Роль ТГ в послеоперационном наблюдении пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы

[C4] Тактика ведения пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы после первичного лечения

[C5] Роль ТГ в послеоперационном наблюдении пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы

Рекомендация 62

• Уровень ТГ в сыворотке крови должн быть измерен с помощью метода, стандартизованного по CRM457. Антитела к ТГ должны количественно оцениваться при каждом измерении ТГ в сыворотке крови. В идеале, ТГ и АТ к ТГ для динамической оценки должны исследоваться с использованием одного и того же метода и оборудования у данного пациента.

(Сильная рекомендация, высокий уровень доказательности)

• Уровень ТГ должен исследоваться каждые 6-12 месяцев. Более частое определение ТГ целесообразно у пациентов с высоким риском.

(Сильная рекомендация, умеренный уровень доказательности)

• У пациентов с низким и промежуточным риском интервал определения уровня ТГ может быть увеличен до 12-24 месяцев

  (Слабая рекомендация, низкий уровень доказательности)

• ТТГ в сыворотке крови должен измеряться по меньшей мере каждые 12 месяцев у всех пациентов на терапии Левотироксином.

(Сильная рекомендация, низкий уровень доказательности)

• У пациентов с высоким риском с биохимически или структурно неполным ответом на терапию ТГ должен определяться каждые 6-12 месяцев на протяжении нескольких лет.

  (Слабая рекомендация, низкий уровень доказательности)

Рекомендация 63

• Пациентам с низким и средним риском, у которых было проведено оперативное удаление щитовидной железы или адъювантная терапия, не имеющим данных за прогрессирование заболевания по результатам ультразвукового исследования области шеи,  необходимо определение тиреоглобулина (ТГ) в период  6-18 месяцев на терапии Левотироксином с помощью чувствительных методов (<0,2 нг/мл) или после стимуляции ТГ с целью подтверждения отсутствия прогрессирования заболевания.

(Сильная рекомендация, средняя степень доказательности)

• Повтор ТГ-стимулирующего теста не рекомендован пациентам  с низким и средним риском с отличным ответом на терапию.

(Слабая рекомендация, низкая степень доказательности)

• Проведение ТГ-стимулирующего теста может проводиться у пациентов с неопределенным, биохимически неполным или структурно неполным ответом на проведенное лечение, у пациентов со спонтанным уменьшением значений ТГ на терапии тиреоидными гормонами по прошествии длительного времени с целью пересмотра/переоценки ответа на терапию.

(Слабая рекомендация, низкая степень доказательности)

• В дальнейшем стимулирующий тест не требуется пациентам без признаков заболевания, т.к. польза от его применения среди данной популяции мала. Использование чувствительных методов определения сывороточного ТГ помогает избежать использование этого теста  у пациентов с низким риском, находящихся на терапии Левотироксином с уровнем ТГ ниже 0,1-0,2 нг/мл.

Измерение сывороточного ТГ и клиническая целесообразность

• Определение уровня сывороточного ТГ является важным методом мониторинга пациентов с остаточным или рецидивирующим заболеванием.
• Большинство лабораторий в настоящее время используют иммунометрические методы измерения уровня сывороточного ТГ, важно отметить, что эти методы калиброваны относительно международных стандартов (CRM-457).
• Несмотря на улучшения в стандартизации методов анализа ТГ, зачастую, все еще существует разница между результатами различных методов.
  • Это привело к созданию рекомендации, что измерения у пациента должны проводиться одним и тем же методом.
• Иммунологические методы подвержены влиянию наличия антител (АТ) к ТГ, которые способны занижать уровень ТГ.
  • Вариабельность методов измерения уровня АТ к ТГ может привести к ложноотрицательному уровню антител, что в свою очередь ведет к необнаруживаемому в сыворотке ТГ.
  • Анализы на АТ к ТГ подвержены таким же расхождениям и недостатку стандартизации, как и анализы на ТГ.
  • Присутствие АТ к ТГ должно быть заподозрено, когда интреоперационно имеются признаки наличияя фонового заболевания — тиреоидита Хашимото.
• В настоящее время не существует метода, который бы достоверно исключал влияние АТ к ТГ, однако, радиоиммунологические методы измерения ТГ менее остальных подвержены влиянию антител.
  • Тем не менее, радиоиммунологические методы измерения ТГ, распространены не широко, менее чувствительны к влиянию АТ, чем иммунометрические методы.
• При отсутствии влияния антител, сывороточный уровень ТГ имеет высокую степень чувствительности и специфичности в определении рецидива рака щитовидной железы, особенно после тотальной тиреоидэктомии и остаточной абляции.
• У пациентов с низким риском развития рецидива измерение уровня ТГ в сыворотке во время остаточной абляции и дополнительной терапии может быть использовано для прогнозирования последующей ремиссии.

