Сравнение влияния монотерапии ситаглиптином или глимепиридом на инсулиногенный индекс у больных сахарным диабетом 2 типа в Японии: 52-недельное, многоцентровое, параллельное рандомизированное контролируемое исследование

Введение

• Более 60% всех пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) в мире находятся в Азии.
• В качестве оценки эффективности лечения СД обычно используют гликозилированный гемоглобин (HbA1c).
  • Однако уровень этого показателя не позволяет оценить влияние лечения на секрецию инсулина или инсулинорезистентность.
• Инсулиногенный индекс обычно используется для оценки ранней фазы секреции инсулина в ответ на повышение глюкозы крови.
  • Считается, что снижение инсулиногенного индекса представляет собой главную причину перехода от нормальной толерантности к глюкозе к СД2, т.е. к повышению уровня постпрандиальной гликемии.
  • Кроме того, поддержание инсулиногенного индекса в пределах нормальных значений уменьшает количество случаев микроальбуминурии у диабетиков.

Обобщая вышесказанное, полагают, что инсулиногенный индекс является важным показателем:

• развития СД 2,
• поддержания уровня пострандиальной глюкозы
• предупреждения осложнений диабета.

Рекомендации ADA и EASD по использованию бигуанидов в качестве терапии первой линии при СД2 не были приняты в азиатских странах, в т.ч. и в Японии. В отличие от европеоидов, у азиатов с СД2:

• относительно невысокий ИМТ
• преобладает нарушение секреции инсулина.

Поэтому  в Японии широко используются инсулиновые секретатоги — препараты:

• сульфонилмочевины (ПСМ),
• ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ингибиторы ДПП-4).

Проведено многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование для сравнения влияния глимепирида и ситаглиптина на инсулиногенный индекс после 52-недельного лечения у японских больных СД2.

Материалы и методы исследования

Дизайн исследования

Рандомизированное открытое параллельное исследование проводилось в течение 52 недель с 10 февраля 2011 года по 31 марта 2013 года в 18 центрах по всей Японии, в том числе в общественных клиниках и университетских больницах.

Критерии включения:

• амбулаторные больные с СД2
• до 80 лет
• уровень HbA1c < 8.4 %
• не получающие лекарственной терапии по поводу диабета по меньшей мере в течение 1 месяца до участия в исследовании

Критерии исключения:

• почечная или печеночная дисфункция,
• операция на поджелудочной железе,
• серьезные осложнения диабета,
• беременность или возможная беременность,
• терапия по поводу злокачественных новообразований,
• прием лекарственных препаратов, влияющих на углеводный обмен.

Исследование было выполнено в соответствии с Декларацией Хельсинки после получения письменного информированного согласия от всех участников и опубликовано в соответствии с Едиными Стандартами Публикации Исследований (CONSORT).

Проводимые мероприятия

• Каждый участник принимал глимепирид  или ситаглиптин 1 раз в день утром в течение 52 недель. Начальная доза определялась лечащими врачами, основываясь на исходном состоянии каждого пациента.
• Если уровень HbA1c превышал 6,9 % после 6 месяцев лечения и дольше, дозы препаратов увеличивали (максимально глимепирид до 1,0 мг, а ситаглиптин до 100 мг).
• Врачам позволяли снижать дозы в любой ситуации для предотвращения эпизодов гипогликемии.
• Если участники не достигали целевого уровня гликемии при максимальной дозе исследуемых препаратов, врачам разрешалось добавлять или менять препараты, но участники выбывали из исследования.
• Главным оцениваемым параметром являлось различие между инсулиногенными индексами после лечения у двух групп.
• Вторичные оцениваемые параметры — уровни показателей после приема 75 г глюкозы (ОГТТ) в начале и после 52 недель лечения:
  • глюкозы плазмы (PG) (ммоль/л),
  • иммунореактивного инсулина (IRI) (пмоль/л),
  • С-пептида (нмоль/л),
  • глюкагона (нг/л) (Millipore Corporation, Bilerica, MA)
  • индекс чувствительности к инсулину (ISI, индекс инсулинорезистентности).
• В дополнение после проведенного лечения были оценены как вторичные параметры:
  • HbA1c (%),
  • гликированный альбумин (GA) (%),
  • ИМТ (кг/м²).

