Долгоживущий человеческий аналог ГПП-1

Учитывая выраженный сахароснижающий эффект  ГПП-1, фармацевтические компании направили свои усилия на создание препа­ратов, поддерживающих или имитирующих действие этого гормона. В результате было создано 2 группы препаратов:

• вещества, имитирующие действие ГПП-1 ( агонисты ГПП-1);
• вещества, продлевающие действие эндогенного ГПП-1 (ингибиторы ДПП-4).

Нативный ГПП-1 быстро разрушается ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4): при внутривенном введении время полужизни ГПП-1 составляет всего лишь 1,5-2,0 мин (рис. 7).

Поэтому были синтезированы препараты (миметики и аналоги ГПП-1), которые резистентны к разрушающему действию ДПП-4, что уве­личивает длительность их действия до 12 часов (миметик ГПП-1 — Эксенатид) или 24 часов (аналог человеческого ГПП-1 — лираглутид). Агонисты ГПП-1 обеспечивают вызывают замедление опорожнения желудка и способствуют более скорому насыщению, что приводит к снижению массы тела. Имеются сведения, что агонисты рецептора ГПП-1 улучшают функцию миокарда у лю­дей, перенесших инфаркт миокарда, а также улучшают функцию эндотелия и снижают систолическое артериальное давление.

Вторым методом преодоления разрушающего действия ДПП-4 стало создание ингибиторов этого фермента. Эти препараты принимаются перорально и препятствуют процессу разрушения собственного ГПП-1.

Ниже приведено сравнение ингибиторов ДПП-4 и агонистов ГПП-1 по ряду параметров:

• иДПП-4:
  • Способ введения: перорально
  • Концентрация ГПП-1: физиологическая (может быть увеличена в 2 раза)
  • Концентрация ГИП: увеличивают
  • Побочные явления со стороны ЖКТ: редко
  • Влияние на массу тела: незначительно
  • Частота гипогликемий: низкая
  • Снижение НвА1с: — 0.5% — 1.1%
  • Влияние на массу β-клеток *: увеличивают
• аГПП-1
  • Способ введения: подкожно
  • Концентрация ГПП-1: фармакологическая (может быть увеличена в 5 раз)
  • Концентрация ГИП: Не влияют
  • Побочные явления со стороны ЖКТ: до 10% (тошнота, рвота). Носят транзиторный характер.
  • Влияние на массу тела: Снижают массу тела в среднем на 4 кг в месяц
  • Частота гипогликемий: низкая
  • Снижение НвА1с: — 0.8% — 1.8%
  • Влияние на массу β-клеток*: увеличивают

* — в эксперименте на животных

Первой из группы аналогов человеческого ГПП-1 является лираглутид (Виктоза). В июле 2009 г. этот препарат был одобрен для использования в Европе, в январе 2010 г. –  в США, в России Виктоза зарегистрирована в мае 2010 года.

Молекула препарата лираглутид на 97% гомологична по аминокис­лотному составу нативному ГПП-1 человека, в то время как сходство инкретиномиметика Эксенатида (Баета) с человеческим ГПП-1 составляет только 53%. Далее опишем эффекты группы агонистов ГПП-1 на примере человеческого аналога.

Механизм действия

Молекула лираглутида была получена в результате модификации человеческого ГПП-1 путем замены одной аминокислоты (аргинина на лизин) в 34 пози­ции и присоединения к лизину С16 пальмитиновой кислоты в 26 позиции (рис. 8).

Эти изменения обеспечили защиту  лираглутида от расщеп­ления под действием ДПП-4, а также способность связывать­ся с альбумином плазмы и образовывать мицеллоподобные агрегаты в подкожно-жировой клетчатке. Эти агрегаты медленно всасывают­ся из подкожного депо и долго циркулируют в крови. Период полувыве­дения лираглутида составляет 10 — 14 часов, что обеспечивает его стабильную концен­трацию при однократном введении в сутки уже после 3 последовательных инъекций.