Большая часть данных получена в исследованиях с использованием методов функциональной чувствительности 1 нг/мл. Функциональная чувствительность многих современных методов ≤0,1 нг/мл. Высокая чувствительность обеспечивает надежность измерения ТГ у пациентов на терапии гормонами щитовидной железы даже по сравнению со стимуляционным тестом.

• Так как стимуляция ТТГ увеличивает базальный сывороточный ТГ в 5-10 раз, то значительные уровни ТГ в сыворотке (>1-2 нг/мл), обнаруженные после стимуляции при использовании метода с функциональной чувствительностью 0,5-1 нг/мл, могут быть спрогнозированными у пациентов на терапии Левотироксином без стимуляции, при использовании высоко чувствительного метода измерения ТГ при условии, что уровень ТГ выше 0,2 нг/мл.

Самые высокие степени чувствительности сывороточного ТГ отмечены при отмене тиреоидных гормонов или при стимуляции с использованием рекомбинантного человеческого Тиреотропина. Измерение сывороточного ТГ, полученные на фоне супрессии ТТГ может оказаться недостаточным при выявлении пациентов с относительно малым количеством остаточной опухоли.

• Остаточная опухолевая ткань чаще расположена в шее, и проведение ультразвукового исследования у таких пациентов обладает большой диагностической ценностью для распознавания или исключения неопластических процессов, даже при невозможности определения сывороточного ТГ.
• И наоборот, даже измерение уровня ТГ при стимуляции ТТГ может быть недостоверным для пациентов с клинически заметной опухолью в связи с наличием АТ к ТГ или реже – из-за недостаточной продукции и секреции иммунореактивного ТГ опухолевыми клетками.
• Уровень ТГ должен оцениваться в свете вероятности выяления клинически значимой резидуальной опухоли.
• Агрессивная и плохо дифференцированная опухоль может присутствовать даже несмотря на низкий базальный или стимулированный уровень ТГ; в противоположность этому, минимальное повышение ТГ после стимуляции может наблюдаться у пациентов с  низким риском клинически значимого прогрессирования заболевания.
• Тем не менее, стимулированный уровень сывороточного ТГ <0,5-1,0 нг/мл при отсутствии АТ к ТГ обеспечивает 98%-99.5% вероятность развития ремиссии.
• Измерение стимулированного ТГ не требует проведения повторного теста в большинстве случаев, достаточно выявление неопределяемо низкого базального сывороточного ТГ и отсутствия признаков прогрессирования заболевания по данным УЗИ.
  • Тем не менее, у 0,5%-0,3% пациентов может произойти клинический или биохимический рецидив, несмотря на уровень стимулированного ТГ <0,5 нг/мл.

Первоначальное диспансерное наблюдение за пациентами с низким риском (примерно 85% послеоперационных пациентов), перенесших тотальную или субтотальную тиреоидэктомию и лечение радиоактивным йодом, должно быть основано главным образом на определении стимулированного ТГ и проведении ультразвукового исследования шеи.

• Тем не менее, метод измерения ТГ с функциональной чувствительностью  0,1-0,2 нг/мл может уменьшить потребность в проведении стимулирующих тестов.
  • В одном исследовании с использованием такого метода:
    • уровень сывороточного ТГ на фоне приема Левотироксина <0,1 нг/мл  редко (2%) был  ассоциирован с увеличением стимулированного ТГ >2 нг/мл;
    • тем не менее, у 42% пациентов  базальный уровень ТГ на фоне супрессии ТТГ был >0,1 нг/мл, но только у одного пациента была обнаружена остаточная опухоль.
  • В другом исследовании с использованием того же метода стимулированный сывороточный ТГ был > 0,1 нг/мл у 14% пациентов, однако ложноположительные результаты составили 35% (при уровне стимулированного ТГ<2 нг/мл). Высокое количество ложноположительных результатов увеличивает вероятность проведения ненужных исследований и назначения дополнительного лечения.
• У пациентов с низким риском, не проходивших радиойодтерапию, ТГ <1 нг/мл выявлялся у 91%  и  <2 нг/мл  у 96% пациентов через 9 месяцев после тиреоидэктомии.
• В единственном проспективном исследовании было показано, что уровень ТГ на терапии гормонами щитовидной железы около 0,2-0,3 нг/мл обладает самой лучшей чувствительностью и специфичностью для выявления персистирующей болезни.
  • Ежегодное определение уровня сывороточного ТГ на терапии Левотироксином с периодическим ультразвуковым исследованием шеи является достаточными методами для обнаружения рецидива без дальнейшей необходимости исследования стимулированного ТГ у пациентов с сывороточным ТГ <0,2-0,3 нг/мл, находящихся на терапии гормонами щитовидной железы.
  • У пациентов с низким и средним риском рецидива необходимость определения постоперационного нестимулированного уровня ТГ сомнительна и может зависеть от функциональной чувствительности анализа на ТГ, в ряде исследований радиойод-поглощающие очаги метастазирования (обычно в шейных лимфатических узлах) у 8.5%-12% таких пациентов, а в некоторых других исследованиях – отмечают отрицательный результаты сканирования у 63 из 63 пациентов при исходном уровне ТГ <0.2 нг/мл.
    • Разные результаты, вероятно, обусловлены наличием в одной группе пациентов как со средним, так и с более высоким риском, различным количеством остаточной ткани щитовидной железы, времени после операции, различиями в референсных значениях функциональной чувствительности методов измерения ТГ, различной чувствительностью методов визуализации.

