Роль множественного нарушения гормональной регуляции в развитии «возрастной анемии». Акцент на тестостерон, ИФР-1 и тиреоидные гормоны

• Анемия — это мультифакториальное состояние,
  • распространенность которого возрастает у людей обоих полов в возрасте старше 50 лет.
• В одной трети случаев у пациентов пожилого возраста анемия является «необъяснимой».
• Процесс старения также характеризуется «множественными нарушениями гормональной регуляции» с нарушением работы
  • половых желез,
  • надпочечников,
  • соматотропиновой «оси».
• Экспериментальные исследования показали, что анаболические гормоны, такие как тестостерон, ИФР-1 и тиреоидные гормоны, способны
  • увеличивать эритроидную массу,
  • повышать синтез эритропоэтина,
  • биодоступность железа,
    • тем самым подчеркнув потенциальную роль множественных нарушений гормональной регуляции в развитии старческой анемии.
• Эпидемиологические данные упорно говорят за наличие связи между низким уровнем тестостерона и анемией у взрослых и пожилых людей.
• Низкий ИФР-1 особенно связан с анемией в педиатрической практике.
• Также есть свидетельства о связи между функцией щитовидной железы и отклонениями гематологических показателей.
• Хотя рандомизированные клинические исследования (РКИ) показали положительное влияние гормонов на нормализацию гематологических показателей, более выраженное для тестостерона и СТГ-ИФР-1 «оси» и менее выраженное для тиреоидных гормонов,
  • нет четкого доказательства пользы гормональной терапии для лечения анемии у лиц пожилого возраста.

Необходимы дополнительные клинические и исследовательские усилия для изучения гормонального влияния на анемию у пожилых людей.

Вступление

• Анемия — это мультифакториальное состояние, распространенность которого возрастает у людей обоих полов в возрасте старше 50 лет.
• Распространенность анемии широко варьирует в зависимости от:
  • исследуемой группы,
  • параметров исследования,
  • состояния здоровья,
  • критериев определения анемии.
• Диагноз наиболее часто ставится на основании критериев Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), вышедших в 1968г, т.е. при:
  • Hb <13г/дл у мужчин
  • Hb <12г/дл у небеременных женщин.
• По данным Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANESIII) при использовании определения ВОЗ, распространенность анемии составила:
  • 11% среди мужского пожилого населения,
  • 2% среди женского,
  • более 40% среди долгожителей (85 лет и более).
• Интересно, что распространенность анемии выше среди пожилых людей, проживающих в домах престарелых, чем среди людей, проживающих в семьях.
• В пожилом возрасте анемия вызывается различными факторами, в том числе:
  • недостатком питательных веществ (железа, фолиевой кислоты, витамина В12),
  • скрытыми кровотечениями,
  • почечной недостаточностью,
  • хроническими воспалениями/заболеваниями.
• Однако, данные показывают, что примерно в 1/3 случаев определяющие факторы развития анемии у пожилых людей не могут быть точно установлены и анемия обозначается как «необъяснимая» (UA).
  • Анемия «sinecausa» (лат. «без причины») обычно:
    • легкая (уровень Hb примерно на 1г/дл ниже стандартной нормы ВОЗ),
    • характеризуется нормальным размером эритроцитов,
    • без признаков внутрисосудистого разрушения,
    • без признаков морфологических изменений.
  • Все эти характеристики способствуют тому, что до 75% случаев таких анемий не фиксируются.
• Хотя легкая анемия может хорошо переносится, для пожилых людей это состояние:
  • является предшественником прогрессивного снижения физической выносливости и мышечной силы,
  • увеличивает риск
    • частых падений,
    • «статуса немощности, хрупкости»,
    • когнитивных нарушений,
    • госпитализаций.
• Проспективные исследования больших групп пожилых людей определили анемию, как фактор риска смерти, вне зависимости от сопутствующей патологии.
• Также была выявлена связь между легкой анемией и множеством неблагоприятных исходов среди уязвимой категории лиц, таких как люди, страдающие
  • хронической сердечной недостаточностью,
  • хронической почечной недостаточностью,
  • сахарным диабетом.
• До сих пор не ясно, играет ли анемия причинную роль в развитии неблагоприятных исходов или это только маркер тяжести заболевания.

Предрасполагающие факторы к развитию UA («необъяснимой анемии») в старческом возрасте. Роль «множественной гормональной дисрегуляции».

• Попытки понять патофизиологию этой так называемой старческой анемии специально включали изучение различных физиологических возрастных изменений, в том числе изучение:
  • резистентности к эритропоэтину
  • снижения пролиферативной активности стволовых клеток костного мозга,
  • старения стволовых клеток,
  • нарушения функций почек,
  • миелодисплазии (МДС),
  • хронического воспаления с высокой концентрацией циркулирующих провоспалительных цитокинов.
• Эти факторы могут способствовать развитию изменений в процессе эритропоэза и в выживаемости эритроцитов.

• Среди всех факторов, предрасполагающих к анемии, недавние исследования подчеркивают роль гепсидина (гормон, регулирующий обмен железа),
  • высокий уровень которого, вероятно, поддерживает
    • улавливание железа в ретикулоэндотелиальных клетках,
    • изменение ферропорит-опосредованного всасывания железа в кишечнике.
• Роль гепсидина в развитии UA остается спорным.

• Интересно, что снижение с возрастом уровня андрогенов с недавнего времени также причисляется к факторам, участвующим в патогенезе так называемой старческой UA.
  • Эпидемиологические исследования и несколько клинических испытаний дали возможность предположить наличие связь между уровнем Hb и тяжестью дефицита андрогенов.
• В поддержании концентрации Hb в физиологических и патологических условиях участвуют (рис.1)
  • инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1),
  • ИФР-связывающий белок 3 (IGFBP-3),
  • тиреотропный гормон (ТТГ),
  • L — трийодтиронин (Т3),
  • L — тироксин (Т4).