Являясь аналогом человеческого ГПП-1, лираглутид оказывает дейс­твие, подобное ГПП-1 человека:

• Глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона.
  • На фоне гипергликемии лираглу­тид стимулирует секрецию инсулина и подавляет секрецию глюкагона, а при нормальных или низких значениях гликемии этих эффектов не наблюдается.
  • Данный механизм поз­воляет предупредить развитие гипогликемических состояний.
• Улучшение функции β-клеток (оценка по НОМА-В индексу и соотно­шению проинсулин/инсулин);
• Замедление эвакуации пищи из желудка и, в результате, снижение постпрандиальной гипергликемии.
• Ускорение процесса насыщения, что приводит к уменьшению потребляемой пищи и значимому уменьшению массы тела преимущественно за счет висцерального жира.
• Благоприятные сердечно-сосудистые эффекты (снижение систоличес­кого АД, уменьшение зоны инфаркта миокарда в эксперименте) за счет связывания лираглутида с рецептора­ми ГПП-1 в сердечной мышце.

Форма выпуска и режим дозирования

Препарат лираглутид выпускается в виде раствора для подкожного вве­дения, в предварительно заполненной шприц-ручке. Каждая ручка мо­жет быть предназначена для введения 15 доз по 1,2 мг или 10 доз по 1,8 мг. Ручка должна храниться в холодиль­нике при температуре от +2 до +8°С. После первого использования она может в течение месяца находиться при комнатной температуре (ниже 30°С) или в холодильнике (2-8°С). Ручку нельзя замораживать.

Лираглутид вводися один раз в сутки подкожно в область живота, бед­ра или плеча в любое время дня. В течение 1 недели от начала лечения доза лираглутида должна составляет 0,6 мг в сутки для обеспечения оптимальной переносимости препарата. Со второй недели суточную дозу необходимо увеличить до 1,2 мг. При невозможности достижения целевых значений на этой дозе препарата количество вводимого лираглутида может быть увеличено максимально до 1,8 мг в сутки.

Эффективность лираглутида в клинических исследованиях

Программа исследований лираглутида III фазы «Исследование эффекта и действия лираглутида при диабете (LEAD™)» включала около 6 500 паци­ентов из 41 страны мира, в том числе из России. Среди них приблизительно 4 445 пациентов получали лираглутид. Целью программы было определение показаний к применению лираглутида для лечения СД2 в режиме монотерапии и в комбинации с традиционными сахароснижающими препаратами. В программе LEAD проводилось сравнение эффективности и бе­зопасности лираглутида с производным сульфонилмочевины, глитазонами, инсулином гларгин и эксенатидом. (рис. 9).

Эффекты лираглутида в сравнении с ситаглиптином в комбинации с метформином у пациентов с СД2 оценивались в международном многоцентровом 26-недельном, рандомизированном, открытом исследовании в параллельных группах.

• Динамика снижения HbAlc в этих исследованиях составила в среднем -1,6%. Два года монотерапии лираглутидом (1,8 и 1,2 мг) продемонс­трировали значительное и устойчивое улучшение контроля гликемии (-1,1 и — 0,9%, соответственно, в сравнении с -0,6% на глимепириде) и массы тела (-2,7кг и -2,1 кг в сравнении с + 1,1 кг на глимепириде) на фоне низкого риска гипогликемий (в 6 раз реже) в сравнении с мототерапией глимепиридом.
• Максимальное снижение НЬА1с при добавлении лираглутида к монотерапии метформином составило 2,74% в подгруппе пациентов с исход­ным уровнем НЬА1с >9.5%.

По результатам исследования, на фоне приема лираглутида 52- 65% пациентов достигают уровня НЬА1с < 7% при минимальном риске гипогликемий. Также лираглутид вы­зывает быстрое и устойчивое снижение массы тела, клинически значимое снижение систолического артериального давления и улучшение функции β-клеток.

Сахароснижающий эффект лираглутида

Исследования показали, что лираглутид эффективнее других препаратов снижал уровень НвА1с во всех сериях испытаний. При этом максимальное сни­жение НвА1с на фоне монотерапии составляло 1,6% по сравнению с исходным значением.

• При монотерапии лираглутид в дозе 1,8 мг в сутки продемонстрировал значимо большую эффективность, чем в дозе 1,2 мг в сутки (уровень НbА1с снизился на 1,6 и 1,2% соответственно), и значимо большую эффективность, чем монотерапия глимепиридом в дозе 8 мг в сутки (НbА1c с снизился на 0.9%) за 52 недели лечения (рис. 10).

