Дефицит инсулиноподобного фактора роста-1 и метаболический синдром

• В настоящее время имеется много доказательств связи дефицита инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) с метаболическим синдромом.
• В этом обзоре изучались эффекты ИФР-1 на компоненты метаболического синдрома:
  • нарушение липидного профиля,
  • резистентность к инсулину,
  • повышенный уровень глюкозы,
  • ожирение
  • сердечно-сосудистые заболевания

• Обсуждается применение ИФР-1 при лечении пациентов с метаболическим синдромом.

Предпосылки исследования

• Многие исследования (in vitro, in vivo) продемонстрировали связь между дефицитом ИФР-1 и нарушением липидного обмена, сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), диабетом.
• Метаболический синдром — это совокупность симптомов, ведущих к увеличению риска развития ССЗ и СД 2 типа, повышая заболеваемость и смертность пациентов.
• Этиология метаболического синдрома не известна, однако считается что главными факторами являются
  • резистентность к инсулину,
  • абдоминальное ожирение.
• ИФР-1 — один из ключевых гормонов в патофизиологии метаболического синдрома.
• Существуют свидетельства о том, что ИФР-1 может быть эффективным вариантом лечения метаболического синдрома.

Метаболический синдром

• Термин “Метаболический синдром” начал использоваться в 2001 году после Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP)
• Диагноз “Метаболический синдром” можно поставить пациенту, если у него определяются 3 из 5 нижеприведённых признака:
  • Увеличенная окружность талии
  • Повышенный уровень триглицеридов
  • Сниженные липопротеиды высокой плотности (ЛПВП)
  • Повышенное артериальное давление
  • Повышенный уровень глюкозы крови
• На распространённость метаболического синдрома влияют следующие факторы:
  • Пол
  • Возраст
  • Расовая и этническая принадлежность
  • В контексте социально-экономического статуса можно выделить:
    • Курение
    • Употребление алкоголя
    • Уровень образования
    • Уровень физической активности
    • Несбалансированное питание
• Метаболический синдром является важным предиктором ССЗМетаболический синдром и его составляющие играют важную роль в развитии ССЗ.
  • Ожирение и резистентность к инсулину ассоциированы с эндотелиальной дисфункцией, повышенной активностью симпатической нервной системы, гиперлептинемией.
    • Всё это ведёт к артериальной гипертензии
  • Резистентность к инсулину может привести к изменениям в липидном профиле:
    • Снижению ЛПВП
    • Повышению триглицеридов
  • Эти два фактора могут привести к повышению риска ССЗ, однако существуют разные мнения относительно роли триглицеридов.
• Метаболический синдром также является хорошим предиктором СД 2 типа.
  • При наличии следующих признаков вероятность прогрессирования СД 2 типа выше на 70-85%:
    • Резистентность к инсулину
    • Гиперинсулинемия
    • Дислипидемия
    • Ожирение
  • Также при определении резистентности к инсулину вероятность развития СД 2 увеличивается в 6-7 раз.
• Другие состояния, ассоциированные с метаболическим синдромом, тесно связаны с ожирением и резистентностью к инсулину:
  • Неалкогольная жировая болезнь печени (надёжный предиктор метаболического синдрома)
  • Синдром поликистозных яичников
  • Обструктивное апноэ во сне
  • Гипогонадизм
  • Липодистрофия
  • Микрососудистые заболевания

Инсулиноподобный фактор роста-1

ИФР-1:

• полипептидный гормон, содержащий 70 аминокислот,
• обладает эндокринным, паракринным и аутокринным влиянием,
• является структурным гомологом ИФР-2 и инсулина более чем на 60%,
• около 70% ИФР-1 продуцируется в печени,
• обеспечивает ингибирующий сигнал обратной связи на секрецию ГР в гипоталамусе, стимулируя продукцию соматостатина,
• концентрация ИФР-1 жестко регулируется так называемыми белками, связывающими инсулиноподобный фактор роста (ИФРСБ), регулируя период полураспада этого гормона.
  • ИФРСБ могут регулировать активность ИФР-1 как независимый субстрат для рецептора к ИФР-1, так и к другим рецепторам клеток.
  • Интересно, что аффинитет ИФРСБ к рецептору выше почти в 6 раз по сравнению с ИФР-1.
  • ИФРСБ обладают метаболическими эффектами.

