Введение
- Оперативные вмешательства по поводу опухолей гипофиза – наиболее частая причина развития надпочечниковой недостаточности (НН).
- Частота НН среди пациентов, подвергшихся операции на гипофизе, составляет примерно у 44-52%.
- Для профилактики аддисонова криза пациентам с НН показана заместительная терапия гидрокортизоном.
- Золотым стандартом диагностики НН является проба с инсулиновой гипогликемией (ПИГ), однако, у него, как и у любого метода, существует ряд недостатков:
- Процедура малоприятна для пациента;
- Необходим тщательный медицинский контроль (проводится исключительно в стационаре);
- Кроме того, она противопоказана больным с:
- ишемической болезнью сердца,
- аритмиями,
- эпилепсией;
- А у пациентов пожилого возраста должна проводиться с особой осторожностью.
- В редких случаях пробы для оценки функции гипофиза могут спровоцировать его апоплексию.
- Следовательно, проведение ПИГ в раннем послеоперационном периоде затруднительно,а иногда даже может быть опасным.
- Стимулирующие пробы с низкими и стандартными дозами синтетического аналога АКТГ – более безопасный, но ненадёжный метод;
- Его также нельзя применять в раннем послеоперационном периоде.
- К сожалению, не проводилось рандомизированных контролируемых исследований, в которых бы оценивались методы диагностики функции гипофиза в послеоперационном периоде.
- Лишь в нескольких исследованиях проводилась оценка утреннего уровня кортизола сыворотки в роли предиктора НН (для выявления пациентов, нуждающихся в заместительной гормональной терапии).
- Однако, у этих исследований был значимый недостаток – невозможность однозначно определить наличие НН в группе пациентов с сывороточным уровнем кортизола в диапазоне от 100 до 450 нмоль/л.
- Последние рекомендации, основывающиеся на результатах небольших ретроспективных исследований, указывают на то, что в раннем послеоперационном периоде необходимо:
- Ежедневно проводить осмотр и физикальное обследование пациента,
- А также оценивать уровень сывороточного кортизола в 08.00
- Трактовка уровня кортизола:
- Уровень кортизола более 450 нмоль/л отражает нормальное функционирование гипоталамо-надпочечниковой (ГГН) оси;
- У пациентов с уровнем кортизола 250 — 450 нмоль/л весьма маловероятно имеется дефицит АКТГ, однако в стрессовых ситуациях они должны получать стероиды, по крайней мере, до проведения тестов, оценивающих функцию ГНО;
- У пациентов с уровнем кортизола 100 — 250 нмоль/л нельзя исключить наличие АКТГ-дефицита, а значит они должны получать заместительную терапию гидрокортизоном в утренние часы;
- Уровень кортизола менее 100 нмоль/л указывает на наличие АКТГ дефицита.
- Трактовка уровня кортизола:
- Переднюю долю гипофиза составляют кортикотропоциты, тиреотропоциты, гонадотропоциты, соматотропоциты и лактотропоциты.
- Предполагается, что травма передней доли гипофиза крайне редко приводят к изолированному дефициту АКТГ.
- При этом дефицит других гормонов гипофиза и симптомы сдавления окружающих тканей могут
- предшествовать НН,
- сопровождать НН
- или развиваться вслед за НН.
- А значит, уровень других гормонов гипофиза и его желёз–мишеней, могут служить предикторами начала НН.
Цель исследования
Оценить, могут ли такие показатели как:
- размер опухоли,
- частота достижения ремиссии,
- базальные уровни гормонов в предоперационном и раннем постоперационном периодах
служить предикторами НН и повышать диагностическую точность анализа утреннего сывороточного уровня кортизола.
Материалы и методы
Протокол исследования
- Проспективное наблюдательное исследование;
- С участием 70 пациентов с первые выявленной аденомой гипофиза, из них:
- У 37 пациентов – гормонально-неактивная аденома (ГНА);
- У 28 пациентов – пролактинома;
- Диагноз «микопролактинома» выставлялся при обнаружение аденомы размером <10 мм и уровне сывороточного пролактина (ПРЛ) >70 мг/л,
- Диагноз «макопролактинома» выставлялся при обнаружение аденомы размером >10 мм и уровне сывороточного пролактина (ПРЛ) >100 мг/л.