Примерно у 20% пациентов при ремиссии, с уровнем сывороточного ТГ <1 нг/мл на фоне приема супрессивных доз Левотироксина, отмечается уровень стимулированного ТГ >2 нг/мл через 12 месяцев после хирургического лечения или терапии радиоактивным йодом.

• В данной когорте пациентов:
  • у 1/3 со стойким течением или рецидивом заболевания определяется повышение уровня сывороточного ТГ,
  • а у 2/3 – без прогрессирования заболевания, уровень стимулированного сывороточного ТГ стабильный или постепенно снижающийся
• Тем не менее, существует низкая вероятность  возрастания сывороточного ТГ>2 нг/мл при базальном уровне сывороточного ТГ<0,1 нг/мл, при использовании иммунохемилюминометрического метода  с функциональной чувствительностью 0,05 нг/мл.
  • Очевидно, что уровень стимулированного ТГ выше 2 нг/мл является высоко чувствительным для выявления пациентов со стойкой опухолью.
  • Референсные значения ТГ могут значительно различаться в медицинских центрах и лабораториях. Более того, клиническая значимость минимально обнаруженных уровней ТГ неясна, особенно если были обнаружены только после стимуляции. Тем не менее, ROC-кривая показывает, что уровень ТГ на фоне приема Левотироксина около 0,2-0,3 нг/мл обладает самой лучшей чувствительностью и специфичностью для определения персистирующего заболевания.
• У таких пациентов динамика сывороточного ТГ со временем будет определять пациентов с клинически значимым заболеваанием.
• Возрастающий нестимулированный или стимулированный уровень сывороточного ТГ служит признаком заболевания, которое скорее всего станет клинически значимым. Время удвоения тироглобулина может быть полезным в качестве предиктора рецидива, аналогичным использованию времени удвоения кальцитонина для медуллярного рака щитовидной железы.

[С7] АТ к ТГ

• Присутствие АТ к ТГ, которое обнаруживается примерно у 25% с раком щитовидной железы и у 10% населения в общем, будет занижать  уровень сывороточного ТГ при его измерении в иммунометрических методах.
• Сывороточные АТ к ТГ должны быть измерены в сочетании с сывороточным ТГ иммунометрическим методом.
• Хотя стандартизация методов International Reference Preparation 65/93 и была рекомендована, широкомасштабная разница в результатах различных методов и их аналитической чувствительности остается.
• АТ к ТГ могут кратковременно повышаться после операции по причине очевидной иммунной реакции на саму операцию, а также может повышаться и после абляционной терапии.
• АТ к ТГ должны быть измерены неоднократно, если рутинный метод измерения АТ к ТГ дал отрицательный результат у пациентов с подтвержденным в ходе операции тиреоидитом Хашимото.
  • Это может оказаться полезным при измерении АТ к ТГ сразу после тиреоидэктомии и перед абляцией, так как высокие уровни могут предвещать вероятность рецидива у пациентов без тиреоидита Хашимото.
• Подобным образом рецидив или прогрессирование заболевания предполагается у пациентов, изначально имеющих высокие титры АТ к ТГ, затем — не определяющиеся, а в последствии — снова подъем уровня АТ к ТГ.
  • Снижающиеся уровни АТ к ТГ могут означать удачно проведенную терапию.
• Таким образом, последовательное измерение сывороточных АТ к ТГ с использованием одного и того же метода может служить неточным маркером морфологически нормальной ткани щитовидной железы, тиреоидита Хашимото или опухоли.
• После тотальной тиреоидэктомии или радиойодтерапии остаточной ткани АТ к ТГ обычно исчезают в среднем через 3 года.
• Несколько исследований продемонстрировали повышенный риск рецидива заболевания, как при повторном появлении АТ к ТГ, так при повышении их титра.
• С клинической точки зрения, уровни АТ к ТГ, которые снижаются спустя некоторое время, относят к благоприятному прогностическому признаку, в то время как нарастающие уровни АТ к ТГ в отсутствии какого-либо острого повреждения щитовидной железы (высвобождение антигена при операции или радиойодтерапии) значительно увеличивают риск того, что в дальнейшем у пациента будет диагностирован рецидив рака щитовидной железы.