• ИФР-1 может связываться как со своим специфическим рецептором, так и с рецептором к инсулину, но с меньшим аффинитетом.
  • Кроме того, существуют гибридные рецепторы, которые реагируют как с инсулином, так и ИФР-1
• Все эти рецепторы обладают тирозин-киназной активностью, то есть являются естественными активаторами Akt.
• Роль ИФР-2 полностью неизвестна, однако точно определено его влияние при развитии плода и протекции головного мозга.
  • ИФР-2 может действовать через свой специфический рецептор.
  • Обладает также меньшим сродством к рецептору к ИФР-1, инсулину и гибридным рецепторам.
  • Рецептор ИФР-2 считается акцептором для секвестрации ИФР-1 и ИФР-2 из внеклеточной среды
  • Считается, что ИФР-2 активирует Gaq-белки в кардиомиоцитах.

• В последние десятилетия исследовалась роль и участие  ИФР-1 в:
  • росте и развитии тканей,
  • пролиферации,
  • метаболизме жиров,
  • противосовпалительной активности,
  • антиэйджинге,
  • анаболической активности,
  • анти-оксидантных активности,
  • нейро- и гепато-протекции.
• ИФР-1 оказывает защитный эффект для митохондрий, препятствуя их оксидативному поражению.

Рецептор инсулина, рецептор к ИФР-1 и резистентность к сигнальному пути инсулина

В основе сигнального пути инсулина (и его резистентности) лежат тирозинкиназные рецепторы  инсулина и ИФР-1.

• Эти рецепторы притягивают молекулы, содержащие SH2-домен (несколько док-сайтов для форфорилированных тирозинов) —
  • субстраты рецептора инсулина 1 и 2 (IRS1/2)
•  Белки, которые также могут связываться с рецептором инсулина:
  • Shc-белки
  • p60dok
  • Cbl
  • APS
  • Gab-1
• Они обеспечивают дополнительные остатки тирозина для фосфорилирования тирозинкиназой домена активированного рецептора, который привлекает дополнительные молекулы, содержащие домены SH2 или гомологи плекстрина (PH) .
  • Происходит закрепление субстратов рецептора инсулина для фосфоинозитидов на клеточной мембране
• Когда PI3Kи его регуляторные белки (p85, p110) связываются с субстратом рецептора инсулина, они также привлекают и активируют следующие молекулы:
  • PDK1 (PIP3-зависимая киназа-1)
  • Akt (PBK)
  • mTORC2
  • S6киназы
  • PKC
    • Всё это ведёт к повышению транспорта глюкозы, гликогена и синтеза белков.
• Также было описано что субстрат рецептора инсулина имеет остатки серина, которые могут быть фосфорилированы
  • При этом, вероятность фосфориляции тирозина снижается.

Другие нарушения сигнального пути инсулина:

• Включение липидных и белковых фосфатаз в каскад инсулина и его регуляторных механизмов.
• Ингибирование транскрипции рецептора инсулина и протеолиз при убиквитинировании.