- У 5 пациентов – соматотропинома;
- Диагноз «соматотропинома» выставлялся при повышении уровне ИФР-1 относительно возрастной норм и уровне гомона роста (ГР) >0,5 нг/мл в ходе орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ).
- Болезнь Кушинга устанавливалась на основании повышения уровня утреннего кортизола >50 нмоль/л после ночного подавляющего теста с 1 мг дексаметазона при нормальном или повышенном уровне АКТГ.
- Пациенты, у которых были обнаружены лабораторные признаки болезни Кушинга исключались из исследования.
- Пациентам, у которых в ходе обследования не были обнаружены никакие из вышеупомянутых критериев, выставлялся диагноз ГНА.
- Всем пациентам проводилась магнитно-резонансная (МРТ) селлярной области по стандартному протоколу визуализации гипофиза:
- T1-взвешенные изображения в сагиттальной и коронарной плоскости (нативные и после введения контраста),
- А так же T2- взвешенные изображения в коронарной плоскости.
- Для снижения вероятности совершения ошибки наблюдателя все протоколы МРТ просматривались одним и тем же опытным специалистом-нейрорадиологом.
- Для введения в исследование элемента ослепления специалисту лучевой диагностики не сообщались клинические характеристики обследуемых пациентов.
- За два дня до операции, натощак проводилось гормональное исследование (в 8 утра):
- Гормональное исследование крови включало оценку уровней T4 общ., ТТГ, ПРЛ, ФСГ, ЛГ, тестостерона у мужчин, ИФР-1, утреннего кортизола, АКТГ;
- Анализ суточной мочи на кортизол.
- Эндоскопическую операцию через транссфеноидальный доступ выполнял один и тот же опытный нейрохирург.
- В день операции пациентам вводился гидрокортизон 100 мг в/в.
- Заместительная терапия гидрокортизоном возобновлялась у всех пациентов (20 мг утром и 10 мг в 17:00).
- На 6-й день после операции пациентам были измерены уровни: T4 общ., ТТГ, ПРЛ, ФСГ, ЛГ, тестостерона у мужчин и ИФР-1.
- Утренний уровень кортизола (в 8 часов) измерялся на 3 день после операции (CORT3), а так же на 6 день (CORT6). Забор крови проводился до приёма утренней дозы гидрокортизона.
- ПИГ проводилась через 6 — 9 месяцев после операции.
- Гидрокортизон отменялся за 36 часов до начала проведения пробы.
- Проба с инсулиновой гипогликемией проводилась по стандартному протоколу:
- Базальные уровни кортизола и глюкозы измерялись через 30 минут после установки катетера.
- Доза нсулина рассчитывалась из расчёта 0,1-0,2 Ед/кг.
- Уровни глюкозы, кортизола и инсулина измерялись на 10, 20, 30, 60 и 120 минутах.
- Уровень кортизола ≥550 нмоль/л на фоне гликемии ≤2,2 ммоль/л свидетельствует о сохранной функции надпочечников.
- Состояние пациентов оценивалось через 3 месяца после операции. Критерии ремиссии:
- Нормализация уровня ПРЛ у пациентов, оперированных по поводу пролактином;
- Нормализация уровня ИФР-1, а так же ГР <0,5 нг/мл во время ОГТТ пациентов, оперированных по поводу соматотропином;
- Отсутствия признаков остаточной ткани опухоли по данным МРТ у пациентов, оперированных по поводу ГНА.
- Исследование было одобрено этическим комитетом “Etičko povjerenstvo” университетского больничного центра «Сестры милосердия».
- Все пациенты подписывали письменное информированное соглашение.
Гормональное исследование
- ПРЛ измерялся методом проточно-инжекционного анализа, референсные значения:
- для мужчин 2,0 – 20,0 мкг/л,
- для женщин 2,0 – 30,0 мкг/л .