• Анаболические гормоны, чей уровень в процессе старения прогрессивно снижается, могут являться возможной причиной анемии при исключении других причинно-следственных связей.
  • Интересно, что модель старения часто характеризуется одновременным (синхронным) снижением анаболических гормонов.
  • Множественная гормональная «дисрегуляция» у пожилых людей встречается чаще, чем единичные гормональные нарушения.
    • Это явление в основном связано с функцией половых желез, надпочечников и соматотропной «оси» с последующим снижением концентрации тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С) и ИФР-1 соответственно,
      • что приводит к анаболическому дефициту, важному фактору, определяющему ускоренное старение организма.
• Недавно появились свидетельства о том, что анаболические гормоны, вероятно, имеют синергический эффект.
  • Хорошо известно, что тестостерон, в основном, действует как анаболический агент, в то время как гормон роста (СТГ) оказывает антикатаболический эффект.
  • ИФР-1 может также быть рассмотрен как «перекресток» для многих стимулов, включая ДГЭА-С и тестостерон.
  • В своих работах Hangelfeldt и его коллеги предполагают, что терапия андрогенами способна повысить уровень ИФР-1, который может являться важным медиатором активности тестостерона.
• Множественные гормональные нарушения чаще, чем единичные дефициты анаболических гормонов, могут являться надежным биомаркером состояния здоровья у пожилых лиц.
  • Данные Aging in the Chianti Area Study (InCHIANTY) подтвердили, что параллельное снижение тестостерона, ДГЭА-С и ИФР-1 само по себе является прогнозом 6-летней смертности у пожилых людей.
    • Согласно этой идее, частичное нарушение функционирования единичной гормональной системы может быть скомпенсировано за счет одной или нескольких параллельных систем без существенных вредных клинических эффектов.
    • Это позволяет предположить, что единичные гормональные нарушения не являются достоверным прогностическим параметром для пожилых людей.
  • Данные исследования были в первую очередь сосредоточены на эритропоэтических свойствах каждого гормона в отдельности (тестостерона, ИФР-1, тиреоидных гормонах, эстрадиола), с ограниченными свидетельствами о вкладе нескольких анаболических путей в патогенез анемии.
• Был выполнен полный обзор литературы с использованием базы данных PubMed по март 2015г, и выбраны наблюдательные исследования гормонального вклада (тестостерона, ИФР-1 и тиреоидных гормонов) в развитие анемии у пожилых людей обоих полов.
  • В данном обзоре исследования представлены согласно кросс-секционной и длительной моделями положительному или нейтральному влиянию на разные гематологические показатели

Тестостерон и анемия

Возможные механизмы

• Влияние андрогенов на эритропоэз известно еще с 1941г, когда в виду отсутствия рекомбинантного эритропоэтина, они использовались как основные фармакологические препараты в лечении анемии
  • при хронической,
  • терминальной стадии почечной недостаточности,
  • апластической анемии.
• Исследования in vitro и исследования на животных показали роль андрогенов в увеличении
  • эритроидной массы,
  • повышении синтеза эритропоэтина,
  • повышения биодоступности железа.
• В культуре костного мозга андрогены стимулируют кроветворение, а также улучшают формирование эритроидных и миелоидных колоний в полужидких культурах.
  • Мишенью миелостимулирующего эффекта андрогенов, вероятно, становятся более зрелые эритроидные предшественники, чем гемопоэтические стволовые клетки или незрелые клетки-предшественники.
• В клеточных культурах человека, тестостерон оказывает непосредственное влияние на продолжительность жизни эритробластов костного мозга и предшественников эритроцитов, путем связывания с ядерным рецептором андрогенов (АР).
• Интересно, что предварительное воздействие на клетки костного мозга с помощью ципротерона и флутамида, селективных блокаторов ядерного АР, полностью блокирует положительное влияние тестостерона на эритроидные бурстобразующие и колониеобразующие единицы.
• У мышей, применение тестостерона увеличивает концентрацию Hb и гематокрит, число гранулоцитов, тромбоцитов, (более выраженный эффект наблюдается у более старшей возрастной группы).

Большинство эритропоэтических влияний тестостерона вероятно оусловлено:

• стимуляцией секреции эритропоэтина,
• модуляцией чувствительности эритроидных клеток-предшественников к эритропоэтину,

что в целом приводит к увеличению образования эритроцитов.

• Исследования in vitro подтвердили стимулирующее влияние андрогенов на образование эритроцитов.
  • Эритроидные клетки-предшественники, взятые у мышей, получавших тестостерон, имели повышенный пролиферативный ответ на эритропоэтин.
  • Незначительное повышение концентрации эритропоэтина было выявлено также и у тех, кто перенес полную андрогенблокирующую терапию (краткосрочную и долгосрочную), после снижения сывороточной концентрации Hb, независимо от сывороточной концентрации тестостерона.
• Есть свидетельства того, что тестостерон увеличивает уровень эритропоэтина путем модулирования
  • гипоксии,
  • чувствительности к гипоксии,
    • которые, как известно, стимулируют секрецию эритропоэтина.
• Поэтому многие эффекты, индуцированные тестостероном (в т.ч. повышение Hb и гематокрита, 2,3-бифосфоглицерата эритроцитов и увеличение капиллярности мышц), увеличивают доставку кислорода к тканям.