Пути активации рецепторов инсулина и ИФР-1 пересекаются в mTORC1 и mTORC2

• Широко известно, что mTORC1 и mTORC2 обладают возможностью фосфорилирования серина и треонина.
• Также недавно была открыта возможность mTORC2 к фосфорилированию тирозина в составе субстрата рецептора инсулина и тирозинкиназы рецепторов инсулина и ИФР-1
  • Таким образом происходит восстановление сигнала активированных рецепторов.
• В это время mTORC1 активизирует S6 киназы, которые фосфорилируют остатки серина в субстрате рецептора инсулина, что в свою очередь ведёт к разобщению рецептора инсулина и его субстратов,
  • mTORC2 также может активировать этот процесс.
• Считается, что ИФР-1 в высоких концентрациях активирует рецептора инсулина. Точный механизм этого пока что неизвестен, однако возможно это происходит:
  • за счёт влияния ИФР-1 на липидный профиль при помощи ингибировании гормона роста и поглощения свободных жирных кислот мышцами;
  • возможно имеется вариант сплайсинга рецептора инсулина с недостаточностью 11 экзона, что придаёт сродство рецептору к ИФР-1 и ИФР-2.
• В этом случае, ИФР-1 получает возможность активировать рецептора инсулина и связываться с ИФР-2, без активации тирозинкиназного домена.
• Рецептор ИФР-1 преимущественно активируется ИФР-2.
  • ИФР-2 содержит домен KLRB, который блокирует домен тирозинкиназы в цитоплазматической области рецептора инсулина
    • Но этого не происходит в области рецептора ИФР-1
• ИФР-1 и ИФР-2 имеют различные функции в разных тканях:
  • в мышцах:
    • ИФР-1 больше связан с поглощением глюкозы;
    • ИФР-2 стимулирует MAPK-путь.
  • в печени:
    • оба инсулиноподобных фактора роста обладают способностью к регуляции метаболизма;
    • кроме того, ИФР-2 имеет важную роль в метаболизме липидов.
• ИФР-1 более активен в пост-прандиальном периоде, а ИФР-2 — натощак.
• Shc и PLC взаимодействуют только с субстратом рецептора инсулина-2.
  • Shc активирует MAPK-путь.
    • PLC обладает метаболическими эффектами, связанные с ГЛЮТ4.
    • ИФР-1 имеет несколько мест связывания с SHP2 (фосфатазы, связанные с ростом) и, возможно, сильнее способны рекрутировать Cbl (E3 лигазы, связанные с деструкцией и убиквитинированием).
      • Это может объяснить другой, независимый от фосфориляциисерина, то есть не чувствительный к метаболическим изменениям.
        • Интересно, что ИРС-2 обладает анти-апоптической активностью, что согласуется с функциями ИФР-1 и инсулина
• Суммируя все эти данные, необходимо сделать вывод: рецептор ИФР-1 имеет различные сигнальные пути, включающие:
  • Поддержание окисления липидов в печени.
  • Поглощение свободных жирных кислот в мышцах.
  • Через mTORC1 реактивирует рецептор инсулина, через действие тирозинкиназ на ИРС, что вытесняет фосфорилирование серина и активирует сигнальный путь инсулина.
• ИФР-1 при СД 2 типа и метаболическом синдроме определяется в низких количествах, что объясняется
  • прекращением ингибирования продукции ИФРСБ-1 в печени
    • что в свою очередь снижает продукцию ИФР-1 в печени при стимуляции инсулином, так как печень резистентна к инсулину.
• В соответствии с вышесказанным, предполагается положительный эффект восстановления физиологического уровня ИФР-1 с помощью заместительной терапии.

Метаболические эффекты ИФР-1

• Считалось, что ИФР-1 является фактором роста и дифференциации, однако сейчас описан ряд иных связанных ИФР-1 эффектов.
• Ось гормонов ИФР-1/гормон роста/инсулин являются передатчиками информации об энергетическом состоянии организма, что ведёт к:
  • апоптозу/старению/состоянию покоя клетки,
  • развитию и дифференцировке.
• Также ИФР-1 приписываются  защитные свойства от возможных вредных последствий повышенного метаболизма.
  • С этой точки зрения ИФР-1 можно рассматривать при ожирении, когда повышаются уровни про-воспалительных цитокинов.
• Было установлено, что именно про-воспалительные цитокины в жировой ткани при ожирении ведут к нарушению сигнальных путей, что способствует развитию метаболического синдрома и СД 2 типа.
• Кроме того, была описана функция про-воспалительных цитокинов в блокировке связывания ИФР-1 со своим специфическим рецептором благодаря фосфорилированию сериновых остатков в ИРС.
  • Всё это приводит к блокаде полезных эффектов ИФР-1.
    • И подтверждает корреляцию ИФР-1 и метаболическим синдромом.
• При ограничении потребления калорий, у млекопитающих снижается синтез ИФР-1 в печени.
  • Этот процесс функционирует для того, чтобы ограничить рост и синтез белка в условиях угрожающего снижения получения питательных веществ.
  • После приёма пищи, активность гормона роста к повышению синтеза ИФР-1 восстанавливается.
• Снижение концентрации инсулина в портальной вене ведёт к снижению синтеза ИФР-1 в печени.
  • Значительно снижается количество гибридных рецепторов,
    • снижается эффективность ИФР-1 в регуляции метаболизма глюкозы.
• Рецепторы к ИФР-1 экспрессируются повсеместно.
  • Это означает, что ИФР-1 может координировать метаболизм липидов, углеводов и белков
• ИФР-1 обладает сходными функциями с гормоном роста и инсулином, эффекты которых в естественных условиях зависят от:
  • дозировки,
  • длительности лечения,
  • способа введения,
• Однако гормон роста может оказывать свои эффекты независимо от синтеза ИФР-1 в печени через активацию PI3K и ИРС
  • Делая вывод можно сказать, что гормон роста и инсулин действуют совместно с ИФР-1 для скоординированного ответа
    • Из этого следует, что ИФР-1 глубоко участвует в регуляции метаболизма