- Электрохемилюминесцентный иммуноанализ использовался для оценки:
- кортизола в утренние часы, референсные значения: 138 – 800 нмоль/л,
- гормона роста (ГР) 0,0 – 0,5 нг/мл,
- инсулиноподобного фактора роста 1 типа (ИФР-1) 115 – 420 нг/мл,
- фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)
- для женщин репродуткивного возраста 3,5 – 12,5 МЕ/л (в фолликулярную фазу),
- для женщин после менопаузы 25,8 – 134,8 МЕ/л,
- для мужчин 1,5 — 12МЕ/л.
- лютеинизирующего гормона (ЛГ)
- для женщин репродуткивного возраста 2,4 – 12,6 МЕ/л (в фолликулярную фазу),
- для женщин после менопаузы 7,7 – 58,5 МЕ/л,
- для мужчин 1,7 – 8,6 МЕ/л.
- С помощью радиоиммунлогического анализа оценивались:
- свободный кортизол в суточной моче 72,5 – 372,0 нмоль/сут;
- уровень тестостерона
- у мужчин в возрасте 20 — 50 лет 8,6 – 29,0 нмоль/л,
- у мужчин старше 50 лет 6,7 – 25,7 нмоль/л.
- С помощью хемилюминесцентного иммунного анализа измерялись уровни
- тиреотропного гормона (ТТГ) 04 – 4,0 мЕД/л,
- T4 60-165 нмоль/л,
- адренокортикотропного гормона (АКТГ) 2,0 – 13,3 пмоль/л.
Статистический анализ
- Параметры пациентов оценивались с помощью методов описательной статистики и были представлены в виде средней величины с вероятным отклонением.
- Для сравнения независимых непрерывных переменных использовался критерий Манна-Уитни.
- Для сравнения категориальных переменных использовался точный тест Фишера.
- Значения переменных, полученных в ходе длительного наблюдения, были представлены в виде средней величины с вероятным отклонением.
- Наличие связи между типом опухоли, возрастом, полом и развитием НН оценивалось с помощью бинарной и мультиномиальной логистической регрессии (а также для сглаживания влияния вмешивающихся факторов).
- Чтобы выяснить, уровни каких гормонов отличались у пациентов с НН и у пациентов с нормальной функцией надпочечников, использовалась линейная модель со смешанными эффектами.
- В связи с тем, что большинство гормонов не подчиняются нормальному закону распределения, перед обработкой в линейной модели со смешанными эффектами все они трансформировались в десятичный логарифм.
- Для сравнения различий между пациентами с НН и без неё, использовалась линейная модель со смешанными эффектами с AR-гетерогенной ковариационной структурой.
- К предметно-специфическим отрезкам применялись случайные эффекты, а ко времени, группе и взаимодействию группа-время — фиксированные эффекты.
- Размер опухоли рассматривался также как переменная в модели с фиксированным эффектом скорректированной по базовым индивидуальным различиям.
- Описанная в тексте средняя разница, представляет собой разницу между логарифмически преобразованными значениями для каждой переменной.
- Показатели средней разницы была получена из линейной модели со смешанными эффектами и отображали величину разницы между переменными.
- Уровни гормонов и истинная разница между до- и послеоперационными уровнями представлены в Таблице 1.1.
- Как бы там ни было, эти различия носят лишь ознакомительный характер, P-значения для изменений между предоперационными и послеоперационными уровнями гормонов представлены не были.
- Независимо связанные с НН переменные были включены в ROC-анализ (анализ рабочей характеристики приёмника).
- ROC-анализ осуществлялся на основании первоначальных данных, но только для тех показателей, для которых была показана значимая разница в линейной модели со смешанными эффектами.
- ROC-анализ проводился для установления граничного значения гормонов, их чувствительности, специфичности, положительных и отрицательных предсказательных значений.
- Оценочная система была разработана на основании z-показателей, полученных в ходе ROC-анализ.
- Для первоначального анализа мощности исследования рассчитывалась площадь под кривой со значениями, полученными в предыдущих исследованиях.