• Кроме того, тестостерон может влиять на секрецию эритропоэтина путем прямого действия на уровень
  • почечных претубулярных фибробластов, устанавливая новую эритропоэтин/Hb «установочную точку».
• Похожий феномен наблюдается при пост-трансплантационном эритроцитозе, почечной недостаточности и у некоторых популяциях, живущих на больших высотах.
• Другие данные, напротив, описывают прямое участие тестостерона в гипоксия-индуцированном синтезе эритропоэтина.
  • Эти исследования показывают отсутствие эффекта тестостерона на транскрипцию эритропоэтина в Hep3B клетках (эритропоэтин-секретирующая клеточная линия высоко чувствительна к гипоксическим стимулам).
• Однако, кроме эритропоэтина, были предложены другие механизмы для объяснения влияния дефицита тестостерона на снижение Hb и гематокрита.
  • Исследования с животными и людьми показали, что тестостерон может влиять на биодоступность и утилизацию железа.
  • Guo и его коллеги недавно доказали, что увеличение уровня трансферрина и снижение сывороточной концентрации ферритина может объяснить повышение концентрации Hb, наблюдающееся после применения тестостерона.
  • Однако, заместительная терапия тестостероном, вероятно, более эффективна в стимуляции эритропоэза при назначении постоянного применения.
• Очень хорошо известно, что сывороточная концентрация трансферрина отражает состояние железа в организме, эритроидный захват трансферрина, а также общую эритроидную активность.
• Альтернативная гипотеза предполагает супрессию гепсидина (гормональный фактор, регулирующий обмен железа) в тестостерон-зависимом эритроцитозе.
  • Тестостерон может снижать уровень гепсидина путем снижения количества воспалительных цитокинов, в особенности интерлейкина-6 (ИЛ-6).
  • Повышенный уровень ИЛ-6 негативно влияет на эритропоэз, а также повышает образование гепсидина печенью через HAMP ген.
  • Хорошо доказано, что тестостерон оказывает противовоспалительное действие, путем ингибирования провоспалительного ядерного фактора транскрипции каппа В (NFkB) и экспрессии воспалительного медиатора ИЛ-6.
  • В культурах клеток костного мозга, которые обработали сывороткой пациентов с хроническими заболеваниями, выявлено подавление эритроидных колониеобразующих единиц (Кое-Э).
    • Интересно, что это эффект подвергся обратному развитию после применения антител против ФНО-α и ИФН-γ.
  • В эритроидных клетках, обработанных тестостероном, было отмечено
    • увеличение экспорта железа из селезенки,
    • увеличение доступности железа для синтеза Hb,
      • что является следствием подавления гепсидина и усиления активности ферропортина (главного клеточного экспортера железа).
• Впоследствии, исследования на мышах с генетическими изменениями в генах, регулирующих обмен железа, в т.ч. с инактивацией мутаций в гене, кодирующем гепсидин (HAMP), показали транзиторную полицитемию.

Исследования на людях

• При ряде эпидемиологических исследований была предположена взаимосвязь между уровнем сывороточного тестостерона и эритропоэзом (Таблица 1).
  • Связь уровня гемоглобина с тестостероном более выражена у мужчин с низкой концентрацией тестостерона и тяжелым гипогонадизмом, чем у мужчин с умеренным гипогонадизмом и эугонадизмом.
  • Таким образом, ассоциированное с возрастом снижение уровня тестостерона было предложено для объяснения снижения эритроидной клеточной массы и так называемой необъяснимой анемии пожилых мужчин.

Таблица 1

• Хорошо известно, что сывороточный уровень тестостерона снижается на 1% каждый год, а биодоступный тестостерон (свободный плюс связанный с альбумином тестостерон) на 2 % каждый год, начиная с 35-летнего возраста у мужчин.
  • Как следствие, примерно 20% мужчин старше 60 лет и 50% мужчин старше 80 лет имеют сывороточную концентрацию тестостерона ниже уровня, характерного для молодых мужчин.
• Аналогично, у женщин уровень тестостерона снижается, начиная с 40 летнего возраста, и к менопаузе составляет около 50% от концентрации, имевшейся в 30 лет.
• К наиболее правдоподобным причинам снижения уровня тестостерона, наблюдаемого в процессе старения, относятся:
  • нарушенный тестикулярный ответ на стимулирование гонадотропином,
  • неполная гипоталамо-гипофизарная компенсация падения уровня общего и свободного тестостерона.
• В недавних популяционных исследованиях, у группы пожилых мужчин с необъяснимой анемией был выявлен более низкий уровень тестостерона по сравнению с группой без анемии.
  • Интересно, что более высокий риск анемии был отмечен не только у мужчин, но и у женщин с низким уровнем тестостерона.
• Ferrucci и коллеги показали значимые линейную взаимосвязь между биодоступным тестостероном и уровнем Hb у 905 пожилых людей обоих полов в исследовании «Invecchiare in Chianti» (InCHIANTY).
  • Низкий уровень тестостерона был связан с риском развития анемии (по результатам 3-летнего периода наблюдения).
• Первичный гипогонадизм часто возникает у пожилых пациентов, в то время как вторичный гипогонадизм чаще диагностируется у мужчин среднего возраста с многочисленной заболеваемостью, в т.ч. с сахарным диабетом 2 типа.
  • Grossman и соавт. в кросс-секционном когортном анализе, проведенном при участии 464 мужчин с сахарным диабетом 2 типа, показали, что низкие уровни тестостерона были независимо связаны с анемией.
  • Так, Bhatia и соавт. описали снижение гематокрита вместе с повышением концентрации С-реактивного белка (СРБ) в плазме у 70 пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом и диабетом.
  • Таким образом, и низкий уровень тестостерона, и хроническое воспаление могут являться факторами риска для развития легкой анемии у мужчин с диабетом 2 типа.
• Как широко описано, аденомы гипофиза являются другим возможным механизмом, участвующим в развитии вторичного гипогонадизма.
  • В ретроспективном анализе 197 пациентов мужского пола с макроаденомами гипофиза и низкими концентрациями тестостерона, Ellegala и соавт. продемонстрировали нарушение кроветворения, утверждая, что
    • уровень тестостерона независимо коррелирует с гематокритом.
• Хорошо известно, что наиболее частой причиной гипогонадизма среди общего мужского населения является антиандрогенная терапия, обычно используемая в борьбе с рецидивирующим, местно развивающимся и метастатическим раком предстательной железы.
  • Интересно, что онкологические больные, перенесшие антиандрогенную терапию, чаще страдают анемией, чем те, которые ей не подвергались, что подтверждает гипотезу о том, что тестостерон может влиять на уровень Hb.
  • Пациенты с андрогенной недостаточностью, связанной с орхиэктомией или фармакологической андрогенной абляцией при раке предстательной железы, как правило, имеют снижение уровня Hb на 1г/дл.
  • Интересно, что после полной гормональной абляции и радиотерапии, подобное снижение уже будет достигать 2.5 г/дл.
  • Анемия, ассоциированная с антиандрогенной терапией, также часто встречается у мужчин, получавших комбинированную гормональную блокаду.
    • В этом случае анемия обычно нормохромная, нормоцитарная, связанная со временем начала андрогенной блокады, и исчезающая после прекращения комбинированной гормональной блокады.
  • Таким образом, связь между тестостеорном и снижением уровня гепсидина в пожилом возрасте остается неопределенной.
    • В действительности, при исследовании большой группы пациентов с необъяснимой анемией в сравнении с аналогичной группой людей без анемии, а также с группой людей с анемией, но возникшей по известным причинам
      • никакой корреляции между гепсидином и уровнем Т не было найдено.

