpha Omega Trial, было рекомендовано ежедневное употребление маргарина, что обеспечило поступление около 400 мг ЭПК-ДГК.⁶¹
  • В качестве конечных точек в этих исследованиях были выбраны
    • крупные сердечно-сосудистые события
    • фатальные ССЗ
    • фатальная ИБС
    • внезапная смерть
• Самый сильный эффект был обнаружен в исследовании GISSI-P, в котором пациенты, с недавно перенесенным ИМ, ежедневно принимали 900 мг ЭПК-ДГК.
• У этих пациентов риск фатальных ССЗ снизился на 30%, фатальной ИБС на 35%, внезапной смерти на 45%.⁴¹
• В исследовании GISSI-HF у пациентов с сердечной недостаточностью риск
  • фатальной ССЗ был ниже на 10%
  • внезапной смерти на 7%
  • желудочковых нарушений ритма на 28%.⁶⁵
• В исследовании JELIS ежедневный прием 1800 мг ЭПК ассоциировался только со снижением частоты крупных коронарных событий (фатальные и нефатальные ССЗ, нестабильная стенокардия, чрескожная коронарная ангиопластика, аорто-коронарное шунтирование).⁶⁴
• В трех других исследования, опубликованных в 2010г., с участием пациентов с ИБС, или перенесших ИМ, прием 400-800 мг ЭПК-ДГК не влиял на частоту сердечно-сосудистых событий.
• Более выраженное снижение частоты сердечно-сосудистых конечных точек было обнаружено в более ранних исследованиях.
  • Вероятно, это связано с различным дизайном исследований.
  • Так исследования GISSI-P и JELIS явились открытыми,^41,64 что подразумевает под собой отсутствие плацебо.
  • Другим объяснением является тот факт, что пациенты в более поздних исследованиях получали лечение антитромботическими, гипотензивными препаратами, статинами, что могло нивелировать протективное влияние омега-3 жирных кислот.
  • Реже всего пациенты получали лечение статинами в исследовании GISSI-P (29%),⁴¹ что вероятно объясняет в этом исследовании высокий риск фатальной ИБС и внезапной смерти по сравнению  с исследованием Alpha Omega Trial.
  • Так в GISSI-P абсолютный риск фатальной ИБС в контрольной группе составил 15,8 на 1000 пациенто-лет, тогда как в Alpha Omega Trial 8,9 на 1000 пациенто-лет.
  • Частота внезапной смерти в GISSI-P приближалась к 10,4 на 1000 пациенто-лет и к 3,7 на 1000 пациенто-лет в исследовании Alpha Omega Trial. Вероятно, таки отличия объясняют отсутствие эффекта ЭПК-ДГК на риск фатальной ИБС и внезапной смерти.
• Такое объяснение подтверждается и субанализом пациентов с сахарным диабетом, участвующих в исследовании Alpha Omega Trial.⁶¹
  • Абсолютный риск фатальный ИБС в контрольной группе у этой подгруппы пациентов составил 17,1 на 1000 пациенто-лет, т.е. практически такой же как и в контрольной группе GISSI-P.⁴¹
  • Добавление пациентам с сахарным диабетом 400 мг ЭПК-ДГК сопровождалось статистически значимым снижением фатальной ИБС (рис.4). Похожие результаты, однако без статистической разницы, были получены и для внезапной смерти и для желудочковых нарушений ритма.

Актуальные вопросы эффектов рыбьего жира и омега-3 жирных кислот

• Результаты наблюдательных проспективных исследований и рандомизированных исследований, опубликованных до 2000 года, свидетельствуют о том, что добавление продуктов, богатых омега-3 жирными кислотами,  или прием добавок, содержащих эти кислоты, приводит к снижению сердечно-сосудистой смертности.
  • Эти данные легли в основу многих рекомендаций, включая рекомендации американской кардиологической ассоциации, в которой всем пациентам с ИБС рекомендован ежедневный прием 900-1000 мг омега-3 жирных кислот (комбинация ЭПК-ДГК).⁶⁶
• Однако в 2006г. после публикации Hooper значимость этой рекомендации пошатнулась.⁵⁶
  • Hooper показал, что добавление омега- 3 жирных кислот не сопровождается положительным влиянием на сердечно-сосудистые события.