- Если допустить вероятность ошибки первого рода (α) 5%, а ошибки второго рода (β) — 20%, минимальный размер выборки должен составлять 20 (10 пациентов с НН, 10 – без неё).
- Тем не менее, в связи с тем, что в исследовании была поставлена цель, оценить ранее не рассматриваемые параметры, размер выборка должна была быть больше.
- Размер выборки составил 70 человек, при этом пациенты были разделены в соотношении 1:1 в зависимости от наличия НН.
- Мощность выборки составила 99% для уровня кортизола, измеряемого на 3-й день после операции.
- Мощность была достаточно высокой для всех связей с AUC 0,689 и больше.
- Программное обеспечение: IBM SPSS Statistics для Windows, версия 20.0 (IBM Corp., Armonk, NY).
- Статистически значимым было принято P-значение < 0,5.
Таблица 1. Параметры исследуемой выборки, разделённой на две части по признаку наличия надпочечниковой недостаточности.
Параметры | Пациенты с НН (N=36) | Пациенты без НН (N=34) | Р-значение |
Возраст (лет) | 48,0 (33,5-58,5) | 47,0 (35,2-60,7) | 0,769 |
Размер опухоли (мм) | 23,0 (16,0-30,0) | 17,0 (9,0-22,2) | 0,004 |
Ремиссия, n (%) | 40,0 (14) | 57,6 (19) | 0,231 |
Пол (мужчины) % (n) | 47,2 (17) | 32,4 (11) | 0,231 |
Тип опухоли | 0,644 | ||
Соматотропинома % (n) | 5,6 (2) | 8,8 (3) | |
Пролактинома % (n) | 36,1 (13) | 44,1 (15) | |
Гормональнонеактивная аденома % (n) | 58,3 (21) | 47,1 (16) | |
ПРЛ (мкг/л) исходный | 15,0 (11,8-25,6) | 9,1 (7,5-26,2) | 0,655 |
ПРЛ (мкг/л) на 6-й день | 9,2 (3,3-15,3) | 4,7 (3,6-9,2) | 0,258 |
Т4 (нмоль/л) исходный | 84,8 (68,5-97,6) | 97,5 (84,6-119,0) | 0,008 |
Т4 (нмоль/л) на 6-й день | 95,8 (80,7-111,2) | 118,0 (93,4-130,7) | 0,022 |
ТТГ (мЕД/л) исходный | 1,7 (1,1-2,8) | 2,1 (1,2-3,1) | 0,342 |
ТТГ (мЕД/л) на 6-й день | 0,6 (0,3-1,2) | 1,2 (0,6-1,8) | 0,013 |
ИФР-1 ( нг/мл) исходный | 109,0 (64,6-152,0) | 143,5 (14,0-190,0) | 0,039 |
ИФР-1 ( нг/мл) на 6-й день | 119,0 (74,3-175,0) | 180,0 (139,7-243,0) | 0,017 |
Тестостерон (нмоль/л) исходный | 4,3 (0,4-9,2) | 8,7 (5,9-13,5) | 0,059 |
Тестостерон (нмоль/л) на 6-й день | 3,8 (0,6-10,1) | 7,0 (5,1-11,8) | 0,200 |
ФСГ (ЕД/л) исходный | 4,6 (1,7 -7,4) | 8,4 (3,4-35,9) | 0,016 |
ФСГ (ЕД/л) на 6-й день | 4,0 (2,3-6,8) | 5,2 (3,1-31,9) | 0,052 |
ЛГ (ЕД/л) исходный | 1,6 (0,6 – 10,1) | 5,5 (2,4-23,0) | 0,001 |
ЛГ (ЕД/л) на 6-й день | 1,8 (1,0-4,0) | 7,1 (1,7-17,5) | 0,003 |
Кортизол (нмоль/л) | |||
Исходный | 360,5 (150,0-579,5) | 476,0 (348,0-598,5) | 0,062 |
CORT3 | 248,0 (115,0-340,7) | 491,0 (364,5-547,0) | <0,001 |
CORT6 | 256,0 (174,5-420,2) | 461,0 (397,7-546,7) | <0,001 |
Cвободный кортизол в суточной моче (нмоль/сут) | 92 (41-167) | 145 (98-239) | 0,041 |
Непрерывные переменные представлены в виде среднего значения с диапазоном значений (25-75%).
