Семаглутид и его влияние на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Введение

• Сердечно-сосудистые заболевания являются самой частой причиной смерти и осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
• Недавние исследования, оценивающее эффективность ингибиторов натрий-глюкозных котранспортеров (эмпаглифлозин) и аналогов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) (лираглутид), показали улучшение сердечно-сосудистых исходов у пациентов с СД 2 типа с высоким сердечно-сосудистым риском.
• Семаглутид, аналог ГПП-1 с удлиненным периодом полувыведения около 1 недели (что позволяет назначать его 1 раз/нед подкожно), в настоящее время находится в разработке, но еще не утвержден для лечения СД 2 типа.
• С целью исключения сердечно-сосудистого риска необходимо определение безопасности новых диабетических препаратов в отношении их влияния на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
• Предварительное исследование для оценки сердечно-сосудистых и других долгосрочных исходов при применении семаглутида у пациентов с СД 2 типа (SUSTAIN-6) было разработано для определения не меньшей результативности семаглутида по сравнению с плацебо в рамках сердечно-сосудистой безопасности для пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Методы

Дизайн исследования и контроль

• Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое параллельно-групповое исследование в 230 местах в 20 странах мира.
  • Протокол исследования был утвержден экспертным советом и этическим комитетом в каждом участвующим центре.
  • Все пациенты предоставили письменное информированное согласие.
  • Пациенты были рандомизированны в соотношении 1:1:1:1 для получения подкожно 1 раз неделю по 0,5 мг или по 1,0 мг семаглутида или плацебо в соответствующем объёме, рандомизация осуществлялась вслепую.
  • Исследование включало в себя период планового наблюдения в 109 недель для всех пациентов (из них 104 недели составляло лечение и 5 недель — последующее наблюдение), в который также включались пациенты, преждевременно прекратившие лечение.
• Дизайн исследования был составлен спонсором, Novo Nordisk.
  • Данные собирались исследователями на местах проведения исследования, а спонсор обеспечивал мониторирование, сбор и анализ данных.
• Комитет независимости данных и безопасного мониторирования осуществлял непрерывный контроль и имел доступ ко всем данным исследования.
• Все авторы имели доступ к окончательным результатом исследования.

Пациенты

• Пациенты с сахарным диабетом 2 типа и уровнем гликозилированного гемоглобина 7% или более имели право участвовать в исследовании, если они не получали лечение сахароснижающими препаратами или получали не более двух пероральных сахароснижающих препаратов, с или без использования базального или комбинированного инсулина.
• Основными критериями включения были:
  • возраст пациента 50 лет или более с установленным сердечно-сосудистым заболеванием (предшествующая сердечно-сосудистая, цереброваскулярная или периферическая сосудистая патология), с хронической сердечной недостаточностью (NYHA класса 2 или 3), хронической болезнью почек в стадии 3 или выше;
  • или возраст пациента 60 лет и более с как минимум одним сердечно-сосудистым фактором риска.
• Ключевыми критериями исключения были:
  • лечение ингибиторами дипептидилпептидазы-4 в течение 30 дней перед скринингом
  • или использование агонистов ГПП-1-рецептора или инсулина отличного от базального или комбинорованного в течение 90 дней до скрининга;
  • острое коронарное или цереброваскулярное событие в течение 90 дней до рандомизации;
  • плановая реваскуляризация коронарных, каротидных или периферических артерий;
  • длительный диализ.

Процесс

• Рандомизация пациентов была стратифицирована в соответствии со
  • степенью сердечно-сосудистого заболевания (определялись сердечно-сосудистые заболевания или хроническая болезнь почек или наличие только факторов риска сердечно-сосудистые патологии),
  • инсулинотерапией (отсутствует, только базальный инсулин, или комбинорованный инсулин),
  • также оценивалась скорость клубочковой фильтрации (<=30мл или >30мл в мин на 1,73 м2 поверхности тела).
• Был использован метод эскалации фиксированной дозы, со стартовой дозой 0,25 мг в течение 4 недель, которую затем увеличивали до 0,5 мг в течение 4 недель, пока поддерживающая доза (0,5 или 1,0 мг) не была достигнута.
• Никаких изменений в поддерживающей дозе как семаглутида, так и плацебо в течение всего периода лечения разрешено не было.
• Пациентам было назначено ежеквартальное контрольное наблюдение в течение проведения исследования.
• Всем исследователям было разрешено лечить всех пациентов в соответствии с местными руководствами для достижения наиболее эффективного гликемического контроля, дополнительные неисследуемые сахароснижающие препараты (не инкретин-терапия) могли быть добавлены или скорректированы.