Каждый параметр оценивался следующим образом:

• HbA1c был выражен эквивалентным значением National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP), вычисленным по формуле: HbA1c (NGSP value) (%) = 1.02 × HbA1c (Japan Diabetes Society value) (%) + 0.25.
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (мл/мин/1,73 м²) =  194 ×  сывороточный Cr^−1.094 × возраст^−0.287 для мужчин, 194 × сывороточный Cr^−1.094 × возраст^−0.287 × 0.739 для женщин.
• Инсулиногенный индекс был вычислен следующим образом: (IRI через 30 мин после нагрузки – IRI натощак)/(PG через 30 мин — PG натощак).
• Индекс инсулинорезистентности (ISI) был вычислен как 10,000/{[PG натощак (ммоль/л) × IRI натощак(пмоль/л) × PG по ОГТТ (ммоль/л) × IRI по ОГТТ (пмоль/л)]^0.5}1/3.

После получения информированного согласия, ОГТТ был проведен в начале исследования (0 неделя) и после 52 недель лечения.

Уровни PG, IRI, С-пептида и глюкагона были измерены на 0, 15, 30, 60 и 120 минуте ОГТТ.

GA был измерен на 0 и 52 неделях, а АТ к глутаминдекарбоксилазе (GAD)  были определены на 0 неделе.

HbA1c, PG, масса тела и клинические биохимические показатели определялись на 0, 4, 12, 24, 36 и 52 неделях.

Во время лечения осуществлялся контроль за случаями гипогликемии.

Статистический анализ

• Для оценки первичного параметра, основанного на исходном логарифмическом значении инсулиногенного индекса, и выделенных переменных (включая пол, возраст и HbA1c как коварианты) использовался ковариационный анализ (ANCOVA).
• Вторичные параметры, их повторные измерения оценивались, используя смешанную модель с условиями посещения и лечения, и определялась их зависимость от ОГТТ, HbA1c и ИМТ, включая исходные значения как коварианты. Путем оценки смешанной модели были получены пределы средних значений (lsmeans) с 95% доверительными интервалами.
• GA и ISI сравнивались между двумя группами с помощью дисперсионного анализа (ANOVA). Изменение инсулиногенного  индекса в каждой группе было проанализировано с помощью двустороннего критерия Стьюдента. Достигнутый уровень HbA1c < 7.0 % сравнивался между двумя группами при помощи критерия Фишера.
• Весь статистический анализ был выполнен, используя SAS 9.2 (SAS Institute Inc, Cary, NC) и JMP^® 9 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Результаты исследования

• Для исследования было отобрано 196 участников. Из них 25 не подошли по критериям включения.
• 171 участник были случайно распределены на группы, получающие ситаглиптин или глимепирид, в отношении 1:1.
• 133 участника (77,8%), 68 получающих глимепирид, и 65 получающих ситаглиптин были обследованы по полной программе (FAS) по окончании исследования.

Участники были среднего возраста, средний ИМТ составил 24.4 (3.6) (кг/м²), короткий анамнез СД, и не имели серьезной почечной дисфункции.

Лечение пероральными сахароснижающими препаратами начинали при уровне HbA1c 7.4 (0.5) %.

• Обычная стартовая доза глимепирида составила 0.5 мг/день; ситаглиптина — 50 мг/день.

18 пациентов принимали диабетические препараты до начала участия в исследовании:

• бигуаниды (1),
• инсулин (4),
• глиниды (4),
• ингибиторы альфа-глюкозидазы (4),
• препараты сульфонилмочевины (8).

Пациенты, принимавших препараты сульфонилмочевины были распределены между 2 группами поровну.

Терапия не применялась по меньшей мере 3 месяца до начала участия в исследовании.

Оценка инсулиногенного индекса

• Инсулиногенный индекс после 52 недель лечения был значительно выше у группы, принимавшей ситаглиптин (p = 0.036).
• Отрицательная корреляционная связь между инсулиногенным индексом и PG при ОГТТ в большей мере выражена через 60 минут, чем через 120 минут.