Инсулиноподобный фактор роста-1 и метаболизм углеводов

• ИФР-1 повышает захват глюкозы в периферических тканях.
  • Его мощность составляет 4-7 % от инсулина.
• Экзогенный ИФР-1 снижает уровень глюкозы в плазме крови и у здоровых людей, и у пациентов с СД 1 и 2 типа, а также в общем у людей, резистентных к инсулину
• В исследованиях показано, что при резистентности к инулину повышается количество гибридных рецепторов к инсулину/ИФР-1 в мышечной и жировой тканях
  • Это важно, так как концентрация ИФР-1 в плазме крови в 100 раз превышает концентрацию инсулина.
• Высокие дозы ИФР-1 обычно приводят к гипогликемии,
  • Несмотря на снижение концентрации циркулирующего в крови инсулина.
  • В группе мышей с инактивированными генами рецептора инсулина было показано снижение глюкозы в крови при помощи ИФР-1.
    • Что свидетельствует о том, что ИФР-1 действует не только через гибридные рецепторы инсулина на метаболизм углеводов, но и через свои специфические рецепторы.
      • Однако это исследование проводилась на новорождённых (1-3 дня после рождения) мышах, т.к. в отсутствии рецепторов к инсулину особи нежизнеспособны
• Позже было пересмотрено действие ИФР-1 на мышцы и установлено прямое влияние на поглощение глюкозы.
  • У мышей с инактивированными генами ИФР-1 в печени развивалась резистентность к инсулину.
    • Это крайне важно, т.к. большое количество рецепторов ИФР-1 экспрессируются в скелетных мышцах.
    • В этих условиях происходило повышение концентрации глюкозы и существенное снижение инсулин-индуцированного аутофосфорилирования рецептора к инсулину и ИРС в скелетных мышцах
      • относительно группы контроля с нормальной экспрессией ИФР-1 в печени.
    • После экзогенного введения ИФР-1 всё восстановилось.
    • Можно сделать вывод, что печёночная экспрессия ИФР-1 играет ключевую роль в сигнальном каскаде инсулина в скелетных мышцах и поглощении ими глюкозы
• При отсутствии гибридных рецепторов и инактивации рецепторов к ИФР-1 в мышцах возникала резистентность к инсулину и СД 2 типа в раннем возрасте.
  • Также, вероятно ИФР-1 влияет на глюконеогенез в почках.
  • Кроме того, экспрессия рецепторов ИФР-1 была обнаружена и в печени,
    • что ведёт к улучшению сигнального каскада инсулина, снижению глюконеогенеза в печени, снижению концентрации ИФР-1-связывающих белков и улучшению оси ИФР-1/гормон роста/инсулин.
• ИФР-1 снижает уровень гормона роста в плазме крови благодаря отрицательной обратной связи.
  • Это ведёт к снижению влияния гормона роста на функции печени, в том числе улучшая чувствительность к инсулину.
  • Как и в жировой ткани, так и в печени гормон роста инициирует синтез субъединицыPI3K -p85,
    • что ведёт к суппрессии активности p110
      • и таким образом, противодействует влиянию инсулина.
• Таким образом, ИФР-1 может косвенно влиять на метаболизм углеводов через
  • снижение концентрации гормона роста в плазме крови,
  • повышение активности инсулина.
• В постпрандиальный период уровень ИФР-1 в крови увеличивается.
  • Это происходят благодаря подавлению ИФР-1-связывающих белков инсулином.
• Свободный ИФР-1 способствует:
  • окислению жирный кислот в мышцах,
  • подавлению гормона роста,
  • стимуляции транспорта глюкозы в мышечную ткань,
  • подавлению глюконеогенеза в почках.
• ИФР-1-связывающие белки также играю роль в метаболизме углеводов с помощью влияния на ИФР-1.
  • ИФР-1-связывающие белки взаимодействуют с ядерным рецептором RXR-α.
    • Тот, в свою очередь, реагирует с PPAR-γ,
      • тем самым влияя на метаболизм углеводов и жиров.
• Повышенная экспрессия ИФР-1-связывающих белков ассоциирована с резистентностью к инсулину.
  • В исследовании на мышах с неполной секрецией ИФР-1 было показано снижение экспрессии генов, участвующих в метаболизме глюкозы:
    • фосфоенолпируваткарбоксилазы-1,
    • глюкозо-6-фосфатазы,
    • пируватдегидрогеназыкиназы изофермента-4,
    • АТФ-цитратлиазы.
  • Что приводило к гипергликемии.
  • Эти изменения были купированы заместительной терапией низкими дозами ИФР-1 в течении 10 дней.
  • Известно, что инсулин повышает экспрессию данных генов.
  • Результаты исследования показывают противоположные инсулину эффекты дефицита ИФР-1.
  • Свойства ИФР-1 в данном случае не “инсулиноподобны”, а антагонистичны.
  • Кроме того, пируватдегидрогеназыкиназы изофермент-4 кодирует пируватдегидрогеназныйкомплекс (ПДК).
    • ПДК является новой мишенью при лечении метаболического синдрома с помощью поддержания стабильного содержания АТФ в клетке.
    • Это происходит благодаря эффективному использования свободных жирных кислот и глюкозы с помощью ПДК.
      • В частности: ген пируватдегидрогеназыкиназы изофермента-4 кодирует ДПК, который преобразует пируват, КоА,NAD+, ацетил-КоА, востановленную форму NADHи диоксид углерода