• Через 1 год лечения количество больных, достигших целей лечения (НbА1 с < 7%), было значимо выше среди принимавших лираглутид в обеих дозах (58% и 62% в до­зах 1,2 мг и 1,8 мг, соответственно) по сравнению с глимепиридом в дозе 8 мг (31%).
• Во всех перечисленных исследованиях программы LEAD лираглутид обеспечивал быстрое и стабильное снижение гипергликемии натощак, бо­лее выраженное по сравнению с глимепиридом и росиглатизоном и со­поставимое с инсулином гларгин.
• При сопоставлении с миметиком ГПП-1 эксенатидом, лираглутид значимо эффективнее снижал уровень НbА1с (на 1,1 % против 0,8%) и гипергликемию натощак.
  • Однако гипергликемия после завтрака и ужина в лучшей степени снижалась на фоне приема эксенатида вследствие его двукратного введения.
• Улучшение гликемического контроля на фоне лечения лираглу­тидом сопровождалось снижением риска развития гипогликемический: у пациентов на монотерапии не было отмечено ни одного эпизода тяжелой гипоглике­мии, частота легких гипогликемий составила менее 0,5 случая на пациента в год, что было существенно ниже, чем в группе глимепирида (2 слу­чая на больного в год).
  • Также легкие гипогликемии возникали реже у пациентов, получав­ших лираглутид, в сравнении с пациентами, получавшими эксенатид (1,93 на лираглутиде по сравнению с 2,60 случая на пациента в год на эксенатиде).
  • Повышение частоты легких ги­погликемий было отмечено в случае применения комбинации лираглутида с глимепиридом.

Издание The Lancet в 2010 г. опубликовало ре­зультаты первого междуна­родного многоцентрового 26-недельного рандомизи­рованного, открытого ис­следования лираглутида в сравнении с ситаглиптином в комбинации с метформи­ном у пациентов с СД 2-го типа.

• Лираглутид обеспечи­вает значительно большее снижение уровня НbА1с, глюкозы в плазме натощак (ГПН) и массы тела по срав­нению с ситаглиптином (Янувия) на фоне схожей или более высокой удов­летворенности лечением в целом.
• Применяя лираглутид в дозе 1,8 мг и 1,2 мг, достигли целей лечения 54,6 и 43,4% пациентов, соответственно, а в группе ситаглиптина 100мг — 22,4% пациентов (рис. 11).

Ключевые результаты сравнения терапии лираглутидом и ситаглиптином в отношении сахароснижающего эффекта выглядят сле­дующим образом:

• Препарат лираглутид обеспечил большее снижение уровня НЬА1с (-1,50% и -1,24% в дозировках соответственно 1,8 мг и 1,2 мг) в срав­нении с ситаглиптином (-0,90%).
• Среднее снижение глюкозы в плазме крови натощак было значительно большим в группе, получавшей лечение препаратом лираглутид.
• В рамках исследования была также проведена оценка удовлетворен­ности пациентов лечением по опроснику Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (DTSQ), который применяется во многих исследованиях лекарственных средств для терапии диабета:
  • Увеличение общей удовлет­воренности лечением оказалось более значимым на фоне приема лираглутида в дозировке 1,8 мг, чем на при терапии ситаглиптином.
  • Не было зафиксировано различий в восприятии комфортности лечения (пероральный путь в сравнении с инъекционным).

Влияние лираглутида на массу тела пациентов с СД2

В различных исследованиях было показано, что лираглутид приводит к значимому сниже­нию массы тела как при монотерапии, так и в составе комбинированной терапии, в сравнении с глитазонами и инсулином гларгин, которые традиционно вызы­вают увеличение массы тела (рис. 12).

Потеря веса происходила в первые 16 недель лечения и поддержи­валась на достигнутом уровне в течение года лечения. Уменьшение веса было тем выраженнее, чем выше был исходный индекс массы тела (от 2 до 7 кг в год). Потеря массы тела происходила в основном за счет висцерального жира, что подтверждалось как уменьшением окружности талии (-3-3.6 см), так и исследованием композиционного состава тела с помощью компьютерной томографии.