Экспериментальные исследования

• Мета-анализ результатов 51 экспериментального исследования с использованием различных препаратов тестостерона показал значительное повышение Нb (взвешенная разность средних значений (WMD): 0.80 г/дл; 95% ДИ: 0.45–1.14), и гематокрита (WMD: 3.18%; 95% ДИ: 1.35–5.01).
• Назначение тестостерона подтвердило свою эффективность в увеличении гематокрита у пожилых мужчин с гипогонадизмом.
  • Предварительные исследования «случай-контроль» у пожилых мужчин с гипогонадизмом (средний возраст 77.6 ± 2.3) с уровнем биодоступного тестостерона менее 70 нг/дл, принимавших тестостерона энантат внутримышечно каждые 2 недели в течение 3 месяцев показали повышение уровней общего и биодоступного тестостерона, а также гематокрита.
  • Steidle c соавт. при исследовании 406 пожилых мужчин с гипогонадизмом, получавших 2 дозы АА2500 геля тестостерона (50 мг/день и 100 мг/день) или пластырь с тестостероном (2 пластыря, содержащих 5 мг тестостерона ежедневно), выявили повышение уровней гемоглобина и гематокрита после 90 дней лечения, с более высокими уровнями при применении геля тестостерона.
  • Интересно, что Snayder и соавт. выявили, что лечение пластырем с тестостероном является более эффективным в увеличении гематокрита, при этом эффект сохранялся в течении 3х летнего периода наблюдения.
• Эффективность других молекулярных форм и различных дозировок инъекционного тестостерона в улучшении гематологических показателей также было изучено.
  • Sih и коллеги показали значительное увеличение концентрации Hb у мужчин, получавших 200 мг тестостерона ципионата раз в две недели в течении 12 месяцев по сравнению с получавшими плацебо.
  • Jockenhövel и соавт. подчеркнули, что разные составы препаратов тестостерона у мужчин с гипогонадизмом по-разному отразились на уровнях тестостерона.
    • В частности, авторы показали, что прием тестостерона энантата (ТЕ) 250 мг в течение 21 дня способен индуцировать более высокое повышение Hb до 21.1 ± 2.6 г/л и гематокрита до 6.4 ± 0.9%.
  • Последовательное, дозозависимое повышение уровня Hb было также выявлено Coviello и соавт. у здоровых молодых и пожилых мужчин, одновременно получавших агонист гонадотропин-релизинг гормона длительного действия (GnRH) и тестостеронf энантат.
    • В этом исследовании, у пожилых людей наблюдался больший прирост концентрации Hb и гематокрита, но никакого увеличения эритропоэтина в сравнении с молодыми людьми не было.
  • Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, оценивающее влияние пластыря с тестостероном на костный обмен у 39 мужчин (возрастом 40-47 лет) показало, что
    • применение тестостерона 5 мг/день в течении 6 месяцев ведут к повышению уровня Hb, но значительных изменений в гематокрите при этом не происходит.
  • У пациентов мужского пола с анемией, лечение как тестостероном, так и 5-дигидротестостероном приводит к повышению концентрации эритропоэтина в плазме и моче.
    • В частности, Alexanian было подтверждено, что терапия флюокситриместероном у здоровых мужчин и мужчин с анемией (в дозе 40 мг/м²), мужчин с гипогонадизмом и женщин с анемией (в дозе 10 мг/м²) привела к увеличению концентрации эритропоэтина в моче в 5-10 раз.
  • В отличие от животных, люди способны сохранять чувствительность к андрогенам даже после нефрэктомии,
    • вероятно из-за наличия внепочечных источников эритропоэтина.
  • Некоторые исследования не смогли подтвердить эффективность трансдермальной андрогеновой терапии в повышении уровня эритропоэтина при анемии
    • при хронической почечной недостаточности или у здоровых пожилых людей с концентрацией сывороточного тестостерона <475 нг/дл.
  • У здоровых молодых (возрастом 19-35 лет, n=53) и пожилых (возрастом 59-75 лет, n=56) мужчин еженедельное назначение тестостерона энантата (25,50, 125, 300 и 600 мг) в течение 20 недель показало
    • существенное увеличение уровня гематокрита, а также снижение уровня гепсидина.
• Следует подчеркнуть, что эритроцитоз является типичным феноменом, возникающим при заболеваниях, характеризующихся высокими уровнями тестостерона.
  • Обнаружение эритроцитоза, как наиболее распространенного явления при заместительной терапии препаратами тестостерона, как в клинической практике, так и при клинических исследованиях высоко ожидаемо.
• Эритроцитоз может снижать перфузию органов, а повышение гематокрита может быть связано с сердечно-сосудистыми осложнениями.
  • Исходя из этих доказательств, Endocrine Society Guidelines on Androgen Deficiency Syndromes in Men рекомендует мониторинг гематокрита после 3 месяцев от начала терапии тестостероном и затем ежегодно.
• Клинические преимущества и долгосрочные риски, ассоциированные с заместительной терапией тестостероном (связанные с предстательной железой и с сердечно-сосудистой системой), не оценивались в крупных, рандомизированных клинических исследованиях с участием пожилых мужчин.
• Совсем недавно, Snyder с соавт. описали семь клинических испытаний, разработанных для определения эффективности лечения тестостероном у пожилых мужчин
  • с низким уровнем тестостерона,
  • симптомами/признаками нарушения подвижности,
  • снижением либидо,
  • снижением жизненного тонуса
    • в отношении объективных показателей возраст-ассоциированных заболеваний, в т.ч. анемии.
• Убедительные и окончательные данные, как ожидается, будут получены при окончании текущих исследований.