• Более того, три недавно опубликованных двойных-слепых исследования  (Alpha Omega, OMEGA и SU.FOL.OM3) также не показали положительного влияния ЭПК-ДГК на крупные сердечно-сосудистые события.^61-63
• Конечно же, для многих исследователей такие результаты стали разочарованием.
• Но не стоит забывать, что отсутствие эффекта омега-3 жирных кислот может быть объяснено тем, что параллельно пациенты получали адекватную основную терапию.
• Стоит помнить, что есть некоторые доказательства проаритмогенного эффекта омега-3 жирных кислот в определенной подгруппе пациентов с ССЗ.
  • В трех рандомизированных контролируемых исследованиях добавление омега-3 жирных кислот пациентам с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором по поводу желудочковых нарушений ритма не оказывало положительного влияния.^57,60
  • У пациентов со стабильной стенокардией без перенесенного ИМ омега-3 жирные кислоты оказывали отрицательное влияние — риск внезапной смерти повышался.⁶⁷
• Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, у каких же все-таки пациентов прием омега-3 жирных кислот может оказывать положительное влияние.
• Также необходимы исследования для  определения оптимальной дозы, источника омега-3 жирных кислот (рыбий жир или пищевые добавки, содержащие омега-3 жирные кислоты), соотношения ЭПК и ДГК для уменьшения риска ССЗ.⁶⁸
• Недавно была выдвинута гипотеза о новой точке приложения омега-3 жирных кислот – сердечная недостаточность.³⁶
  • В плацебо- контролируемом исследовании GISSI-HF65 приняли участие 7000 пациентов с сердечной недостаточностью II-IV класса.
  • Помимо основной терапии одна группа пациентов получала 1000 мг омега-3 жирных кислот (содержащих 850-882 мг ЭПК и ДГК), другая группа получала розувастатин 10 мг, третья- комбинированную терапию этими двумя препаратами, четвертая- только плацебо.
  • Результаты исследования показали положительное влияние омега-3 жирных кислот.⁶⁵
  • Однако оптимальная доза омега-3 жирных кислот остается предметом дискуссии и зависит от стадии и этиологии сердечной недостаточности.⁶⁸
• Все больше и больше фактов свидетельствуют о противовоспалительном эффекте омега-3 жирных кислот, включая снижение уровня воспалительных цитокинов, эйкозанойдов, источником которых служит арахидоновая кислота, повышение уровня адипонектина.¹⁸
  • В исследованиях на животных было установлено положительное влияние рыбьего жира на функцию кардиальных митохондрий.¹⁸
  • Все эти эффекты могут предотвратить развитие сердечной недостаточности или замедлить ее прогрессирование.
• Некоторые вопросы так до сих пор и остаются невыясненными.
  • Во-первых, нет данных относительно оптимальной дозы омега-3 жирных кислот, соотношения ДГК к ЭПК и омега-3 к омега-6 жирным кислотам.
  • Во-вторых, неясно какой источник омега-3 жирных кислот является самым лучшим: продукты питания или добавки к пище.
• Все эти вопросы должны стать целью будущих исследований.

Заключение

• Омега-3 жирные кислоты оказывают плейотропное, кардиометаболическое действие.
  • Ежедневный прием добавок, содержащих около 1000 мг омега-3 жирных кислот, хорошо переносится, без увеличения риска кровотечений.
  • Редко развивается дисгезия.
• Недавно опубликованные исследования с участием пациентов с ИБС или с ИМ не показали положительного влияния омега-3 жирных кислот на крупные сердечно-сосудистые события.
  • Вероятно, это связано с адекватно проводимой основной терапией.
• Согласно имеющимся на сегодняшний день представлениям, наиболее подходящей группой пациентов для приема омега-3 жирных кислот являются пациенты с ИБС или с ИМ, имеющие сердечную недостаточность.