Исходы

• Первичной комбинированной конечной точкой было первое возникновение сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта.
• Предустановленные вторичные конечные точки включали:
  • расширение комбинированных сердечно-сосудистых исходов (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, реваскуляризация [коронарная или периферическая] или госпитализация вследствие нестабильной стенокардии или сердечной недостаточности),
  • дополнительный комбинированный исход (смерть от любых причин, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт),
  • индивидуальные компоненты составных исходов, осложнения ретинопатии и впервые возникшая или прогрессирующая нефропатия.
• Каждый исход, кроме периферической реваскуляризации, был рассмотрен слепым методом с помощью внешнего независимого комитета по принятию решений.
• Непрерывная эффективность и безопасность исходов были определены, как изменения от исходного уровня до 104 недели.
  • В период от исходного уровня до 104 недели были оценены серьезные и несерьезные побочные эффекты и случаи гипогликемии, которые определялись, как серьезные (в соответствии с критериями Американской Диабетической Ассоциации) или как основанные на результатах анализа глюкозы плазмы крови (с симптоматической гипогликемией, определенной как <56 мг/дл [3,1 ммол/л]).
  • Случаи неоплазии и панкреатита были также учитывались.

Статистический анализ

• Размер выборки для испытания был основан на
  • предполагаемой ежегодной частоте первичного события, составляющей 1,98% в каждой группе,
  • частоте выбывших, составляющей менее 10,0%,
  • среднем времени наблюдения в течение исследования, составляющем 2,1 года,
  • истинном отношении рисков, составляющем 1,00.
• Было определено, что необходимо участие 3260 пациентов для того, чтобы определить первичную конечную точку у, как минимум, 122 пациентов и обеспечить достоверность в 90% для отклонения отношения рисков на минимум 1,80 при уровне значимости 0,05.
• Предварительно установленный анализ для первичной конечной точки был моделью пропорциональных рисков Кокса с объединенным лечением (семаглутид vs. плацебо) в качестве фиксированного фактор, и был классифицирован в соответствии со всеми возможными комбинациями факторов стратификации, использованных для рандомизации.
• Основная гипотеза была за не меньшую результативность для первичного конечной точки.
• Такая не меньшая результативность подтверждалась, если верхняя граница 95% доверительного интервала отношения рисков была ниже предельного крайнего значения не меньшей результативности в 1,80.
• Исследование с целью выявления более высокой результативности для первичной конечной точки не было предусмотрено или скорректировано по множественности.
• Был проведён предварительно подготовленный анализ чувствительности первичной конечной точки с использованием альтернативного подбора пациентов и применением стратегии контроля данных подверженности лечению, анализ чувствительности по протоколу проводился постфактум.
• Первичная конечная точка оценивалась в подгруппах в соответствии с демографией и исходной степенью заболевания.
• Влияние дозы на первичную конечную точку оценивалось с помощью повторяющихся первичных анализов у четырех групп лечения (семаглутид в дозах 0,5 мг и 1,0 мг и соответствующие дозы плацебо), с дальнейшим сравнением соответствующих объемов лечения.
• Анализы эффективности и безопасности результатов были подготовлены для включения в четыре группы лечения.
• Все Р критерии являются двусторонними, с уровнем 0,05, который, считалось, указывает на статистическую значимость.
• Другие Р критерии, отличные от таковых для первичной гипотезы не корректировались для множественности и были рассчитаны для проверки нулевой гипотезы отсутствия различий.