• В последние пять десятилетий предприняты дополнительные усилия, для объяснения возможных механизмов, лежащих в основе взаимосвязей между андрогенами, Hb и гематокритом.
  • Однако данные по этому вопросу ограничены и не являются окончательными.
  • Следовательно, польза терапии тестостероном у мужчин с анемией и возрастным снижением уровня тестостерона, до сих пор остается спорным вопросом.

Эстрогены и эстрадиол

• У мужчин эстрогены, эстрадиол (Е1) и эстрон (Е2), являются главным образом продуктами ароматаза-катализируемого метаболизма тестостерона.
  • Аналогично тестостерону и ИФР-1, уровни этих гормонов прогрессивно уменьшаются в процессе старения.
• Некоторые исследования предполагают наличие потенциальных эритропоэтических свойств у Е2.
  • В частности, в исследования in vitro и in vivo. показали, что Е2 ингибирует транскрипцию и синтез гепсидина.
  • Yeap с соавт. при исследовании группы взрослых мужчин (средний возраст 50 лет) показали, что уровень Е2 положительно связан с уровнем Hb.
  • Более того, именно Е2, а не тестостерон, был идентифицирован как независимый предиктор концентрации Hb у 918 мужчин возрастом 70-81 год из MrOS (Osteoporotic Fractures in Man Study).
• Возможные механизмы, которыми Е2 влияет на эритропоэз пока не известны.
  • Существуют данные,  подтверждающие, что Е2 может модулировать гипоксия-индуцированную экспрессию эритропоэтина.