CORT3 – утренний кортизол на 3-й день после операции, CORT6 – утренний кортизол на 6-й день после операции, ИФР-1 – инсулиноподобный фактор роста 1 типа, ЛГ – лютеинизирующий гормон, ПРЛ – пролактин, Т4 – тироксин, ТТГ – тиреотропный гормон, ФСГ – фолликулостимулирующий гормон.
Результаты
Антропометрические характеристики
- Исследование проводилось в 2012-2013, в нём приняли участие
- 42 женщины (в возрасте от 30 до 52 лет, средний возраст 38 лет);
- 28 мужчин (в возрасте от 42,5 до 61 лет, средний возраст 54 лет).
- Пациенты мужского пола были значительно старше (P < 0,001), однако ни пол, ни возраст не коррелировали с развитием НН.
- Размер опухоли варьировал в диапазоне от 10,0-27,5 мм, медиана составила 20,0 мм.
- У пациентов, у которых впоследствии развилась НН, опухоли были значительно бóльших размеров (23 мм против 17 мм, P = 0,004).
- Согласно регрессионной логистической модели, скорректированной с учётом типа опухоли, связь между размером опухоли и НН так же была статистически значимой (ОШ 1,070, 95% ДИ: 1,013–1,129, P = 0,015).
- Между пациентами с различными типами опухолей не наблюдалась значимой разницы по показателям частоты ремиссии и НН (Таблица 1).
Связь между лабораторными показателями и развитием НН
- ПИГ проводилась через 6-9 месяцев после операции.
- НН развилась у 51% пациентов, у 49% – ремиссия.
- У пациентов с НН:
- Перед операцией: значительно более низкие показали T4, ИФР-1, ФСГ, ЛГ, свободного кортизола в суточной моче
- После операции: T4, ФСГ, ИФР-1, ЛГ, CORT3 и CORT
- Остальные параметры при сравнении двух групп не различались (Таблица 1.1).
- Согласно линейной модели со смешанными эффектами, скорректированной по показателям возраста и размера опухоли у пациентов в НН значительно ниже уровни
- кортизола (средняя разница −0,238, 95% ДИ: от −0,355 до −0,121, P < 0,001) (Рисунок 1А),
- T4 (средняя разница −0,104, 95% ДИ: от −0,167 до −0,041, P = 0,002) (Рисунок 1B) и
- ТТГ (средняя разница −0,257, 95% CI: от −0,472 до −0,042, P = 0,02) (Рисунок 1C).
- Связь между исходным показателем суточной экскреции кортизола с мочой и НН ослабевала после внесения корректировок по размеру опухоли.
- Уровни T4 значительно увеличивались после операции (средняя разница 0,032, 95% ДИ: 0,001–0,063,P = 0,046), тогда как ТТГ снижался (средняя разница −0,325, 95% ДИ: от −0,481 до −0,168, P < 0,001).
- После внесения дополнительных корректировок по размеру опухоли, у пациентов с ГНА ПРЛ уменьшился (средняя разница −0,446, 95% ДИ: от −0,591 до −0,300,P < 0,001), но ещё более значительное снижение наблюдалось у пациентов с пролактиномами (средняя разница −0,768, 95% ДИ: от −1,020 до −0,515, P < 0,001).
- Уровни ПРЛ не различались у пациентов с НН и без неё.
- Уровень ИФР-1 увеличивался после операции (средняя разница 0,078, 95% ДИ: 0,014–0,141,P = 0,018), но не коррелировал с развитием НН.
- После внесения корректировок по размеру опухоли, никаких различий между группами не обнаружилось.
- В общем, у пациентов с НН были ниже уровни ФСГ и ЛГ .
- У пациенток с пролактиномами исходный уровень ФСГ (6,3 против 22,3,P = 0,018), послеоперационные уровни ФСГ (4,9 против 22,9, P = 0,004) и ЛГ (4,8 против 12,2, P = 0,027) был значительно ниже.