Источник:

Kromhout D, Yasuda S, Geleijnse JM, Shimokawa H. Fish oil and omega-3 fatty acids in cardiovascular disease: do they really work? Eur Heart J [Internet]. 2012 Feb [cited 2015 Jul 24];33(4):436–43. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3279313&tool=pmcentrez&rendertype=abstract

Список литературы:

1. Burr ML. Lessons from the story of n-3 fatty acids. Am J Clin Nutr 2000;71(Suppl. 1):397S–398S.
2. Sinclair HM. The diet of Canadian Eskimos. Proc Nutr Soc 1953;12:69–82.
3. Kromann N, Green A. Epidemiological studies in the Upernavik district, Greenland. Incidence of some chronic diseases 1950–1974. Acta Med Scand 1980; 208:401–406.
4. Bang HO, Dyerberg J. Plasma lipids and lipoproteins in Greenlandic west coast Eskimos. Acta Med Scand 1972;192:85–94.
5. Bang HO, Dyerberg J, Sinclair HM. The composition of the Eskimo food in north western Greenland. Am J Clin Nutr 1980;33:2657–2661.
6. Sinclair HM. Deficiency of essential fatty acids and atherosclerosis, etcetera. Lancet 1956;270:381–383.
7. Sinclair HM. Advantages and disadvantages of an Eskimo diet. In: Fumagalli R, Kritchevsky D, Peoletti R, eds. Drugs Affecting Lipid Metabolism. Amsterdam: Elsevier/North-Holland Biomedical Press; 1980. p363–370.
8. Kromhout D, Bosschieter EB, de Lezenne Coulander C. The inverse relation between fish consumption and 20-year mortality from coronary heart disease. N Engl J Med 1985;312:1205–1209.
9. Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF, Rogers S, Holliday RM, Sweetnam PM, Elwood PC, Deadman NM. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: Diet and Reinfarction Trial (DART). Lancet 1989;2:757–761.
10. Shimokawa H. Beneficial effects of eicosapentaenoic acid on endothelial vasodilator functions in animals and humans. In: Hamazaki T, Okuyama H, eds. Fatty Acids and Lipids — New Findings, World Review of Nutrition and Dietics. Vol. 88. Basel, Switzerland: Karger; 2001. p100–108.
11. Calder PC. N-3 polyunsaturated fatty acids and inflammation: from molecular biology to the clinic. Lipids 2003;38:343–352.
12. Adkins Y, Kelley DS. Mechanisms underlying the cardioprotective effects of omega-3 polyunsaturated fatty acids. J Nutr Biochem 2010;21:781–792.
13. de Winther MP, Kanters E, Kraal G, Hofker MH. NF-kB signaling in atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:904–914.
14. Shimokawa H, Takeshita A. Rho-kinase is an important therapeutic target in cardiovascular medicine. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:1767–1775.
15. Takemoto M, Sun J, Hiroki J, Shimokawa H, Liao JK. Rho-kinase mediates hypoxia-induced downregulation of endothelial nitric oxide synthase. Circulation 2002;106:57–62.
16. Yada T, Shimokawa H, Hiramatsu O, Kajita T, Shigeto F, Tanaka E, Shinozaki Y, Mori H, Kiyooka T, Katsura M, Ohkuma S, Goto M, Ogasawara Y, Kajiya F. Beneficial effect of hydroxyfasudil, a specific Rho-kinase inhibitor, on ischemia/ reperfusion injury in canine coronary microcirculation in vivo. J Am Coll Cardiol 2005;45:599–607.
17. Gao JY, Yasuda S, Tsuburaya R, Ito Y, Shiroto T, Hao K, Aizawa K, Kikuchi Y, Ito K, Shimokawa H. Long-term treatment with eicosapentaenoic acid ameliorates myocardial ischemia-reperfusion injury in pigs in vivo. Involvement of Rho-kinase pathway inhibition. Circ J 2011;75:1843–1851.
18. Duda MK, O’Shea KM, Stanley WC. Omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation for the treatment of heart failure: mechanisms and clinical potential. Cardiovasc Res 2009;84:33–41.
19. Swann PG, Venton DL, Le Breton GC. Eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid are antagonists at the thromboxane A2/prostaglandin H2 receptor in human platelets. FEBS Lett 1989;243:244–246.
20. Kaminski WE, Jendraschak E, Kiefl R, von Schacky C. Dietary omega-3 fatty acids lower levels of platelet-derived growth factor mRNA in human mononuclear cells. Blood 1993;81:1871–1879.