ИФР-1, СТГ и анемия

Возможные механизмы

• Гипотеза о возможной роли ИФР-1 в эритропоэзе была выдвинута при проведении экспериментальных исследований и исследований на животных, в которых ИФР-1 оказывал положительное влияние на различные ступени гемопоэтического процесса.
  • В частности, эти биологические эффекты, вероятно, осуществляются путем специфического связывания ИФР-1 с двумя мембранно-связанными рецепторами с высоким сродством как в предшественниках, так и в зрелых эритроцитах.
• С помощью этих механизмов ИФР-1:
  • способствует поддержанию нормального
    • эритропоэза,
    • гранулопоэза,
    • лимфопоэза;
  • может регулировать некоторые неопластические гемопоэтические процессы.
• В исследованиях in vitro было показано, что ИФР-1 непосредственно стимулирует пролиферацию и дифференцировку поздней стадии примитивных эритроидных клеток-предшественников и/или ранних эритроидных клеток-предшественников.
  • Кроме того, циркулирующие эритроидные клетки-предшественники гемопоэтических клеток, полученные от пациентов с истинной полицитемией, высокочувствительны к терапии ИФР-1.
  • ИФР-1 и ИФР-связывающие белки синтезируются и секретируются ТС-1 стромальных клеток мышиного костного мозга.
• Экспериментальные исследования показали влияние ИФР-1 на разрушение первичных мультипотентных CD34+ CD38+ стволовых клеток.
  • Хорошо известно, что CD34+ CD38+ стволовые клетки составляют большую часть активных гемопоэтических стволовых клеток костного мозга.
  • Таким образом, была выдвинута гипотеза, что роль ИФР-1 аналогична роли гемопоэтических цитокинов.
  • Более того, назначение ИФР-1 новорожденным животным и животным после гипофизэктомии увеличивает эритропоэз.
• На молекулярном уровне ИФР-1, вероятно, также может увеличить экспрессию поверхностных клеточных трансферриновых рецепторов путем перераспределения их из внутриклеточного пространства на поверхность клетки.
  • Появляются все новые свидетельства того, что эритропоэтический эффект ИФР-1 может быть также вызван взаимодействием, существующим между
    • ИФР-1,
    • ИФР-1-связывающими белками (IGFBPs),
    • трансферрином (главным переносчиком железа).
• В условиях in vitro, IGFBP-3 приводит к подавлению IGFBP-3-опосредованной клеточной пролиферации и апоптозу, путем взаимодействия с трансферрином.
  • IGFBP-3 является накопительным (хранящим) белком для ИФР-1, способным оказывать паракринной/аутокринное влияние на клеточный рост через ИФР-зависимые и ИФР-независимые механизмы.
• Интересно, что есть свидетельства того, что некоторые эритропоэтические эффекты ИФР-1 могут быть синергичны с эритропоэтином, и что ИФР-1 может заменить эритропоэтин в качестве стимулятора эритропоэза.
  • У мышей с анемией, ассоциированной с хронической болезнью почек сочетание субтерапевтических доз эритропоэтина и ИФР-1
    • имело эффект на концентрацию Hb сопоставимый с единичной терапевтической дозой эритропоэтина.
  • Физиологические концентрации ИФР-1 (0,5-1 нг/мл), в присутствии эритропоэтина,
    • стимулируют рост эритроидных клеток и их дифференцировку к костном мозге или крови.
  • В 1989г Brox и соавт. проанализировали сыворотку крови людей c нефункционирующими почками, с практически нормальным гематокритом и низким или нормальным уровнем эритропоэтина
    • и выявили специфический 8-кДа эритропоэтин-подобный белковый фактор, способный стимулировать поздний эритропоэз.
  • Интересно, что Congote и соавт. утверждали, что этот эритроидный клеточно-стимулирующий агент должен быть выявлен в человеческом ИФР-1.
• Однако, взаимосвязь между ИФР-1 и эритропоэтином остается по прежнему неясной, с доказательствами, дающими противоречивые результаты.
  • У крыс мужского и женского пола в период ускоренного роста концентрация ИФР-1, но не эритропоэтина, была линейно связаны
    • с общим железом в эритроцитах.
  • Аналогичным образом, несколько линий экспериментальных доказательств не смогли выявить повышения эритропоэтина и эритропоэза в ответ на терапию ИФР-1.
  • Kling и соавт. отметили у новорожденной крысы, получавшей ИФР-1 в течение 4 дней,
    • более высокий уровень Hb,
    • большее количество эритроцитов,
    • больший гематокрит,
    • без существенных изменений в плазменном уровне эритропоэтина, ретикулоцитов или железа.
  • Последовательное, кратковременное назначение ИФР-1 не способствовало секреции эритропоэтина и эритропоэзу у крыс с смоделированной белковой недостаточностью.
  • И наконец, СТГ и ИФР-1 были способны ингибировать секрецию эритропоэтина как in vivo, так и in vitro.
• ИФР-1 также может повлиять на процесс кроветворения и развитие анемии путем модулирования воспаления.
  • Доказано, что хроническое воспаление, как результат непарного баланса между противовоспалительными и провоспалительными медиаторами,
    • может быть связано с патогенезом легкой анемии у пожилых людей.
  • Фактически, иммунная и эндокринная система взаимодействуют друг с другом для поддержания гомеостаза.
  • ИФР-1 играет регуляторную роль во множестве иммунных процессов.
  • Если предположить, что ИФР-1 имеет противовоспалительный эффект,
    • то уменьшение концентрации ИФР-1 может объяснить повышение уровней молекул воспаления, которые оказывают отрицательное влияние на секрецию эритропоэтина и выживаемость предшественников эритроцитов, что и приводит к анемии.

Исследования на людях

• Была выдвинута гипотеза, что у людей ИФР-1 при физиологических и патологических условиях является медиатором анемии (Таблица 2).
• Однако, участие ИФР-1 в поддержании уровня Hb было частично выявлено только в педиатрической популяции.
• ИФР-1 оказывает влияние на примерно 30% эритропоэтического процесса данной возрастной группы.
  • В действительности, при железодефицитной анемии, часто встречающейся у детей, выявляется нарушение СТГ-ИФР-1 «оси».
  • Положительная корреляция между гематокритом и сывороточным уровнем ИФР-1 была также выявлена у детей с серповидно-клеточной анемией.
  • ИФР-1 также вероятно является регулятором эритропоэза у детей с низким ростом и взрослых с дефицитом СТГ.
  • Сниженный уровень ИФР-1 был выявлен у детей, недостаточно эффективно лечащихся от трансфузионно-зависимой β-талассемии по сравнению с детьми с трансфузионно-независимой β-талассемией.
    • В этих случаях, коррекция анемии была связана с существенным увеличением уровней ИФР-1.
  • Потенциальная роль ИФР-1 в регуляции человеческого эритропоэза была подтверждена у пациентов с синдромом Ларона (первичная недостаточность ИФР-1),
    • при котором инфузия ИФР-1 значительно повышала эритроцитарные параметры.
• Интересно, что ИФР-1 по-видимому также участвует в регуляции эритропоэза у уремических пациентов, особенно когда есть сопутствующий тяжелый вторичный гиперпаратиреоз.