Терапия лираглутидом в сравнительном исследовании с ситаглиптином также сопровождалась более значимым снижением массы тела: -3,38 кг и -2,86 кг для дозировок, соответственно, 1,8 мг и 1,2 мг, в сравнении с -0,96 кг для ситаглиптина.

Высокая эффективность лираглутида в отношении снижения мас­сы тела предполагает возможность его применения в буду­щем для лечения ожирения (в настоящее время препарат зарегистриро­ван только для терапии СД2).

Влияние лираглутида на сердечно-сосудистую систему

Ряд проведенных исследований, показал, что лираглутид «унаследовал» от ГПП-1 не только сахароснижающий эффект, но и кардиопротективные свойства. В исследованиях было отмечено достоверное снижение уровня систолического АД, которое наблюдалось приблизитель­но через 2 недели от начала лечения и максимально достигало -6,6 мм рт. ст. при дозе 1,2 мг и -5,5 мм рт. ст. при дозе 1,8 мг (рис. 13).

Антигипертензивный эффект препарата, вероятно, связан с сосудорасширяющим действием за счет стимуляции выработки эндотелиальной синтазы окиси азота (NOS). Также выдвигается гипотеза о натрийуретическом или диуретичес­ком действии препарата.

В клинических исследованиях II фазы на фоне приема наибольшей дозы снижались уровни трех биомаркеров сердечно-сосудистого риска (триглицеридов, ингибитора активатора плазминогена-1 и натрийуретического пептида типа В), что свидетельствует в пользу прямого кардиопротективного действия лираглутида.

Влияние лираглутида на массу и функцию β-клеток

На сегодняшний день единственной возможностью оценки функ­циональной активности бета-клеток in vivo является модель оценки гомеостаза НОМА-В (homeostasis model assessment): при по­мощи специальной формулы рассчитывается соотношение глюкозы натощак и уровня инсулина плазмы.

По данным серии исследований, применение лираглутида сопровождалось значительным повышением НОМА-В на 40-71 %, а также изменением соотношения проинсулин/инсулин, что может косвенно отражать способность препарата к восстановлению функциональной активности бета-клеток поджелу­дочной железы.

• Улучшение функции β-клеток, оцененной по индексу НОМА-В, было значимо выше при терапии лираглутидом в обеих дозах по срав­нению с плацебо и росиглитазоном и сопоставимым с тако­вым при применении глимепирида.
• Лираглутид в дозе 1,8 мг однократно вызывал значимо большее увеличение индекса НОМА-В (на 32 %) по сравнению с эксенатидом в дозе 10 мкг дважды в день (на 3 %).
• В 26-недельном, рандомизированном, открытом исследо­вании лираглутида в сравнении с ситаглиптином в комбинации с метформином у пациентов с СД 2-го типа улучшение функции β-клеток по индексу НОМА-В было значимо выше на ли­раглутиде в обеих дозах по сравнению с ситаглиптином.

Безопасность применения и побочные эффекты аналогов ГПП-1

Наиболее часто регистрируемые побочные эффекты при приеме лира­глутида наблюдаются со стороны желудочно-кишечного тракта. В исследо­ваниях LEAD частота тошноты колебалась от 11 до 29% (на моноте­рапии лираглутидом она составляла 27%). Тошнота носила транзиторный характер и практически полностью исчезала через 12 недель лечения. Доза лираглутида не влияла на частоту и выраженность тошноты. Тошнота была значимо менее выраженной на лираглутиде в сравнении с эксенати­дом.

• Частота гипогликемических состояний на лираглутиде составляет 0,03 события в год на дозе 1,2 мг, 0,09 события в год на дозе 1,8 мг, что ниже, чем у пациентов на плацебо (0,13 события в год), и значимо ниже, чем на глимепириде (1,23 события в год).
  • Только в сочетании лираглутида с препаратами СМ частота гипоглике­мических состояний может увеличиваться, что необходимо учитывать при комбинированном назначении этих препаратов. Для избежания гипогликемий в этом случае дозу СМ необходимо снижать.
• В исследованиях, посвященных применению лираглутида у пациентов с печеночной и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина <60-90 мл/мин), коррекции дозы не требовалось. Не отмечалось также влияния этнической принадлежности, пола, возраста, исходного уровня артериального давления или массы тела на профиль безопасности.
• Образование антител к лираглутиду очень мало (8,6% больных) в отличие от эксенатида (58,3% больных), что объясняется высокой гомологичностью человеческому ГПП-1.
  • Эти данные позволяют предположить, что лечение лираглутидом позволит надолго сохранить удовлетворительный контроль гликемии, поскольку не будет наблюдаться «эффекта ускользания» от действия этого препарата вследствие антителообразования.
• Риск развития острого панкреатита при лечении лираглутидом составляет не более 1,6 случая на 1000 пациентов-лет, а обострения хронического панкреатита — не более 0,6 случая на 1000 пациентов-лет.
  • Эти значения не превышают частоты развития панкре­атитов в целом в популяции здоровых и значимо ниже, чем в целом в популяции пациентов с  СД 2-го типа.