21. Sampath H, Ntambi JM. Polyunsaturated fatty acid regulation of genes of lipid metabolism. Annu Rev Nutr 2005;25:317–340.
22. Oi K, Shimokawa H, Hiroki J, Uwatoku T, Abe K, Matsumoto Y, Nakajima Y, Nakajima K, Takeichi S, Takeshita A. Remnant lipoproteins from patients with sudden cardiac death enhance coronary vasospastic activity through upregulation of Rho-kinase. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:918–922.
23. Oi K, Shimokawa H, Hirakawa Y, Tashiro H, Nakaike R, Kozai T, Ohzono K, Yamamoto K, Koyanagi S, Okamatsu S, Tajimi T, Kikuchi Y, Takeshita A. Postprandial increase in plasma concentrations of remnant-like particles: an independent risk factor for restenosis after percutaneous coronary intervention. J Cardiovasc Pharmacol 2004;44:66–73.
24. Nakamura N, Hamazaki T, Ohta M, Okuda K, Urakaze M, Sawazaki S, Yamazaki K, Satoh A, Temaru R, Ishikura Y, Takata M, Kishida M, Kobayashi M. Joint effects of HMG-CoA reductase inhibitors and eicosapentaenoic acids on serum lipid profile and plasma fatty acid concentrations in patients with hyperlipidemia. Int J Clin Lab Res 1999;29:22–25.
25. Shimokawa H, Lam JYT, Chesebro JH, Bowie EJW, Vanhoutte PM. Effects of dietary supplementation with cod-liver oil on endothelium-dependent responses in porcine coronary arteries. Circulation 1987;76:898–905.
26. Shimokawa H, Vanhoutte PM. Dietary v-3 fatty acids and endothelium-dependent relaxations in porcine coronary arteries. Am J Physiol 1989;256:H968–H973.
27. Shimokawa H, Aarhus LL, Vanhoutte PM. Dietary v-3 polyunsaturated fatty acids augment endothelium-dependent relaxation to bradykinin in coronary microvessels of the pig. Br J Pharmacol 1988;95:1197–1203.
28. Shimokawa H, Vanhoutte PM. Dietary cod-liver oil improves endotheliumdependent responses in hypercholesterolemic and atherosclerotic porcine coronary arteries. Circulation 1988;78:1421–1430.
29. Кomori K, Shimokawa H, Vanhoutte PM. Endothelium-dependent relaxation to aggregating platelets in porcine femoral veins and its modulation by diets. Circulation 1989;80:401–409.
30. Tagawa T, Hirooka Y, Shimokawa H, Hironaga K, Sakai K, Oyama J, Takeshita A. Long-term treatment with eicosapentaenoic acid improves exercise-induced vasodilation in patients with coronary artery disease. Hypertens Res 2002;25: 823–829.
31. Li Q, Zhang Q, Wang M, Liu F, Zhao S, Ma J, Luo N, Li N, Li Y, Xu G, Li J. Docosahexaenoic acid affects endothelial nitric oxide synthase in caveolae. Arch Biochem Biophys 2007;466:250–259.
32. De Caterina R, Cybulsky MI, Clinton SK, Gimbrone MA Jr, Libby P. The omega-3 fatty acid docosahexaenoate reduces cytokine-induced expression of proatherogenic and proinflammatory proteins in human endothelial cells. Arterioscler Thromb 1994;14:1829–1836.
33. Yasuda S, Shimokawa H. Potential usefulness of fish oil in the primary prevention of acute coronary syndrome. Eur Heart J 2010;31:15–16.
34. Thies F, Garry JM, Yaqoob P, Rerkasem K, Williams J, Shearman CP, Gallagher PJ, Calder PC, Grimble RF. Association of n-3 polyunsaturated fatty acids with stability of atherosclerotic plaques: a randomised controlled trial. Lancet 2003;361: 477–485.
35. Morishige K, Shimokawa H, Matsumoto Y, Eto Y, Uwatoku T, Abe K, Sueishi K, Takeshita A. Overexpression of matrix metalloproteinase-9 promotes intravascular thrombus formation in porcine coronary arteries in vivo. Cardiovasc Res 2003; 57:572–585.