Таблица 2

• Роль ИФР-1 у взрослых и пожилых людей с анемией в результате хронической почечной недостаточности также изучалась.
• В этих случаях развитие анемии зависит от нескольких факторов, включая:
  • относительный и абсолютный дефицит синтеза эритропоэтина,
  • короткую выживаемость эритроцитов,
  • наличие неизвестных ингибиторов эритропоэза в уремической стадии,
  • гиперпаратиреоз,
  • накопление альбумина и дефицит питательных веществ (железа, витамина В12, фолиевой кислоты).
• Сниженный уровень ИФР-1 также наблюдался у взрослых и пожилых людей, страдающих диабет-ассоциированной почечной недостаточностью (СД-ХПН).
  • По сравнению с теми случаями с недиабетической ХПН, у пациентов с СД-ХПН анемия развивалась уже на ранних стадиях заболевания.
  • Kim и коллеги выявили значительно более низкий уровень сывороточного ИФР-1 и концентрацию Hb в группе с пациентами с СД-ХПН, чем в подобной группе пациентов с ХПН, но без диабета.
• Аналогичным образом, исследования, проведенные со здоровыми людьми препубертатного и пубертатного периода, показали положительную связь между Hb концентрацией и уровнями ИФР-1 и IGFBP-3.
  • У девочек-подростков, возрастом 14-17 лет низкая концентрация ИФР-1 была связана с высокой частотой железодефицитной анемии.
  • У взрослых людей с низким уровнем ИФР-1, не страдающих диабетом, Succuro и соавт. выявили субоптимальные уровни ИФР-1, как предрасполагающий фактор к легкой анемии, показав 2.49-кратное увеличение риска в группе с самым низким уровнем ИФР-1.
• Хотя потенциальная роль ИФР-1 в поддержании концентрации Hb рассматривалась в различных наблюдательных исследованиях, очень немногие исследования включали людей пожилого возраста.
  • Это удивительно, потому что гипосоматотрофизм, характеризующийся типичным постепенным снижением и изменением параметром секреции СТГ и образования ИФР-1, является частой характеристикой процесса старения.
• На самом деле, суточная секреция СТГ претерпевает прогрессивное снижение с возрастом, составляющее около 14% на каждые 10 лет после полового созревания.
  • Как следствие этого физиологического процесса сывороточные уровни ИФР-1 и IGFBPs имеют тенденцию к снижению, 30% не страдающих ожирением пожилых мужчин имеют уровень ИФР-1 ниже наименьшей сывороточной концентрации 16 нмоль/л.
  • У женщин, глубокое снижение уровня СТГ главным образом возникает после менопаузы.
• Возраст-зависимое снижение активности СТГ-ИФР-1 «оси», как известно, является предрасполагающим фактором для ряда клинических неблагоприятных последствий, в целом именуемых как «соматопауза».
  • На основе имеющихся доказательств, связывающих низкий уровень ИФР-1 и анемию в других группах, можно предположить, что
    • снижение уровня ИФР-1 с возрастом может способствовать развитию анемии.
  • Считается, что возникновение анемии у пожилых людей может быть рассмотрено как соматопауза.
• Предыдущие исследования в репрезентативной выборке 938 пожилых мужчин и женщин в возрасте ≥65 лет из исследований InCHIANTI показали, что уровень ИФР-1 независимо и положительно связан с концентрацией Hb.
  • У мужчин, но не у женщин, присутствует также негативная и независимая связь между ИФР-1 и анемией.
• Несколько дополнительных исследований были проведены с более старыми людьми с целью учета взаимосвязи между уровнем IGFBP-3 и показателями эритропоэза.
  • Nilsson-Ehle и коллеги изучили группу 297 пожилых людей возрастом 70 лет и показали, что
    • уровень ИФР-1, но не IGFBP-3, влияет на концентрацию Hb независимо от уровня эритропоэтина, пола, состояния здоровья.
  • Эти данные согласуются с данными исследования большой группы пожилых людей в исследовании Aging and Longevity in the Sirente Geografhic Area Study (ilSIRENTE), которое показало, что
    • те люди, у кого концентрация IGFBP-3>145.95 нмоль/л имели достоверно более высокую среднюю концентрацию Hb по сравнению с той группой, чей уровень IGFBP-3 был ниже (13.4 ± 1.4 г/дл против 12.9 ± 1.9 г/дл, соотв.; р=0.02).

Экспериментальные исследования

• Экспериментальные исследования для определения влияния СТГ-терапии на показатели эритропоэза были сосредоточены на детях с дефицитом СТГ и взрослых с ХПН.
  • В этих случаях РКИ подтверждают благоприятное влияние СТГ на анемию.
  • Однако доказательства аналогичного у здоровых пожилых людей отсутствуют.
• Назначение рекомбинантного человеческого СТГ детям больным с анемией, связанной с идиопатическим дефицитом гормона роста, приводит к нормализации концентрации Hb и улучшению роста эритроидных колоний.
• Коррекция анемии путем трансфузии крови у людей с β-талассемией и нарушенным развитием быстро приводит к улучшению СТГ-опосредованной секреции ИФР-1 и IGFBP-3.
• Аналогичным образом, краткосрочное непрерывное подкожное назначение человеческого гормона роста (рекомбинантный человеческий ГР 2 мкг/кг по 0.1 мл/ч в течение 72ч) при анемии у больных с хронической почечной недостаточностью может повысить уровень эритропоэтина в плазме и количество ретикулоцитов.
• В частности, ИФР-1 играет важную роль в регуляции эритропоэза у пациентов с терминальными стадиями почечной недостаточности и эритроцитозом без увеличения синтеза эритропоэтина.
  • В небольшом РКИ, проведенном у истощенных больных, находящихся на диализе, уровень Hb существенно увеличился при лечении СТГ в сравнении с контрольной группой.
  • Это согласуется с тем, что было описано Chu и соавт. у истощенных пожилых людей, перенесших 4-недельное назначение низких доз рекомбинантного человеческого ГР (0.03 μсg/kg 3 раза в неделю).
• В противоположность этому, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование применения СТГ в лечении пожилых пациентов на хроническом гемодиализе не показало никакого влияния СТГ на уровень Hb.
  • Однако, следует подчеркнуть, что дозы СТГ существенно отличались между двумя рассматриваемыми исследованиями.
• В итоге, несколько испытаний было разработано с целью рассмотрения эффекта эритропоэтин-заместительной терапии на анемию и ИФР-1.
  • Однако, эффект терапии эритропоэтином на сывороточный уровень ИФР-1 до сих пор обсуждается.
  • У пациентов с почечной недостаточностью назначение эритропоэтина ведет к повышению ответа ГР на СТГ-релизинг гормон.
  • У пациентов на гемодиализе, терапия эритропоэтином частично корректирует нарушения в СТГ-секреторной «оси» путем модуляции сывороточной концентрации ИФР-1 и ИФР-связывающего белка 3.