Вторичные параметры

• PG через 60 мин (p < 0.01), 120 мин (p < 0.001) и более (p < 0.001) был значительно ниже в группе, принимающей ситаглиптин.
• Уровни IRI, С-пептида и глюкагона не различались у двух групп.
• PG через 30, 60 и 120 мин в группе, принимающей глимепирид, была значительно ниже после терапии, чем до лечения,
  • в то же время PG через 60 и 120 мин в группе, принимающей ситаглиптин, была также значительно ниже после лечения, чем до него.
• В обеих группах уровень глюкозы после лечения был значительно ниже, чем до лечения.
• Уровень инсулина был значительно выше после лечения только в группе, принимавшей ситаглиптин (p < 0.05).
• Уровень С-пептида увеличился после лечения в обеих группах по сравнению с таковым до лечения (p = 0.001, p < 0.001, соответственно).
• Все точки уровня инсулина и С-пептида по ОГТТ остались неизменными при сравнении  до и после 52 недель лечения в каждой группе.
• Уровень глюкагона значительно не изменился в обеих группах после лечения.
• Инсулиногенный индекс после лечения значительно повысился по сравнению с таковым до лечения в обеих группах (p < 0.05, p < 0.001, соответственно).
• HbA1c постепенно снизился с 7.4 % до 6.8% (6.7–7.0) через 12 недель и оставался таким же до 52 недели.
  • Значительного различия уровней HbA1c между двумя группами не было на протяжении 52 недельного лечения.
  • Ни уровень HbA1c, ни GA после лечения не показали значительной разницы в этих двух группах.
  • Темп достижения целевого уровня HbA1c < 7.0 % также не показал значительного различия между этими двумя группами (p = 0.586).
• ISI был немного выше в группе, принимающей ситаглиптин, чем в группе глимепирида (p = 0.046).
• ИМТ не отличался после лечения (p = 0.75) и в течение последующего периода у этих двух групп.
• Через 52 недели, окончательная доза глимепирида была 0.25 мг/сут (13.2 %), 0.5 мг/сут (72.1 %), и 1.0 мг/сут (14.7 %),
  • ситаглиптина 25 мг/сут (6.2 %), 50 мг/сут (83.1 %), 75 мг/сут (1.5 %), and 100 мг/сут (9.2 %).

Единственный, самостоятельно выявленный эпизод легкой гипогликемии произошел во время физической нагрузки в группе, принимающей глимепирид; тяжелой гипогликемии не было ни в одной группе.

Наблюдаемые побочные эффекты:

• со стороны ЖКТ (боли в животе) у 1 человека в группе ситаглиптина;
• со стороны почек (более чем в 1.3 раза увеличение креатинина относительно исходных значений) у 3 участников в группе ситаглиптина;
• со стороны печени (уровень АЛТ и АСТ в 3 раза выше нормы) у 5 участников (1 в группе глимепирида и 4 в группе ситаглиптина); у всех исходный уровень АЛТ превышал нормальные значения. Уровень АСТ повысился у 1 участника в группе глимепирида.

Обсуждение

• В данном исследовании более высокий инсулиногенный индекс по окончании лечения показала монотерапия ситаглиптином по сравнению с монотерапией глимепиридом у больных СД2 японцев после 52 недельного лечения.
• Возможно данный результат является следствием того, что β-клетки сохраняют свое функционирование благодаря ингибиторам  ДПП-4.
• Отрицательная корреляционная связь инсулиногенного индекса с уровнем глюкозы через 60 мин при ОГТТ после лечения показывает, что его поддержание важно для контроля уровня постпрандиальной глюкозы при раннем СД2.
• Ситаглиптин может оказывать больший эффект на снижение уровня постпрандиальной ГП, чем глимепирид у больных СД в Азии.
• Сообщалось, что ингибиторы DPP-4, подавляют секрецию глюкагона. Однако не было обнаружено никакого влияния ситаглиптина на секрецию глюкагона в данном исследовании.
• Результаты исследования также предполагают, что в отношении HbA1c-снижающей способности, низкая доза глимепирида (меньше чем 1.0 мг/день) столь же эффективна, как и ситаглиптина (менее 100 мг/день) без увеличения массы тела и тяжелой гипогликемии на ранней стадии СД2 с низкой секрецией инсулина.
• Хотя было достигнуто сходное снижение HbA1c и GA, уровни постпрандиальной глюкозы плазмы были значительно ниже при приеме ситаглиптина, чем глимепирида.

Ограничения исследования

• у японских пациентов с СД2 использовалась низкая доза глимепирида (максимально 1.0 мг/день)
• в данном исследовании не были выполнены тесты на толерантность к пище (MTTs)
• доля пациентов, оставшихся под наблюдением до конца исследования (78%), могла оказаться относительно низкой.

Требуется дальнейшее исследование, для оценки ранней фазы секреции инсулина у пациентов, принимающих данные препараты  в течение более длительного периода.

Источник:

1. Y. Kondo, N. Harada, A. Hamasaki, S. Kaneko, K. Yasuda, E. Ogawa, S.-I. Harashima, H. Yoneda, Y. Fujita, N. Kitano, Y. Nakamura, F. Matsuo, M. Shinji, S. Hinotsu, T. Nakayama, N. Inagaki and The MAIKO Study group. Sitagliptin monotherapy has better effect on insulinogenic index than glimepiride monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: a 52-week, multicenter, parallel-group randomized controlled trial. / // Diabetol. Metab. Syndr. – 2016. – DOI: 10.1186/s13098-016-0131-y