Недавняя разработка жидкого хроматография-связанного масс-спектрометрического анализа ТГ обещает быть более точным методом измерения ТГ в присутствии АТ к ТГ, но дальнейшие исследования должны будут прежде всего подтвердить данный метод по показателям функциональной чувствительности, корреляции с результатами иммунных методов и исходов у пациентов.

[С8] Какова роль измерения TГ у пациентов, не проходивших лечение радиоактивным йодом?

Рекомендация 64

Периодические измерения ТГ в сыворотке крови у пациентов, получающих Левотироксин должны проводиться у пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы, у которых операция была выполнена в объеме меньшем, чем тиреоидэктомия и у пациентов, после тиреоидэктомии, но без терапии радиоактивным йодом.

Неизвестны конкретные уровни ТГ, позволяющие отличить рост нормальной остаточной ткани щитовидной железы от рецидива рака. Однако, рост ТГ при динамическом наблюдении наиболее вероятно связан с ростом ткани щитовидной железы или прогрессированием рака.

(Сильная рекомендация, низкая степень доказательности)

• У пациентов с низким или промежуточным риском после тиреоидэктомии, не проходивших лечение радиоактивным йодом используется та же стратегия динамического наблюдения — определение уровня сывороточного ТГ и УЗИ шеи через 9-12 месяцев.
• У большинства пациентов УЗИ не выявляет никаких подозрительных признаков, уровень сывороточного ТГ на фоне приема Левотироксина <1 нг/мл (<2нг/мл), в дальнейшем уровень ТГ остается низким или снижается.
  • В этом случае нет необходимости в проведении стимулционной пробы, т.к. уровень ТГ повышается выше 1 нг/мл в 50% случаев даже у пациентов без резидуального рака. Степень повышения связана с объемом остаточной ткани щитовидной железы. У этих пациентов проводится ежегодный мониторинг уровней ТТГ и ТГ.
• Пациентам с высоким или растущим уровнем сывороточного ТГ при отсутствии признаков прогрессирования заболевания по данным УЗИ рекомендовано проведение сцинтиграфии всего тела.
  • Однако нет данных, что у этой группы пациентов с низким уровнем риска задержка в назначении послеоперационного лечения может отрицательно повлиять на результат.

Группа 80 последовательных пациентов с папиллярнй микрокарциномой и очень низким уровнем риска, подвергшихся субтотальной тиреоидэктомии без радиойодтерапии наблюдались на протяжении 5 лет.

• Стимулированный уровень ТГ <1 нг/мл выявлен у 45 пациентов (56%), >1 нг/мл у 35 (44%).
• Диагностическая сцинтиграфия весго тела показала накопление в остаточной ткани щитовидной железы без патологических очагов.
• Объем поглащенного щитовидной железой радиофармпрепарата коррелирует со стимулированным уровнем ТГ (р<0,0001).
• Выявление метастазов в шейных лимфатических узлах с помощью УЗИ происходило как у пациентов с высоким, так и низким уровнем ТГ.
• Авторы этого исследования пришли к заключению, что:
  • сцинтиграфия всего тела оказалась малоиформативной для выяления метастазов,
  • УЗИ шеи — высокочувствительный метод выявления метастазов в шейные лимфатические узлы,
  • стимулированный уровень ТГ главным образом зависит от объема остаточной ткани щитовидной железы, что свидетельствует о том, что в сыворотке крови определение ТГ следует проводить на фоне супрессивной терапии Левотироксином при помощи чувствительных методов (<0,2 нг/мл).

В исследовании 290 пациентов из группы низкого риска с остаточной тканью щитовидной железы сывороточный уровень ТГ на фоне супрессивной терапии Левотироксином  становился низким (<1 нг/мл) в течение 5-7 лет у 95% пациентов, <0,1 нг/мл у 80%.

• Это подтверждает необходимость и целевообразность использования уровня сывороточного ТГ на фоне приема Левотироксина в качестве рутинного наблюдения.
• Необходимая частота определения уровня ТГ не установлена.

Источник: