Хирургическое лечение пациентов с нейроэндокринными опухолями (НЭО) поджелудочной железы (обзор последних исследований)

• НЭО поджелудочной железы (ПЖ)- редкие заболевания, заболеваемость составляет 1 случай на 100000 в год, что составляет 1-4% от всех значимых новообразований ПЖ
• Большинство НЭО поджелудочной железы являются спорадическими, но более 10% являются частью синдрома множественной эндокринной нэоплазии 1 типа, синдрома Гиппеля- Линдау, нейрофиброматоза и туберозного склероза
• НЭО ПЖ возникают из островкового аппарата клеток поджелудочной железы и могут не секретировать активные гормонально активные вещества и могут быть классифицированы как функционально активные, так и гормонально неактивные.
• Функционирующие опухоли обычно выявляются на ранней стадии, благодаря продукции гормонов
• Недавние исследования предполагают, что нефункциональные опухоли диагностируются или случайно или очень поздно по неспецифическим симптомам, вызванным локальным и отдаленным действием опухолевой массы
• Традиционное разделение на функционально активные и неактивные не имеет клинического значения, так как не ассоциировано с прогнозом и вариантами лечения
• Клинически значимым является классификация ВОЗ от 2010 года для гастоэнтеропанкреатических опухолей. В соответствии с ней опухоли классифицирутся так
  • G1 <2 митозов на 10 полей зрения микроскопа с высоким разрешением (2 мм2) и индекс Ki-67 <3%
  • G2 2-20 митозов на 10 полей зрения микроскопа с высоким разрешением (2 мм2) и индекс Ki-67 3-20%
  • G3 >20 митозов на 10 полей зрения микроскопа с высоким разрешением (2 мм2) и/или индекс Ki-67 >20%
• Опухоли, соответствующие G1-G2 называют нейроэндокринными опухолями (НЭО), в то время как G3 называют нейроэндокринными карциномами (НЭК)
• Дифференциальная диагностика НЭО и НЭК крайне важна в силу различной тактики ведения

Хирургическое лечение нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы

НЭО низкого риска

• Опухоли имеют доброкачественную природу в 10-40% и большинство из них- инсулиномы
• Если опухоль однородная и удобна для осуществления доступа, то предпочтительно выбирать резекцию или энуклеацию
• Последние исследования показали важность интраоперационной двупальцевой пальпации и интраоперационного УЗИ (ИУЗИ)
• ИУЗИ помогает выявить связи опухолевых очагов, васкуляризацию ПЖ и визуализировать главный проток ПЖ, а также этот метод позволяет выбрать между энуклеацией и резекцией
• Когда опухоль расположена дальше 2-3 мм от протока ПЖ предпочтительно выбрать энуклеацию
• В то же время преоперационное окрашивание опухоли в головке или хвосте ПЖ, вероятно, лучшая альтернатива интраоперационной визуализации, особенно, если дело касается лапароскопического доступа
• При энуклеации опухоль аккуратно отделяется от окружающих тканей после чего дренаж может быть помещен в область проведенного вмешательства
• В качестве альтернативы, при невозможности проведения энуклеации, может быть проведена резекция среднего сегмента ПЖ в качестве паренхима- сохраняющей техники
• Такие органсохраняющие операции являются безопасными и имеют низкий риск заболеваемости и смертности
• У паренхима- сохраняющих операций все же более высокая частота заболеваемости (76%) и развития свищей (69%) в сравнении со стандартной резекцией (58% и 42% соответственно), в то же время пациенты выигрывают благодаря сохранению эндо- и экзокринной функции (нарушение функции при органсохраняющей операции развивается в 3-5%, а при стандартной резекции в 21-32% случаев)
  • В то же время должно быть очевидно, что выбор органсохраняющей операции вместо стандартной резекции целессобразен только в случае отсутствия повышения рисков послеоперационной выживаемости
• Лапараскопический доступ кажется идеальным при инсулиномах, которые, как правило, доброкачественные. Этот доступ имеет низкие риски осложнений и смертности
  • В то же время, в силу сложности преоперационной верификации природы и инвазии опухоли, лапароскопический доступ часто переводится в открытый
• За последнее время, робот- ассистируемые малоинвазивные операции ПЖ более приоритетны в сравнении с лапароскопическими, так как частота переходов на открытый доступ снижается с 16% до 0% без увеличения часоты осложнений
• Роботу присущи недостатки:
  • отсутствие тактильной чувствительности
  • требуется длительная подготовка специалистов
  • высокая стоимость
• Наличие опухоли с высокой вероятностью злокачественной или вросшей в проток ПЖ или сосуды, открытый доступ рекомендуется в качестве метода выбора
• Открытым остается вопрос лифодиссекции при хирургии НЭО
• При НЭО с низким риском помимо инсулином последние данные свидетельствуют о интактности лимфоузлов до 23% случаев с более коротким периодом без заболевания (в среднем 4,5 года против 14,6 лет, P<0.0001)
• Более частые метастазы в лимфоузлы наблюдаются при
  • диаметре опухоли >15 мм
  • локализации в головке ПЖ
  • опухоли G3
  • врастании в лимфатические сосуды
• Рекомендуется всегда проводить лимфодиссекцию при НЭК

НЭО высокого риска

При раннем выявлении и локальном росте

• Цель хирургического лечения в этом случае- радикальное удаление опухоли для предотвращения метастазирования и дальнейших рецидивов
• В данном случае следует осуществлять частичную панкреатодуоденэктомию или дистальную резекцию ПЖ
• Выживаемость после резекции составляет в среднем 114 месяцев против 35 месяцев у людей с наличием показаний, но которым она не была проведена (P<0,0001)
• Резекция увеличивает выживаемость даже в условиях наличия отдаленных метастазов (60 месяцев против 31 месяца, P=0,01)
• Кроме того, резекция помогает снизить риск метахронных метастазов в печень
• У пациентов с гастриномой после резекции метастазы в печень развивались реже (5%), чем у пациентов, которым не проводилась резекция (29%)
• При опухолях с локальной инвазией необходимо выполнять агрессивное хирургическое вмешательство, если это технически выполнимо
• Получение информации о гистологии опухоли до хирургического лечения может помочь определить верный объем вмешательства

Рецидивы НЭО и метастазы

• Чаще всего при НЭО имеются метастазы в печень (60%)
• Только у небольшой части пациентов технически и/или онкологически возможно провести радикальную резекцию
• Наличие как синхронных, так и метахронных метастазов не является противопоказанием для проведения резекции НЭО
• Остается неясным когда должна быть удалена основная опухоль при невозможности удаления метастазов
• При метастазах в печень пятилетняя выживаемость значительно выше (72% против 25%) и более длинная продолжительность жизни поле операции (96 месяцев против 20 месяцев без операции)
• При метастазах в 2 доли печени при НЭО резекция может быть проведена безопасно в 2 этапа у некоторых пациентов
• В качестве паллиативного подхода хирургическое уменьшение клеточной массы показало большую эффектвность в сравнении с трансартериальной эмболизацией
• Один из новейших методов для применения при диссиминированном раке печени является селективная внутренняя радиотерапия (СВР) меченными Иттрием-90 стеклянными микросферами. Эта радиоэмболизационная терапия особенно эффективна при метастазах колоректального рака и НЭО
• Для успешного лечения НЭО требуется мультидисциплинарный подход для максимального снижения массы опухоли
• В частности, хирургическое лечение может быть дополнено такими методами как радиочастотная абляция или транс- катетеральная артериальная эмболизация
• Эти опухоли часто рецидивируют, для раннего выявления рецидива НЭО может помочь ПЭТ-КТ с галлий-68 DOTATATE
• НЭО с индексом Ki-67 более 5%, метастазами в лимфоузлы, размером опухоли более 4 см ассоциирована с наивысшим риском рецидива

Поздно выявленные НЭО

• Эти опухоли ассоциированы с высоким индексом Ki-67, частым рецидивированием и низкой выживаемостью
• Хирургическое лечение в этом случае стоит выполнять только при технической возможности радикального удаления опухоли, так как при низкодифференцированных НЭК снижение массы опухоли роли не играет
• Таргетированна терапия (ингибиторы рецепторов VEGF и mTOR и т.п.) может помочь для достижения большего эффекта от химиотерапии

Прогноз

• В целом для НЭО 5-ти и 10-ти летняя выживаемость составляет 65% и 45% соответственно
• Дифференцировка опухоли играет важнейшую прогностическую роль, для опухолей G3 выживаемость составляет менее 30%
• Возраст <55 лет и отсутствие отдаленных метастазов позитивно влияют на прогноз
• Bilimoria и коллеги разработали прогностическую шкалу с использованием вышеуказанных параметров. Шкала включает степени от 1 до 3
  • Возраст <55 лет= 0 баллов, 55-72 года=1 балл, >75 лет=2 баллам
  • Дифференцировка хорошо/средне=0 баллов, низко=1 баллу
  • Метастазы нет=0 баллов, печень= 1 балл, отдаленные= 3 баллам
    • 1 степень соответствует 0 баллов (5-ти летнаяя выживаемость 76,9%)
    • 2 степень соответствует 1-2 баллов (5-ти летнаяя выживаемость 50,9%)
    • 3 степень соответствует >2 баллов (5-ти летнаяя выживаемость 35,7%)
• Шкала разработана ретроспективным методом и требует оценки значимости в проспективном исследовании