Результаты

Пациенты

• В целом с февраля 2013 года до декабря 2013 года скрининг прошло 4346 пациентов и 3297 пациентов были рандомизированны, из этих пациентов 3232 пациента (98,0%) присутствовали на последнем приеме у исследователя, связывались по телефону или умерли в период исследования.
• Дата последнего визита пациента в центр — 15 марта 2016 года.
• Статус жизненных показателей был известен у 99,6% пациентов к концу исследования.
• Среднее время наблюдения составило 2,1 года.
• Частота преждевременной отмены лечения была одинаковой между группами (20% от общего числа).
• Средний процент времени, в течение которого пациенты получали семаглутид — 86,5% (87,7% среди тех кто получал по 0,5 мг и 83,5% среди тех получал по 1,0 мг), средний процент времени, в течение которого пациент получал плацебо — 89,5% (89,4% среди получавших по 0,5 мг и 89,6 среди получавших по 1,0 мг).
• Демографические и клинические характеристики исходно были схожи в обеих группах лечения.
• Из 3297 пациентов у 2735 (83,0%) были установлены сердечно-сосудистые заболевания (с учетом хронической болезни почек 3 стадии или выше),
  • у 1940 (58,8%) были выявлены сердечно-сосудистые заболевания без хронической болезни почек,
  • у 353 (10,7%) была только хроническая болезнь почек,
  • и у 442 (13,4%) были и сердечно-сосудистые заболевания, и болезнь почек вместе,
  • у 17% отмечался риск сердечно-сосудистых заболеваний и был возраст 60 лет или старше.
• Общая средняя длительность сахарного диабета 2 типа составила 13,9 лет.
• Средний уровень гликозилированного гемоглобина был 8,7%.
• Использование сахароснижающих и сердечно-сосудистых препаратов было хорошо сбалансировано между группами.
  • Большинство пациентов (93,5%) принимали антигипертензивные препараты,
    • в т.ч. ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (49,8%) или блокаторы ангиотензиновых рецепторов (33,7%),
  • 5% получали гиполипидемическую терапию
  • и 76.3% получали антитромботические препараты,
    • включая ацетилсалициловую кислоту (63,9%) и ингибиторы рецепторов аденозиндифосфат (21,1%)

Сердечно-сосудистые исходы

• Первичная комбинированная конечная точка была достигнута
  • у 108 из 1648 пациентов (6,6%) в группе, принимавшей семаглутид,
  • и у 146 из 1649 пациентов (8,9%) из группы, принимавшей плацебо (отношение рисков 0,74; 95% доверительный интервал [ДИ], 0,58 до 0,95; Р<0,001 для не меньшей результативности; P=0,02 для большей результативности).
• Анализы чувствительности подтверждали результаты первичного анализа.
• Нефатальный инфаркт миокарда возник
  • у 47 пациентов (2,9%) в группе, принимавшей семаглутид,
  • и у 64 пациентов (3,9%) в группе, принимавший плацебо, т.о. существенной разницы не было (отношение рисков, 0,74; 95% ДИ, 0,52-1,08; Р=0,12).
• Нефатальный инсульт возник
  • у 27 пациентов (1,6%) в группе, принимавший семаглутид,
  • и у 44 (2,7%) из группы, принимавшей плацебо (отношение рисков 0,61; 95% ДИ 0,38-0,99; Р=0,04).
• Риск сердечно-сосудистый смерти был одинаков в обеих группах, при этом смерть была констатирована
  • у 44 пациентов (2,7%) в группе, принимавшей семаглутид,
  • и у 46 пациентов (2,8%) из группы, принимавший плацебо (отношение рисков 0,98; 95% ДИ 0,65-1,48; Р=0,92).
• Никаких значимых взаимодействий лечения в обеих группах выявлено не было.
• Одинаковое снижение риска первичной конечной точки или ее компонентов наблюдалось при обеих доза семаглутида.
• Во время исследования большее количество пациентов из группы, принимавшей плацебо, чем из группы, принимавшей семаглутид, получали дополнительные сердечно-сосудистые препараты включая антигипертензивные препараты, диуретики и гиполипидемические препараты.

Гликемический контроль

• На 104 неделе
  • у пациентов, получавших семаглутид, средний уровень гликированного гемоглобина изменился с исходных 8,7%
    • до 7,6% в группе с дозировкой 0,5 мг
    • и до 7,3% в группе с дозировкой 1,0 мг, изменения составили  -1,1% и -1,4% соответственно;
  • в группе пациентов, получавших плацебо, средний уровень гликированного гемоглобина снизился до 8,3% в обеих группах с соответствующими дозировками, изменения составили -0,4% в каждой группе.
• Таким образом, уровень гликированного гемоглобина в группе, получавшей семаглутид по сравнению с группой, принимавшей плацебо, был на 0,7% ниже в при дозировке 0,5 мг и на 1,0% ниже при 1,0 мг (оценочные различия лечения) (Р<0,001 для обоих сравнений).
• Во время исследования значительно больше пациентов из группы плацебо, чем из группы семаглутида получали сахароснижающие препараты, в т.ч. инсулин, который в группе плацебо назначался более чем в 2 раза чаще, чем в группе семаглутида.

Вес тела

• На 104 неделе
  • среди пациентов, принимавших семаглутид, средняя масса тела снизилась с исходных 92,1 кг
    • до 88,5 кг в группе с дозировкой по 0,5 мг
    • и до 87,5 кг в группе с дозировкой по 1,0 мг, изменения составили -3,6 кг и -4,9 кг соответственно;
  • в группе, получавшей плацебо, средний вес тела уменьшился до 91,4 кг и до 91,6 кг, с изменениями в -0,7 кг и -0,5 кг, соответственно.
• Таким образом средний вес тела в группе, получавшей семаглутид, по сравнению с группой, получавшей плацебо, был на 2,9 кг ниже в группе с дозировкой по 0,5 мг и на 4,3 кг с дозировкой по 1,0 мг (Р<0,001 для обоих сравнений).

Микрососудистые исходы

• Осложнения диабетической ретинопатии произошли
  • у 50 пациентов (3,0%) из группы, принимавшей семаглутид
  • и у 29 (1,8%) из группы, принимавшей плацебо (отношение рисков, 1,76; 95%ДИ, 1,11-2,78; Р=0,02).
• Разница лечения между группами впервые была замечена в самом начале исследовательского процесса.
  • Число пациентов, которым потребовалась фотокоагуляция сетчатки, составило 38 (2,3%) в группе семаглутида и 20 (1,2%) в группе плацебо,
  • число тех, кому потребовались интравитреальные инъекции, составило 16 (1,0%) и 13 (0,8%) соответственно,
  • число пациентов, у которых произошло кровоизлияние в стекловидное тело, составило 16 (1,0%) и 7 (0,4%),
  • а число тех, у кого возникла связанная с диабетом слепота, составило 5 (0,3%) и 1 (0,1%).
• Из 79 пациентов с осложнениями ретинопатии 66 (83,5%) уже имели ретинопатию исходно (у 42 из 50 [84,0%] в группе семаглутида и у 24 из 29 [82,8%] в группе плацебо).
• Возникновение или ухудшение нефропатии произошло у 62 пациентов (3,8%) из группы, принимавшей семаглутид и у 100 пациентов (6,1%) из группы, принимавшей плацебо (отношение рисков 0,64; 95% ДИ, 0,46-0,88; Р=0,005).

Другие исходы

• На 104 неделе
  • у пациентов, получавших семаглутид, систолическое артериальное давление снизилось от исходных 135,6 мм.рт.ст
    • до 132,2 мм.рт.ст в группе с дозировкой по 0,5 мг
    • и до 130,3 мм.рт.ст. в группе с дозировкой по 1,0 мг, с уменьшением на 3,4 мм.рт.ст и 5,4 мм.рт.ст соответственно,
  • в группе, получавшей плацебо, среднее систолическое артериальное давление снизилось до 133,5 мм.рт.ст и 132,8 мм.рт.ст, с уменьшением на 2,2 мм.рт.ст и 2,8 мм.рт.ст соответственно.
• Таким образом, среднее систолическое артериальное давление в группе семаглутида по сравнению с группой плацебо было на 1,3 мм.рт.ст ниже в группе с дозировкой по 0,5 мг (Р=0,10) и на 2,6 мм.рт.ст в группе с дозировкой  по 1,0 мг (Р<0.001).
• На 104 неделе
  • среди пациентов, получавших семаглутид, средняя частота пульса увеличилась от исходного значения 72 уд/мин
    • до 2,1 уд/мин в группе с дозировкой по 0,5 мг
    • и до 2,4 уд/мин в группе с дозировкой по 1,0 мг;
  • среди пациентов получавших плацебо средняя частота пульса увеличилась на 0,1 уд/мин и уменьшилась на 0,1 уд/мин соответственно.
• Таким образом, средняя частота пульса в группе семаглутида по сравнению с группой плацебо была на 2 уд/мин выше в группе с дозировкой по 0,5 мг и на 2.5 уд/мин выше в группе с дозировкой по 1,0 мг (Р<0,001 для обоих сравнений).
• Изменения диастолического артериального давления были схожи в обоих группах лечения.

Безопасность

• Желудочно-кишечные расстройства наблюдались чаще в группе, принимавшей семаглутид, чем в контрольной группе.
  • Большинство случаев желудочно-кишечных расстройств были легкой или средней степени и наблюдались в течение первых 30 недель.
  • Прекращение лечения из-за неблагоприятных побочных эффектов (в основном желудочно-кишечных) отмечалось чаще в группе, принимавшей семаглутид, чем группе, принимавшей плацебо.
• Частота и степень тяжести серьезных побочных эффектов, включая серьезные сердечные расстройства, были ниже в группе, принимавшей семаглутид, чем в контрольной группе.
• Острый панкреатит отмечался у 9 пациентов из группы, принимавшей семаглутид и у 12 пациентов из группы, принимавшей плацебо;
  • все случаи были легкой степени тяжести согласно пересмотренным Атлантическим критериям.
• Уровни липазы и амилазы были значительно выше в группе, принимавшей семаглутид, чем в группе, принимавшей плацебо.
• Заболевания желчного пузыря возникли у 58 пациентов из группы, принимавшей семаглутид и у 61 из группы, принимавшей плацебо.
• Частота злокачественных новообразований, одинаковых для обеих групп, была выше в группе, получавших семаглутид в дозировке по 1,0 мг и ниже у получавших по 0,5 мг, чем в группе плацебо.
• Рак поджелудочной железы возник у 1 пациента, получавшего по 1,0 мг семаглутида и у 4 пациентов, получавших плацебо.
• Ни одного случая медуллярной карциномы щитовидной железы не было подтверждено независимым комитетом экспертов в обеих группах лечения.
• Антитела против семаглутида были обнаружены у 30 пациентов, принимавших семаглутид, наибольшее количество пациентов (14) с положительным тестом отмечалось на 44 неделе.
  • У большинства пациентов образование антител было транзиторным — только у 4 пациентов тест оставался положительным во время последующего исследования — и титры антител были в целом низкими.
• Похожие цифры и частоты возникновения тяжелых гипогликемических эпизодов или гипогликемии, подтвержденной исследованием глюкозы плазмы крови, отмечались у пациентов, получавших семаглутид в дозах 0,5 мг и 1,0 мг (191 [23,1%] и 178 [21,7%], соответственно), по сравнению с группами получившими плацебо в дозах 0,5 мг и 1,0 мг (177 [21,5%] и 173 [21,0%]).

Обсуждение

• В данном исследовании сердечно-сосудистых исходов была подтверждена первичная гипотеза о том, что семаглутид обладает не меньшей результативностью по сравнению с плацебо.
• У пациентов, которым проводили лечение семаглутидом, риск первичной комбинированной конечной точки в виде смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта был значительно ниже, чем у тех, кто получал плацебо.
  • Такое снижение риска было принципиально обусловлено значительным (39%) снижением частоты нефатального инсульта, незначимым (26%) снижением частоты инфаркта миокарда, отсутствием существенной разницы в частоте сердечно-сосудистой смерти.
  • Аналогичное снижение риска наблюдалось при обеих дозах семаглутида.
• Число пациентов, которым было необходимо лечение в течение в 24 месяцев для предотвращения одного события первичной конечной точки, составило 45 человек на основе оценки Каплана-Майера.
• В течение исследования большинство пациентов уже исходно получали терапию для коррекции сердечно-сосудистых рисков, о чем говорит более высокий процент пациентов, получавших антигипертензивную, гиполипидемическую и антитромбоцитарную терапию.
• Снижение риска первичной конечной точки было видно, несмотря на увеличение частоты пульса, классического эффекта агонистов ГПП-1 рецепторов.
• Пациенты, получавшие семаглутид, имели более низкий риск в отношении развития или ухудшения нефропатии, в соответствии с различиями в микроальбуминурии, но при этом более высокий риск осложнений диабетической ретинопатии, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
  • Хотя в целом число случаев ретинопатии было низким, наблюдалась неожидаемо более высокая частота осложнений ретинопатии (кровоизлияние в стекловидное тело, слепота или необходимость лечения с помощью интравитреальных инъекций или фотокоагуляции) в группе пациентов, принимавших семаглутид.
• Связь между быстрым снижением уровня глюкозы и ухудшением ретинопатии была отмечена у пациентов с диабетом 1 типа.
  • Применимость такой связи к результатам данного исследования не до конца понятна, но прямой эффект семаглутида не может быть исключен.
• Применение семаглутида было связано со значительным и устойчивым снижением уровня гликированного гемоглобина, по сравнению с плацебо, с одинаковой частотой гипогликемии.
  • В течение исследования большему количеству пациентов из группы плацебо, чем из группы семаглутида была увеличена их сахароснижающая терапию.
• Различие уровней гликированного гемоглобина между группами сохранялось после 2 лет.
• Клинически значимое и устойчивое различие в снижении веса и систолического артериального давления отмечалось в группе, принимавшей семаглутид, по сравнению с группой, принимавшей плацебо, более 2 лет.
• Снижение гликированного гемоглобина, массы тела, систолического артериального давления, вероятно, все способствовали наблюдаемому снижению сердечно-сосудистого риска у пациентов, принимавших семаглутид
• За исключением осложнений ретинопатии семаглутид имел профиль безопасности схожий с другими агонистами ГПП-1-рецепторов.
• Частота злокачественных новообразований была сходной в объединенной группе семаглутида и объединенной группе плацебо, хотя самый высокий показатель наблюдался в группе, принимавшей семаглутид с дозировкой 1.0мг.
• Частота рака поджелудочной железы — критерий, представляющий интерес для данного класса препарата — была ниже в группе семаглутида, и ни одного случая медуллярной карциномы щитовидной железы не было выявлено в данном исследовании.
• Панкреатит был выявлен у одинакового незначительного количества пациентов в обеих объединенных группах.
• На сегодняшний день два сахароснижающих препарата были представлены, как снижающие риск сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с высоким сердечно- сосудистым риском.
• В данном исследовании снижение риска первичной конечной точки было обусловлено значительным снижением частоты нефатального инсульта и незначительным снижением частоты нефатального инфаркта миокарда с отсутствием отличий в частоте сердечно-сосудистой смерти.
• Благоприятный эффект семаглутида на сердечно-сосудистые исходы может быть связан с влиянием на прогрессирование атеросклероза.
• Это исследование было задумано the Food and Drug Administration, как исследование не меньшей результативности препарата для исключения предварительно установленного коэффициента безопасности в 1,8.
  • Цели показать большую результативность препарата поставлено не было, поэтому соответствующее исследование не предусматривалось.
• Однако эффект от лечения семаглутидом и возникновение большего числа эффектов, чем предполагалось ранее, привело к значительно более низкому риску первичной конечной точки среди пациентов группы, принимавшей семаглутид.
• Пациенты наблюдались в течение относительно короткого срока (2,1 года) и имели высокий сердечно-сосудистый риск.
• Обобщение этих выводов для других популяций и большей продолжительности лечения неизвестно.
• Также неизвестно, в какой степени большее снижение гликированного гемоглобина в группе, принимавшей семаглутид способствует полученным результатам.
• В заключении, среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа с высоким сердечно-сосудистым риском частота смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта была значительно ниже среди тех, кто получал семаглутид, чем среди тех, кто получал плацебо, что подтвердило не меньшую результативность данного препарата.

Источник:

1. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Steven P. Marso, M.D., Stephen C. Bain, M.D., Agostino Consoli, M.D., Freddy G. Eliaschewitz, M.D., Esteban Jódar, M.D., Lawrence A. Leiter, M.D., Ildiko Lingvay, M.D., M.P.H., M.S.C.S., Julio Rosenstock, M.D., Jochen Seufert, M.D., Ph.D., Mark L. Warren, M.D., Vincent Woo, M.D., Oluf Hansen, M.Sc., Anders G. Holst, M.D., Ph.D., Jonas Pettersson, M.D., Ph.D., and Tina Vilsbøll, M.D., D.M.Sc., for the SUSTAIN-6 Investigators — N Engl J Med 2016; 375:1834-1844 November 10, 2016 DOI: 10.1056/NEJMoa1607141