Безопасность и эффективность инсулина Гларгин-300 по сравнению с другими видами базального инсулина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (мета-анализ)

Вступление

• Около 348300000 человек во всем мире живут с сахарным диабетом 2 типа (СД2)
• Согласно рекомендациям по интенсификации сахароснижающей терапии ADA/EASD от 2015 г. пациентам, не сумевшим достичь целевого гликированного гемоглобина (HbA1c) через 3 месяца монотерапии Метформином, необходимо добавить базальный инсулин к терапии таблетированными сахароснижающими препаратами (ТССП)
• Инсулин Гларгин-300 (GLA-300) представляет собой концентрированный препарат инсулина Гларгин 100 ед/мл (GLA-100), разработанный для получения более ровного и более продолжительного фармакокинетического и фармакодинамического профиля.
• Несколько рандомизированных контролируемых клинических исследований, сравнивающих безопасность и эффективность GLA-300 и GLA-100 показали, что применение GLA-300 позволяет достичь снижения уровня HbA1 сравнимое с GLA-100 при существенном снижении риска гипокликемий.
• Настоящий анализ проводится с целью косвенно сравнить эффективность и безопасность Гларгина-300 по сравнению с инсулинами средней продолжительности и инсулинами ультра-длительного действия при лечении СД2.

Методы

Систематический обзор литературы

• Систематический обзор литературы был проведен для поиска информации о клинической эффективности и безопасности различных инсулинов в лечении СД2.
• Поиск велся по базам данных: Cochrane Library (CENTRAL и DARE), MEDLINE и MEDLINE In-Process (с использованием Ovid Platform), EMBASE (с использованием Ovid Platform) и PsycInfo.
• Тексты изучались двумя независимыми исследователями (третий независимый исследователь делал окончательное заключение по спорным статьям).
• Извлечение данных проводилось также двумя независимыми исследователями.

Критерии включения

• рандомизированные контролируемые клинические исследования
• популяции взрослых пациентов с СД2, получавших терапию базальным инсулином (с или без болюса)
• минимальный срок наблюдения —  20 недель
• исследования проводились в США, Франции, Германии, Великобритании, Испании, Италии

Критерии эффективности и безопасности

• Изменение HbA1c (%) по сравнению с исходным
• Изменение массы тела (кг) по сравнению с исходной
• Частота гипогликемических событий (симптоматическая  и/или ночная гипогликемия) в год
  • Симптоматическая гипогликемия — это событие, во время которого типичные симптомы гипогликемии сопровождались низким уровнем глюкозы при измерении
  • Ночная гипогликемия — это гипогликемия (по результатам измерения и/или наличию симптомов), произошедшая в течение периода наблюдения в ночное время

Анализ чувствительности

Для оценки надежности результатов исследования был проведен анализ чувствительности, в том числе с использованием мета-регрессии.

• Базовый сценарий включал исследования с пациентами на ТССП и базальном инсулине (пациенты получали базальный инсулин в сочетании с ТССП, но без болюсов инсулина)
• Дополнительные сценарии включал все исследования (в том числе,  исследования с пациентами, получающими базальный инсулин с болюсом или без него), исследования пациентов на ПССП и базальном инсулине, за исключением исследований, вошедших в базовый сценарий, исследования с впервые назначенным инсулином. Включались исследования длительностью не менее 24-28 недель, исключены исследования применения инсулина Деглюдек три раза в неделю.
• Мета-регрессионный анализ был проведен для ключевых показателей характеризующих исследуемую популяцию, с поправкой на: уровень HbA1c, длительность заболевания диабетом, количество находящихся на базис-болюсной терапии.

Результаты

Систематический обзор литературы

Было изучено более 4000 исследований, из которых для извлечения данных выбраны 86; из них 41 исследование было включено в метаанализ (рисунок  1А).

 Рисунок 1

Включенные исследования

• Все исследования были рандомизированными.
• Большинство исследований (40 из 41) были открытыми (в одном исследовании информация от «открытости» отсутствовала).
• Потеря для последующего наблюдения (т.е. частота прекращения лечения среди рандомизированных пациентов) колебалась от 1,6% до 28,5%, при этом
  • в 10 исследованиях число потерянных для наблюдения пациентов составило <10%,
  • в 22 исследованиях от 10 до 20%,
  • в 5 исследованиях более 20%.
• Исходные характеристики пациентов в каждом из 41 исследований представлены в таблице 1.