36. Matsumoto M, Sata M, Fukuda D, Tanaka K, Soma M, Hirata Y, Nagai R. Orally administered eicosapentaenoic acid reduces and stabilizes atherosclerotic lesions in ApoE-deficient mice. Atherosclerosis 2008;197:524–533.
37. Billman GE, Kang JX, Leaf A. Prevention of sudden cardiac death by dietary pure omega-3 polyunsaturated fatty acids in dogs. Circulation 1999;99:2452–2457.
38. Hallaq H, Smith TW, Leaf A. Modulation of dihydropyridine-sensitive calcium channels in heart cells by fish oil fatty acids. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89: 1760–1764.
39. Tsuburaya R, Yasuda S, Ito Y, Shiroto T, Gao JY, Ito K, Shimokawa H. Eicosapentaenoic acid reduces ischemic ventricular fibrillation via altering monophasic action potential in pigs. J Mol Cell Cardiol 2011;51:329–336.
40. Christensen JH, Schmidt EB. Autonomic nervous system, heart rate variability and n-3 fatty acids. J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2007;8(Suppl. 1):S19–S22.
41. GISSI Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico. Lancet 1999;354:447–455.
42. Kromhout D. N-3 fatty acids and coronary heart disease: epidemiology from Eskimos to Western populations. J Intern Med Suppl 1989;731:47–51.
43. Marckmann P, Gronbaek M. Fish consumption and coronary heart disease mortality. A systematic review of prospective cohort studies. Eur J Clin Nutr 1999; 53:585–590.
44. Whelton SP, He J, Whelton PK, Muntner P. Meta-analysis of observational studies on fish intake and coronary heart disease. Am J Cardiol 2004;93:1119–1123.
45. He K, Song Y, Daviglus ML, Liu K, Van Horn L, Dyer AR, Greenland P. Accumulated evidence on fish consumption and coronary heart disease mortality: a meta-analysis of cohort studies. Circulation 2004;109:2705–2711.
46. Ascherio A, Rimm EB, Stampfer MJ, Giovannucci EL, Willett WC. Dietary intake of marine n-3 fatty acids, fish intake, and the risk of coronary disease among men. N Engl J Med 1995;332:977–982.
47. Hu FB, Bronner L, Willett WC, Stampfer MJ, Rexrode KM, Albert CM, Hunter D, Manson JE. Fish and omega-3 fatty acid intake and risk of coronary heart disease in women. JAMA 2002;287:1815–1821.
48. Iso H, Kobayashi M, Ishihara J, Sasaki S, Okada K, Kita Y, Kokubo Y, Tsugane S. Intake of fish and n3 fatty acids and risk of coronary heart disease among Japanese: the Japan Public Health Center-Based (JPHC) Study Cohort I. Circulation 2006; 113:195–202.
49. de Goede J, Geleijnse JM, Boer JM, Kromhout D, Verschuren WM. Marine (n-3) fatty acids, fish consumption, and the 10-year risk of fatal and nonfatal coronary heart disease in a large population of Dutch adults with low fish intake. J Nutr 2010;140:1023–1028.
50. Siscovick DS, Raghunathan TE, King I, Weinmann S, Wicklund KG, Albright J, Bovbjerg V, Arbogast P, Smith H, Kushi LH, Cobb LA, Copass MK, Psaty BM, Lemaitre R, Retzlaff B, Childs M, Knopp RH. Dietary intake and cell membrane levels of long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids and the risk of primary cardiac arrest. JAMA 1995;274:1363–1367.
51. Albert CM, Campos H, Stampfer MJ, Ridker PM, Manson JE, Willett WC, Ma J. Blood levels of long-chain n-3 fatty acids and the risk of sudden death. N Engl J Med 2002;346:1113–1118.
52. Daviglus ML, Stamler J, Orencia AJ, Dyer AR, Liu K, Greenland P, Walsh MK, Morris D, Shekelle RB. Fish consumption and the 30-year risk of fatal myocardial infarction. N Engl J Med 1997;336:1046–1053.