Инсулиноподобный фактор роста-1 и метаболизм жиров

• ИФР-1 способствует дифференциации преадипоцитов.
  • Однако уже дифференцированные адипоциты теряют рецепторы к ИФР-1 и экспрессируют рецепторы к инсулину.
  • Таким образом, ИФР-1 в жировой ткани способен действовать на метаболизм липидов и углеводов только при высоких концентрациях
• В ряде исследований показано, что при применении ИФР-1 у пациентов с дефицитом гормона роста происходит окисление липидов, расход энергии и резистентность к инсулину.
  • Как полагают, это происходит из-за подавления продукции инсулина
    • Из-за этого повышается липолиз в жировой ткани и метаболизм свободных жирный кислот в мышцах
• Хотя зрелые адипоциты не являются мишенью для ИФР-1, они его продуцируют
  • Культивируемые адипоциты секретируют больше ИФР-2, чем ИФР-1, и преимущественно ИФР-связывающий белок 4
  • Гормон роста, интерлейкин-1β и ФНО-α влияют на секрецию ИФР-1, в то время, как ИФР-2 зависит только от ФНО-α
    • Следовательно, цитокины могут влиять на метаболизм адипоцитов через локальный синтез ИФР-1
• Гормон роста оказывает следующие действия:
  • распад триглицеридов,
  • освобождение свободных жирный кислот,
  • повышение окисления свободных жирный кислот в печени,
  • повышение липолитическое действие катехоламинов, благодаря увеличению адренергических рецепторов в адипоцитах,
  • повышает глюконеогенез в печени и липолиз в жировой ткани через адренергический β-3 рецептор
    • β-3 рецептор активирует каскад протеин киназы А (ПКА), активирующий липазы.
  • В скелетной мускулатуре через тот же рецептор увеличивает активность липопротеинлипазы, который способствует потреблению свободных жирных кислот.
• С другой стороны, инсулин является мощным стимулятором синтеза липидов и прекращению распада триглицеридов.
  • Увеличенный переход свободных жирных кислот из жировой ткани в печени приводит к инсулинорезистентности.
• Гормон роста также свободствует резистентности к инсулину
  • Это происходит так: свободные жирные кислоты транспортируются в печени (скелетную мускулатуру, миокард)
    • Происходит увеличение фосфорилированиясерина в ИРС
      • Далее происходит блокада тирозиновых остатков ИРС
        • И фосфорилирования рецепторов инсулина и ИФР-1
      • Всё это ведёт к инсулинорезистентности, СД, стеатозу печени
• Таким образом можно говорить о двух основных эффектах ИФР-1:
  • подавление продукции гормона роста,
  • повышение захвата свободных жирных кислот мышечной тканью, что
    • совместно приводит к снижению концентрации свободных жирных кислот в печени и улучшению сигнальных путей инсулина и ИФР-1.
    • Это улучшение способствует липогенезу в жировой ткани (также ИФР-1, действуя на цитокиновый гомеостаз, защищает жировую ткань от слабо-прогрессирующего воспаления, которое характерно для ожирения).
    • В итоге, значительное снижение свободных жирных кислот происходит благодаря захвату их мышцами и восстановлению сигнала инсулина с помощью ИФР-1.
• ИФР-1 также участвует в абсорбции питательных веществ
  • У мышей с дефицитом ИФР-1 в кишечной абсорбции были снижены аминокислоты и глюкоза
  • После заместительной терапии оба изменения были купированы
• Все эти данные позволяют говорить о влиянии ИФР-1 не только на энергетический баланс, но и на транспорт питательных веществ.
  • При дефиците ИФР-1, также как и в метаболизме углеводов, в липидном метаболизме происходит снижение:
    • АТФ-цитрат лиазы,
    • Ацетил-КоАацилтрансферазы 1B,
    • Ацетил-КоАацетилтрансферазы 1,
  • активация:
    • синтеза холестерина,
    • транспорта HGM-КоАредуктазы и синтазы, ЛПНП-связывающего белка -1, конвертазапропротеинасубтилисин/Кесин 9 типа.
      • Всё это приводит к дислипидемии.
      • При заместительной терапии ИФР-1 все выше приведённые изменения купируются.
      • Это свидетельствует о возможности применения ИФР-1 при лечении метаболического синдрома