- Поэтому у пациентов с пролактиномами гонадотропины оценивались отдельно.
- В случае пациентов с пролактиномами, не было разницы в уровнях ФСГ, ЛГ и тестостерона между теми, у кого была НН, и у пациентов без НН.
- А вот у пациенток с ГНА и НН уровни ЛГ (средняя разница −1,065, 95% ДИ: от −1,672 до −0,458,P = 0,002) (Рисунок 1Д) и ФСГ (средняя разница −0.863, 95% ДИ: от −1,207 до −0,520, P < 0,001) были значительно ниже.
ROC-анализ и оценочная система
- Чувствительность, специфичность, положительные (ППЗ) и отрицательные (ОПЗ) предсказательные значения для каждого параметра представлены в Таблице 2.
Таблица 2. Результаты ROC-анализа отражают чувствительность, специфичность, положительные и отрицательные предсказательные значения для каждого из отрезных значений переменной.
- Наилучшие предсказательные значения для НН показал CORT3 (AUC 0,868, ДИ 95%: 0,727–0,954).
- Тем не менее, анализ данных в подгруппах показал, что у пациенток с ГНА, как пред-, так и постоперационные уровни ЛГ обладают абсолютно такими же предсказательными значениями, как и CORT3 (Рисунок 2).
ROC кривые, отражающие чувствительность и специфичность (A); размера опухоли и предоперационного уровня T4 (пунктирная линия), размера опухоли, предоперационного уровня T4 и послеоперационных уровней T4 и ТТГ (точечная линия); комбинации CORT3 с вышеупомянутыми переменными (непрерывная линия) (B); послеоперационный уровень ЛГ у пациенток с гормонально-неактивными аденомами (C).
- Для того чтобы сделать результаты более клинически адаптированными на основании z-показателей, полученных из ROC-анализа, была разработана оценочная система.
- Каждому параметру присуждалось определённое количество баллов:
- размер опухоли >19 мм – 3,1,
- исходный уровень T4 < 93,7 нмоль/л – 2,8,
- CORT3 < 343 нмоль/л – 6,2,
- CORT6 < 320 нмоль/л – 4,2,
- послеоперационный уровень T4 < 114 нмоль/л – 2,5,
- послеоперационный уровень ТТГ < 0.93 мЕД/л – 2,6
- исходный уровень ЛГ у женщин с ГНА < 5,2 ЕД/л – 7,0.
- Прогностическая значимость балла, посчитанного при сложении всех пред- и послеоперационных показателей (за исключением кортизола сыворотки), была такой же как и у CORT3 (AUC 0,788, 95% ДИ: 0,657–0,887).
- Более того, прогнозирующая способность CORT3 значительно повышалась при добавлении других показателей в модель (AUC 0,921, 95% ДИ: 0,790–0,982).
- При суммарном балле 7,9: чувствительность составляет 94,1%, специфичность – 78,3%, ППЗ – 81,9% и ОПЗ – 92,7% (Рисунок 2.32).
- У пациенток с ГНА при добавлении данных об исходном уровне ЛГ к другим показателям AUC возрастала до 0,944 (95% ДИ: 0,669–1,000).
- При суммарном балле 11: чувствительность составляет 100,0%, специфичность – 88,9%, ППЗ – 90,4% и ОПЗ – 100,0%.
Обсуждение
- Впервые было показано, что размер опухоли, уровень тиреоидных гормонов и гонадотропинов могут служить предикторами развития НН у женщин в постменопаузе, перенёсших оперативное вмешательство по поводу ГНА.
- Кроме того, диагностическая ценность комплексной оценки этих параметров, а также изолированной оценки уровня ЛГ, сопоставима с таковой CORT3.
- В двух проводившихся ранее исследованиях наблюдалась корреляция между уровнем утреннего кортизола в послеоперационном периоде и развитием НН.