Таблица 1

Исходные характеристики пациентов для испытаний, включенных в мета-анализ (N = 41)

• В 25 из 41 исследования (61%) участвовали пациенты на комбинированной терапии (базальный инсулин + ПССП) — основная популяция этого анализа (15 746 пациентов).
  • У пациентов на комбинированной терапии
    • возраст — от 52,4 до 61,7 лет,
    • длительность диабета 8,2-13,8 лет,
    • начальный вес тела 81,3-99,5 кг,
    • HbA1c 7,8-9,8%. (Рисунок 1В).

Гликемический контроль

• У пациентов с СД2 на комбинированной терапии (базальный инсулин+ПССП) в 25 исследованиях изменение в HbA1c было сопоставимо между GLA-300 и
  • инсулином Детемир (-0.08; доверительный интервал (ДИ)-0,40 до 0,24),
  • инсулином НПХ (0,01; -0,28 до 0,32),
  • инсулином Деглюдек (-0,12; -0,42 до 0,20)
  • комбинированном инсулине (0,26; -0,04 до 0,58) (Рисунок 2А).

Вес

• Изменение массы тела по сравнению с исходным было отмечено в 36 исследованиях.
• Среди пациентов с СД2 на  комбинированной терапии (базальный инсулин+ПССП) не наблюдалось статистически значимой разницы в изменении веса тела между GLA-300 и
  • Детемиром (разница: 0,69; 95% доверительный интервал (ДИ) -0,31 до 1,71),
  • НПХ (-0,76; -1,75 до 0,21),
  • Деглюдеком ( -0,63; -1,63 до 0,35),
• Значительно меньшее увеличение веса отмечено у пациентов, получающих GLA-300 по сравнению с пациентами, получающими двухфазные инсулины (-1.83, -2.85 до -0.75) (Рисунок 2В).

Частота гипогликемии

• Данные о частоте гипогликемий в каждом из исследований представлены в Таблице 2.

Обсуждение

• Изменение гликированного гемоглобина при применении нового инсулина GLA-300 сопоставимо с изменением гликированного гемоглобина при использовании инсулинов Детемир, Деглюдек, НПХ и двухфазного инсулина.
• Увеличение массы тела при использовании инсулина GLA-300 было значительно меньше, чем с при использовании двухфазных инсулинов и сопоставимо при использовании других инсулинов.
• Частота гипогликемий оказалась ниже при применении GLA-300.
  • Частота симптоматических гипогликемий при применении GLA-300 оказалась численно ниже, чем при применении других видов инсулина, однако статистически это отличие было не достоверно.
  • Применение GLA-300 ассоциировано со значительно меньшим риском ночных гипогликемий (частота гипогликемий ниже от 64% до 82%), по сравнению с двухфазным инсулином и инсулином НПХ.
  • Более ровный фармакокинетический профиль и большая продолжительность действия инсулина  GLA-300 по сравнению с GLA-100 способствует снижению частоты ночных гипогликемии.
• В многоцентровом исследовании с участием  2108 больных с сахарным диабетом (типа 1 и 2), недавно перенесших ночную гипогликемию, доказано негативное влияние гипогликемии на качество сна и работоспособность на следующий день.
  • Экономическая оценка этих данных показала, что ночные гипогликемии связаны со снижением производительности труда и увеличением расходов на здоровье.
• Хотя результаты этого мета-анализа являются многообещающими для инсулина GLA-300, очевидны несколько ограничений.
  • Исследования, включенные в мета-анализ были открытыми.
  • Не было регулировки кратности введения препаратов.
  • Проводились множественные сравнения.
• Сильные стороны мета-анализа:
  • проведен в соответствии со стандартами NICE (National Institute for Health and Care Excellence),
  • высокое качество включенных исследований (частота потерянных для наблюдения пациентов <20%),
  • результаты мета-анализа согласуются с результатами отдельных рандомизированных клинических испытаний,
  • проведен обширный анализ чувствительности рассматриваемых исследований.
• Результаты клинических исследований и результаты этого мета-анализа демонстрируют, что использование GLA-300 в лечении СД2 связано с более низкой частотой ночных гипогликемии, чем лечение двухфазными инсулинами и инсулином НПХ, с сопоставимым при этом гликемическим контролем по отношению ко всем препаратам сравнения.
• Изменение массы тела было значительно ниже при применении GLA-300 по сравнению с двухфазным  инсулином, сравнимо с другими базальными инсулинами.
• Эти данные мета-анализа, наряду с результатами отдельных рандомизированных клинических исследований, позволяют предположить, что новый базальный инсулин крайне перспективен в лечении  пациентов с СД2.

Источник:

1. Freemantle N, Chou E, Frois C, et al. Safety and efficacy of insulin glargine 300 u/mL compared with other basal insulin therapies in patients with type 2 diabetes mellitus: a network meta-analysis. BMJ Open. 2016;6(2):e009421. doi:10.1136/bmjopen-2015-009421.