Может ли дефицит ИФР-1 принимать участие в развитии метаболического синдрома?

• Факторы риска метаболического синдрома:
  • нарушение метаболизма липидов,
  • нарушение метаболизма углеводов,
  • инсулинорезистентность,
  • висцеральное ожирение.
• Сходство ИФР-1 и инсулина даёт возможность предположить участие ИФР-1 в метаболическом синдроме.
• Считается, что прогноз у пациентов с метаболическим синдромом и низким уровнем ИФР-1 хуже, чем при нормальных или высоких показателях ИФР-1.
• Низкий уровень ИФР-1 ассоциирован с инсулинорезистентностью и СД 2 типа.
  • Кроме того, некоторые цитокины снижают ИФР-1 в животных моделях.
• Было показано, что соотношение ИФР-1/ИФР-1-связывающий белок положительно коррелирует с метаболическим синдромом и его компонентами.
• Масса висцеральной жировой ткани обратно пропорционально коррелирует с уровнем свободного ИФР-1, однако механизм этого пока неизвестен.
• ИФР-1 влияет на метаболизм липидов и углеводов.
  • И его экзогенное введение приводит к улучшению чувствительности к инсулину в тканях, как у здоровых пациентов, так и у больных СД.
• Стоит сказать, что полная элиминация ИФР-1 у мышей не приводила к инсулинорезистентности, однако такие животные не жизнеспособны и результаты нельзя назвать достоверными.
  • При частичном удалении ИФР-1 развивается компенсаторное увеличение в три раза концентрации гормона роста.
  • Совместно эти изменения приводят к инсулинорезистентности.
  • При экзогенном введении ИФР-1 улучшение чувствительности к инсулину происходит благодаря снижению концентрации гормона роста.
• Концентрация ИФР-1 положительно коррелирует с уровнем адипонектина.
• Так как основным органом, продуцирующим ИФР-1, является печень, при её заболеваниях снижается уровень ИФР-1 и коррелирует со стадиями инсулинорезистентности и метаболического синдрома.
  • У субъектов с низким уровнем ИФР-1 происходит повышение метаболизма жирных кислот и снижением активности гена ГЛЮТ-4.
• Уровень ИФР-1 у людей при СД 2 типа крайне вариабелен. Это зависит от:
  • повышенного уровня цитокинов,
  • снижения чувствительности к инсулину в печени,
  • изменений ИФР-1-связывающих белков,
  • эффектов ожирения,
  • генетических факторов и влияния окружающей среды.
• Исследования на трансгенных мышах с инактивированным рецептором к ИФР-1 и гибридным инсулиновым рецептором показали развитие диабета в раннем возрасте.
  • Igf1r+/- мыши показали снижение постнатального роста и инсулинорезистентность
  • Новорождённые мыши с дефицитом ИФР-1 рождались с меньшей массой, чем контрольная группа.
    • Риск развития СД 2 во взрослой жизни также увеличивался.
• При ожирении происходит:
  • продукция цитокинов и активных форм кислорода (ROS),
  • апоптоз,
  • митохондриальные и белковые нарушения,
  • снижение содержания АТФ.
• Все это сопровождается:
  • нарушением фосфорилирования ИРС,
  • снижением экспрессии митохондриальных белков коактиваторовPPARy1α и белков отщепления-2 (USP-2).
• У людей с синдромом Ларона (врождённый дефицик ИФР-1 или толерантность к гормону роста) без специфического лечения в скором времени развивается метаболический синдром и СД 2 типа.