- В небольшом ретроспективном исследовании, проведённом Jayasena и соавт., было показано, что диагностическая чувствительность и специфичность определения концентрации кортизола на 5-й день после операции составляет 86,9% и 69,2% соответственно (при нижнем отрезном значении — 300 нмоль/л).
- В данном исследовании
- чувствительность CORT3 < 343 нмоль/л составила 82,4%, специфичность – 83,3% , а чувствительность CORT6 < 320 нмоль/л – 62,5%, специфичность – 94,7%.
- впервые была показана разница в нижнем референсном значении в зависимости от времени измерения, и предположено, что измерение кортизола в течение первых 3 дней после операции поможет наиболее точно предсказать НН.
- В исследовании Karaca и соавт. уровень кортизола с утра измерялся на 2-й, 3-й, 4-й, 5-й и 6-й день после операции.
- Авторы приводят только те нижние отрезные значения, которые обладают 100% специфичностью, но не указывают ни отрезные значения с лучшими показателями чувствительности и специфичности (на основании индекса Юдена), ни значения AUC.
- Показатели нижних отрезных значений кортизола с утра, специфичность которых составляла 100%, варьировали от 193 нмоль/л (на второй и третий день после операции) до 83 нмоль/л (на 6-й день после операции).
- Вариабельность отрезных значений кортизола с утра в зависимости от времени с момента операции, указывает на важность выбора дня для измерения кортизола.
- Всем пациентам, участвовавшим в данном исследовании, после операции назначалась заместительная терапия гидрокортизоном, что может породить вопрос о влиянии заместительной терапии на отрезные значения кортизола с утра.
- Т.к. заместительная терапия глюкокортикостероидами повышает уровень кортизола, можно было ожидать, что у этих пациентов будут наблюдаться более высокие показатели нижнего отрезного значения кортизола.
- В исследовании Jayasena и соавт. все пациенты получали заместительную терапию глюкокортикоидами, а в исследовании Karaca и соавт. – только те пациенты, у которых НН была диагностирована в ходе ПИГ до операции.
- Поразительно, но более высокие показатели нижнего отрезного значения были получены в исследовании Karaca (165 111 нмоль/л против 111 нмоль/л), при этом специфичность составила 100%.
- Нижние отрезные значения, специфичность которых составила 100%, сравнимы с значениями, полученными в исследовании Karaca, который полагал, что заместительная терапия глюкокортикоидами не оказывает влияния на отрезные значения.
- В этом исследовании были освещены новые аспекты функционирования гипофиза в раннем послеоперационном периоде.
- Хотя корреляция между размером опухоли и развитием НН может казаться очевидной, в этом исследовании впервые была определена истинная прогностическая значимость размера опухоли в прогнозировании НН.
- Достижение ремиссии предполагает более радикальную резекцию опухоли и вероятно более выраженное повреждение гипофиза.
- Тем не менее, никакой корреляции между частотой достижения ремиссии и НН обнаружено не было.
- Основной целью нашего исследования было определить, являются ли уровни гормонов гипофиза и его желез-мишеней предикторами НН.
- После внесение корректировок по размеру опухоли предоперационные уровни T4, ЛГ, ФСГ и послеоперационные уровни T4, TТГ, ЛГ оказались связаны с развитием НН.
- Эти наблюдения достаточно любопытны и могут значительно изменить подход к оценке функции ГГН оси.
- ГГН ось является основной системой, отвечающей за реакцию организма на стрессовые факторы, функция которой подчиняется циркадному ритму:
- максимальная концентрация кортизола приходится на 08.00 утра,
- минимальная – на ночные часы.
- В случае тяжёлой стрессовой ситуации концентрация кортизола может увеличиваться в 10 раз. Именно поэтому кортизол не может служить надёжным индикатором функции ГГН оси.
- ГР обладает схожими физиологическими свойствами, а вот ИФР-1обладает более подходящим для этих целей периодом полураспада (12–15 часов).
- Для адекватной оценки соматотропной функции так же необходимо проведение динамических тестов.
- А вот тиреоидные гормоны и половые гормоны у мужчин и у женщин в постменопаузе не подчиняются циркадным ритмам.