Противопоказания к применению лираглутида

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• сахарный диабет 1 типа или наличие диабетического кетоацидоза;
• заболевания ЖКТ с сопутствующим гастропарезом;
• беременность и кормление грудью;
• детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата у детей не установлена).

Показания к применению препарата лираглутид у больных СД 2

• Пациентам с СД2 с избыточной массой тела или ожирением, не достигающим терапевтических целей на традиционных ПССП (НЬА1с > 7%);
• Пациентам с СД 2, не имеющим возможности строго соблю­дать режим питания (препарат может вводиться в течение суток в лю­бое время вне зависимости от приема пищи);
• Пациентам с СД2, отдающим предпочтение однократному введению препарата;
• Пациентам с СД2 с высоким риском гипогликемий;
• В качестве этапа, предшествующего назначению инсулинотерапии, при отсутствии выраженной декомпенсации СД (уровень НвА1с <8,0-8.5%), если снижение веса является желаемой целью.

Лираглутид: достижение комплексных целей лечения сахарного диабета

• Лираглутид оказывает дейс­твие, подобное ГПП-1 человека: на фоне гипергликемии он стимулирует секрецию инсулина и подавляет секрецию глюкагона, а при нормальных или низких значениях гликемии этих эффектов не наблюдается. Данный механизм поз­воляет предупредить развитие гипогликемических состояний.
• Также лираглутид вызывает улучшение функции β-клеток, замедление эвакуации пищи из желудка и снижение постпрандиальной гипергликемии, ускорение процесса насыщения и оказывает благоприятные сердечно-сосудистые эффекты.
• Применение препарата лираглутид приводит к значимому сниже­нию массы тела как при монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. Потеря веса происходит в первые недели лечения и поддержи­вается на достигнутом уровне в течение года лечения. Уменьшение веса тем выраженнее, чем выше исходный индекс массы тела. Потеря массы тела происходит в основном за счет висцерального жира.
• Мета-анализ проведенных исследований показал, что добавление инъекций лираглутида к предшествующей сахароснижающей терапии привело к снижению уровня НЬА1 с на 1.26-1.36 %, устанавливая, таким образом, среднюю конечную точку НЬА1с на уровне 6.96-7.05 %. При этом доля пациентов, достигших целевого уровня НЬА1с<7% на фоне комбинированной терапии с лираглутидом, составила 71 % (рис. 14).

• Мета-анализ исследований LEAD показал следующие преимущества лираглутида в сравнении с представителями всех классов сахароснижающих препаратов: отношение шансов достижения контроля HbAlc, и массы тела без гипогликемий для лираглутида в 2,0 — 10,3 раза выше, чем у пациентов, получающих препараты сравнения. Все результаты статистически значимы.

• Таким образом, на фоне применения препарата лираглутид процент пациентов, у которых удается добиться контроля показателей НЬА1с, веса тела и САД выше, чем при терапии любыми препаратами сравнения (рис.15).

Источники:

1. Ametov A.S. First GLP-1 analog liraglutide: the result of clinical trails on efficacy / A. S. Ametov, L. L. Kamynina // Diabetes Mellit. – 2011. – Т.   – № 4 – 39с.
2. Шестакова М.В. ЛИРАГЛУТИД ВОЗМОЖНОСТИ КОМПЛЕКСНОГО ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПОДХОДА В ТЕРАПИИ СД 2 ТИПА / Шестакова М.В. // Сахарный диабет – 2009. – № 5.