Роль ИФР-1-связывающих белков при метаболическом синдроме

• Уровень ИФР-1 коррелирует с показателями метаболического синдрома.
  • В том числе отмечена отрицательная корреляция с уровнем С-реактивного белка.
  • Механизмы не известны, однако низкий уровень ИФР-1-связывающих белков, также как и высокий уровень глюкозы, является хорошим предиктором метаболического синдрома.
• Уровень ИФР-1-связывающего белка изменяется при СД 2 типа также, как и уровень ИФР-1.
  • Исследования показали, что ИФР-1-связывающие белки находятся на нормальном уровне до развития диабета.
  • Это может быть обусловлено гиперинсулинемией:
    • при повышении уровня инсулина – повышается и ИФР-1,
    • одновременно с прогрессированием резистентности к инсулину в печени, развивается инсулин-опосредованная суппрессия ИФР-1 связывающих белков,
    • с другой стороны, происходит протеолиз ИФР-1-связывающих белков, что также увеличивает концентрацию ИФР-1.
• Повышенная экспрессия ИФР-1-связывающих белков у трансгенных мышей приводит к гиперсинсулинемии и резистентности к инсулину:
  • это зависит от состояния фосфорилирования ИФР-1-связывающих белков, которое увеличивается при диабете.
• Было описано повышение продукции ИФР-1-связывающих белков 1 и 2 типа у людей после снижения массы тела.
  • Исходя из этого, ИФР-1 регулирует ИФР-1-связываюзие белки 1 и 2 типа и чувствительно к инсулину изменяется в ответ на их концентрацию.
  • Клинические исследования показали, что низкие уровни ИФР-1-связывающих белков 1 типа и ИФР-1 ассоциированы с высоким риском развития СД 2 типа.
  • Также наблюдалось снижение уровня ИФР-1-связывающего белка 2 типа и повышение свободного ИФР-1 у людей с ожирением.
    • У мышей с повышенной экспрессией ИФР-1-связывающего белка 2 типа была обнаружена устойчивость к развитию ожирения при высоко-калорийном питании.
      • Вероятно, эта молекула действует непосредственно на дифференциацию преадипоцитов.