- А значит, измерения базальных уровней гормонов обычно бывает достаточно для адекватной оценки функции щитовидной и половых желез.
- В связи с тем, что кортикотрофы, гонадотрофы, соматотрофы и лактотрофы рассредоточены по передней доли гипофиза, измерение тиреотротропного и гонадотропных гормонов может быть оправдано для косвенной оценки кортико- и соматотропной функций.
- В данном исследовании впервые сообщается, что тиреоидные гормоны и гонадотропины могут быть индикаторами функции ГГН оси.
- Сочетание показателей: размер опухоли, предоперационный уровень T4, послеоперационные уровни T4 и ТТГ показало чувствительность 75,0% и специфичность 77,8%.
- Аналогичные результаты были получены при оценке только CORT3.
- При добавлении вышеупомянутых параметров к CORT3 повысило чувствительность метода до 94,1%, специфичность – до 78,3%.
- Интересно, что чувствительность предоперационного определения уровня ЛГ у женщин с ГНА в постменопаузе составила 100,0%, специфичность – 75,0%, а AUC совпадала с таковой для CORT3.
- У пациенток в пременопаузе связи между уровнем ЛГ и НН выявлено не было, возможно это связано с тем, что ЛГ измерялся в различные фазы менструального цикла или с дополнительным супрессивным эффектов гиперпролактинемии.
- Осветить вопрос наличия такой связи у пациентов-мужчин не представлялось возможным ввиду относительно маленькой выборки при проведении анализа по подгруппам.
- В предыдущих исследованиях как у пациентов с пролактиномами, так и с ГНА отмечалось снижение концентрации ПРЛ сразу после операции.
- В первом случае за счёт снижения объема ткани ПРЛ-продуцирующей опухоли,
- Во втором — за счёт восстановления гипоталамического контроля секреторной активности гипофиза, что сопровождается увеличением притока дофамина к аденогипофизу.
- В связи с этим изменение уровня ПРЛ может служить индикатором функциональной активности гипофиза в целом.
- Несмотря на значительное снижение уровня ПРЛ у пациентов с пролактиномами и ГНА, между уровнем ПРЛ и НН была обнаружена связь.
- Незамедлительное послеоперационное увеличение ИФР-1 указывает на улучшение функции гипофиза в целом.
- Динамические изменения тиреоидных гормонов остаются неясными.
- Повышение общего T4 и снижение ТТГ может быть объяснено действием анестетиков, которые могут влиять на уровень белков-переносчиков тиероидных гормонов и на превращение T4 в T3 в периферических тканях.
- К сожалению, уровни свободных тиреоидных гормонов в исследовании не оценивались.
- Основное ограничение исследования — маленькая выборка, в связи с чем пациентов невозможно было разделить на две группы.
- Оптимальным было бы разрабатывать оценочную систему на одной группе пациентов, а оценивать мощность предложенной системы — на другой (при этом пациентов следовало бы разделить ещё на несколько групп).
- В связи с этим, необходимы дальнейшие исследование, которые позволят валидировать предложенную оценочную систему на различных группах пациентов.
Заключение
- Измерение базального уровня кортизола в раннем послеоперационном периоде играет значимую роль в прогнозировании НН.
- Оценка уровня кортизола по протоколу CORT3 более надёжный предиктор НН, чем CORT6.
- Предоперационные показатели: размер опухоли, уровень тиреоидных гормонов и гонадотропинов могут служить предикторами развития НН.
- У женщин в постменопаузе, оперированных по поводу ГНА, диагностическая ценность предоперационного уровня ЛГ не уступает таковой CORT3.
Источник:
- Diagnostic Accuracy of Perioperative Measurement of Basal Anterior Pituitary and Target Gland Hormones in Predicting Adrenal Insufficiency After Pituitary Surgery/Vatroslav Cerina, MD, PhD, Ivan Kruljac, MD, Jelena Marinkovic Radosevic, MD, Lora Stanka Kirigin, MD, Darko Stipic, MD, Hrvoje Ivan Pecina, MD, PhD, and Milan Vrkljan, MD, PhD/03.2016