53. Albert CM, Hennekens CH, O’Donnell CJ, Ajani UA, Carey VJ, Willett WC, Ruskin JN, Manson JE. Fish consumption and risk of sudden cardiac death. JAMA 1998;279:23–28.
54. Streppel MT, Ocke´ MC, Boshuizen HC, Kok FJ, Kromhout D. Long-term fish consumption and n-3 fatty acid intake in relation to (sudden) coronary heart disease death: the Zutphen study. Eur Heart J 2008;29:2024–2030.
55. Bucher HC, Hengstler P, Schindler C, Meier G. N-3 polyunsaturated fatty acids in coronary heart disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Med 2002;112:298–304.
56. Hooper L, Thompson RL, Harrison RA, Summerbell CD, Ness AR, Moore HJ, Worthington HV, Durrington PN, Higgins JP, Capps NE, Riemersma RA, Ebrahim SB, Davey Smith G. Risks and benefits of omega 3 fats for mortality, cardiovascular disease, and cancer: systematic review. BMJ 2006;332:752–760.
57. Leo´n H, Shibata MC, Sivakumaran S, Dorgan M, Chatterley T, Tsuyuki RT. Effect of fish oil on arrhythmias and mortality: systematic review. BMJ 2008;337:a2931.
58. Marik PE, Varon J. Omega-3 dietary supplements and the risk of cardiovascular events: a systematic review. Clin Cardiol 2009;32:365–372.
59. Zhao YT, Chen Q, Sun YX, Li XB, Zhang P, Xu Y, Guo JH. Prevention of sudden cardiac death with omega-3 fatty acids in patients with coronary heart disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Med 2009;41:301–310.
60. Brouwer IA, Raitt MH, Dullemeijer C, Kraemer DF, Zock PL, Morris C, Katan MB, Connor WE, Camm JA, Schouten EG, McAnulty J. Effect of fish oil on ventricular tachyarrhythmia in three studies in patients with implantable cardioverter defibrillators. Eur Heart J 2009;30:820–826.
61. Kromhout D, Giltay EJ, Geleijnse JM. n-3 Fatty acids and cardiovascular events after myocardial infarction. N Engl J Med 2010;363:2015–2026.
62. Rauch B, Schiele R, Schneider S, Diller F, Victor N, Gohlke H, Gottwik M, Steinbeck G, Del Castillo U, Sack R, Worth H, Katus H, Spitzer W, Sabin G, Senges J. OMEGA, a randomized, placebo-controlled trial to test the effect of highly purified omega-3 fatty acids on top of modern guideline-adjusted therapy after myocardial infarction. Circulation 2010;122:2152–2159.
63. Galan P, Kesse-Guyot E, Czernichow S, Briancon S, Blacher J, Hercberg S. Effects of B vitamins and omega 3 fatty acids on cardiovascular diseases: a randomised placebo controlled trial. BMJ 2010;341:c6273.
64. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, Matsuzawa Y, Saito Y, Ishikawa Y, Oikawa S, Sasaki J, Hishida H, Itakura H, Kita T, Kitabatake A, Nakaya N, Sakata T, Shimada K, Shirato K. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007;369:1090–1098.
65. Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, Barlera S, Franzosi MG, Latini R, Lucci D, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;372:1223–1230.
66. Krauss RM, Eckel RH, Howard B, Appel LJ, Daniels SR, Deckelbaum RJ, Erdman JW Jr, Kris-Etherton P, Goldberg IJ, Kotchen TA, Lichtenstein AH, Mitch WE, Mullis R, Robinson K, Wylie-Rosett J, St Jeor S, Suttie J, Tribble DL, Bazzarre TL. AHA Dietary Guidelines: revision 2000: a statement for healthcare professionals from the Nutrition Committee of the American Heart Association. Circulation 2000;102:2284–2299.
67. Burr ML, Ashfield-Watt PA, Dunstan FD, Fehily AM, Breay P, Ashton T, Zotos PC, Haboubi NA, Elwood PC. Lack of benefit of dietary advice to men with angina: results of a controlled trial. Eur J Clin Nutr 2003;57:193–200.
68. Lavie CJ, Milani RV, Mehra MR, Ventura HO. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and cardiovascular diseases. J Am Coll Cardiol 2009;54:585–594.