Лечение с помощью ИФР-1: будущее и ограничения

• FDA одобрило лечение тяжёлых первичных дефицитов ИФР-1 с помощью рчИФР (Mecasermin, Increlex™)
• Также разрешены к использования эквимолярные комбинации ИФР-1 и ИФР-1-связывающего белка 3 типа (MecaserminRinfabate, iPlex™)
  • Это может быть оптимальным выбором благодаря меньшим дозам и эффекту “буферизации”.
• Рекомбинантный человеческий ИФР-1 синтезируется в E. Coli и дальше проходит очистку.
  • Очистка является дорогим процессом, что значительно увеличивает цену препаратов.
• Перспективным считается применение аналогов ИФР-1 к примеру PEG-ИФР-1
• Исследования эффектов применения ИФР-1:
  • при синдроме Ларона (от 80 до 240 мкг/кг/день рчИФР-1),
  • при ожогах у детей (1-4 мг/кг/день ИФР-1/ИФР-1-СБ),
  • при остеопорозе (1 мг/кг/день ИФР-1).
    • В каждом исследования были получены положительные результаты.
  • Во время использования ИФР-1 у взрослых пациентов с СД 1 и 2 типа потребность в инсулине снижалась:
    • чувствительность к инсулину в тканях улучшалась,
    • побочных эффектов обнаружено не было,
    • ИФР-1 осуществляет защитную функцию в отношении кардимиопатии.
  • Данные клинических исследований ИФР-1 при следующих заболеваниях на данный момент отсутствуют:
    • ожирение,
    • муковисцидоз,
    • болезнь Крона,
    • рассеянный склероз.
• Существуют доказательства побочных эффектов при длительном приёме ИФР-1. В их число входят:
  • онкологические заболевания,
  • катаракта,
  • почечная гипертрофия,
    • однако это редкие осложнения.
• Частыми были осложнениями были
  • боль в месте инъекции,
  • транзиторная головная боль, которая прекращалась через 1 месяц,
  • липогипертрофия,
  • паралич лицевого нерва,
  • папиллоэдема,
  • гипертрофия лимфоидной ткани,
  • огрубление черт лица.
    • Однако величина этих симптомы снижаются при паузе в лечении или использовании более низких доз
• Основным осложнением использования ИФР-1 в метаболическом плане всегда была гипогликемия.
  • Однако этого можно избежать при введении ИФР-1 совместно с приёмом пищи, либо снижением дозы препарата.
• Известно, что физические упражнения повышают уровень ИФР-1 на 10-30 %, а пик концентрации ИФР-1 наступает через 10 минут после начала тренировки, что
  • объясняется освобождением ИФР-1, либо протеолизом связанного ИФР-1.
  • Этот процесс имеет ряд положительных эффектов:
    • дифференциация клеток,
    • повышение потребления энергии, что ведёт к снижению массы жировой ткани,
    • тонизация сердечно-сосудистой системы, нейроэндокринной системы,
    • снижение уровня про-воспалительных цитокинов (при хроническом слабо-прогрессирующем воспалении).
    • Особое место занимает способность рекрутинга предшественников нейронов гиппокамп и улучшение функции нейроглии,
      • что имеет положительный эффект на резистентность к инсулину.
• При повышения ИФР-1 в следствии физических нагрузок или заместительной терапии повышается синтез ИФР-1 в периферических тканях
  • Учитывая такое значение физических нагрузок их необходимо считать необходимыми при лечении метаболического синдрома и СД 2 типа.
• Главным вопросом заместительной терапии остаётся дозировка препарата
  • Перед началом терапии необходимо проверить уровень свободного и связанного ИФР-1, провести онкологическое обследование.
  • Главной целью лечения является восстановления нормального уровня ИФР-1
    • Следствием этого необходим постоянный контроль уровней ИФР-1, онкологических маркёров

Заключение

• В настоящее время появляется все больше исследований о метаболической роли ИФР-1
• За последнее десятилетие была обнаражена корреляция между уровнем ИФР-1 и ожирением, метаболическим синдромом, СД 2 типа.
  • Низкий уровень ИФР-1 может способствовать развитию данных заболеваний
• Отношение ИФР-1 и гормона роста являются ключевым механизмом.
  • Гормон роста повышает синтез ИФР-1 в печени,
    • Регуляция синтеза гормона роста осуществляется с помощью отрицательной обратной связи.
• Обычно, низкий уровень ИФР-1 соответствует низкому уровню гормона роста или его резистентности в печени.
• Заместительная терапия ИФР-1 приводила к нормализации отношения ИФР-1/гормон роста
  • Низкие дозы препаратов ИФР-1 способны нормализовать уровень ИФР-1.
  • Вторичные эффекты заместительной терапии наблюдались после 60-80 мкг/кг/день.
• Сейчас не стоит рассматривать ИФР-1 как основной способ терапии метаболического синдрома.
  • Однако это является хорошим дополнением к уже имеющимся методам.
  • Для того, чтобы полностью понять роль и эффекты заместительной терапии ИФР-1 необходимы исследования:
    • по экспрессии генов,
    • по углеводному и липидному метаболизму,
    • обширные клинические данные.
• В последствии будет возможно широкое использование ИФР-1 при метаболическом синдроме и его компонентах.

Источники:

1. Aguirre GA, De Ita JR, de la Garza RG, Castilla-Cortazar I. Insulin-like growth factor-1 deficiency and metabolic syndrome. Journal of Translational Medicine. 2016;14:3. doi:10.1186/s12967-015-0762-z.