Тиреоидные гормоны и анемия

Механизмы

• Взаимосвязь между заболеваниями щитовидной железы и нарушениями эритропоэза была подтверждена в экспериментальных исследованиях и исследованиях на людях.
  • Как при гипо-, так и гипертиреозе исследования выявили аномалии эритроцитов, а также негативные изменения в миелоидных клеточных линиях.
  • В частности, есть свидетельство того, что тиреотропный гормон (ТТГ), L-трийодтиронин (Т3) и L-тироксин (Т4) могут оказывать непосредственную роль в обеспечении нормального эритропоэза.
  • Однако, возможные базовые механизмы, с помощью которых тиреотропный и тиреоидные гормоны влияют на анемию пока полностью не выяснены.
• ТТГ может влиять на кроветворение путем связывания с функциональным рецептором к ТТГ (рТТГ), который имеется как у эритроцитов, так и у некоторых экстратиреоидных тканей.
  • Интересно, что у пациентов с гипо- и гипертиреозами было выявлено:
    • снижение пролиферативных способностей гемопоэтических клеток-предшественников,
    • негативные изменения в рТТГ,
    • снижение экспрессии про- и анти- апототических генов.
  • Также в условиях in vitro было доказано, что Т3 и Т4 участвуют в регуляции гемопоэза, влияя на пролиферативную способность эритроидных предшественников.
    • У крыс с билатеральной нефрэктомией или с двусторонне перевязанными лигатурой мочеточниками, было выявлено, что Т3 и Т4 вероятно могут стимулировать эритропоэз в костном мозге, особенно при высоких концентрациях в плазме активных форм.
    • В частности, было показано, что Т3:
      • может ускорять высвобождение факторов роста из лейкоцитов,
      • может потенцировать пролиферацию эритроидных бруст-образующих единиц (BFU-E),
      • может быть вовлечен в контроль роста и апоптоза гемопоэтических клеток и ткани костного мозга,
      • вероятно влияет на пролиферацию эритроидных клеток,
      • способен оказывать ингибирующее действие на эритропоэтин-опосредованную дифференцировку.
    • Аналогичным образом, была выявлена роль Т4 в модуляции эритропоэза.
      • Sullivan и McDonald описали, прямую β2-адреноэргическую рецептор-опосредованную стимуляцию эритроцитов с помощью Т4.
    • На молекулярном уровне влияние тиреоидных гормонов на эритропоэз вероятно опосредовано связыванием Т3 со специфическими ядерными рецепторами, такими как TRα иTRβ, которые кодируются отдельными генами.
    • Было выявлено, что эндогенный рецептор альфа (с-erbA/TRα) и близкородственный рецептор ретиноевой кислоты α (RARα) играют роль в регуляции нормальной эритроидной дифференцировки.
      • Интересно, что изменения в с-erbA/TRα содержании вероятно оказывают негативное влияние на баланс между эритроидной пролиферацией и дифференцировкой в эритробластах курицы.
      • Кроме того, видоизмененная форма с-erbA/TRα рецептора (а именно, v-erbA) является ответственной за развитие птичьей эритролейкемии у животных.
    • Эти данные также подтверждаются исследованиями у TRα knockout мышей:
      • выявлены негативные изменения эритропоэза у плода и взрослой особи с уменьшением числа эритроцитарных клеток-предшественников и нарушением эритроидного созревания.
  • В условиях гипотиреоза, снижение уровня эритропоэтина является наиболее важным показателем анемии.
  • Хорошо известно, что тиреоидные гормоны оказывают стимулирующее действие на концентрацию 2-3-дифосфоглицерата, который отвечает за доставку кислорода к тканям.
  • Интересно, что низкий уровень эритропоэтина в плазме и супрессия костного мозга выявляются при гипотиреоидной анемии.
    • Т3 и Т4 могут стимулировать эритропоэз при гипоксия-индуцированном образовании эритропоэтина в почке в доза-зависимо.
    • Предполагается, что тиреоидные гормоны влияют на экспрессию гена эритропоэтина через индукцию синтеза гипоксия-индуцибильного фактора-1-α (HIF-1α).
    • Согласно этому молекулярному механизму, тиреоидные гормоны могут приводить к гипоксическому накоплению и активации HIF-1α.
    • Однако, есть доказательства, противоречащие гипотезе, что анемия при гипотиреозе развивается исключительно по причине недостаточного уровня эритропоэтина.
      • Несмотря на частое обнаружение нормоцитарной нормохромной анемии у пациентов с гипотиреозом, связанной с нарушением эритроцитарной массы и гипопролиферацией эритроидных предшественников, может наблюдаться нормальная продолжительность жизни эритроцитов.
    • В качестве дополнительных причинных факторов, приводящих к анемии при заболеваниях щитовидной железы были предложены:
      • снижение утилизации железа,
      • неэффективность эритропоэза,
      • длительный тяжелый гипертиреоз,
      • недостаточное питание.
    • Недавний обзор показывает, что заболевания щитовидной железы, гипотиреоз и гипертиреоз (в том числе и субклинические) могут приводить к анемии путем изменения коагуляционно-фибринолитического баланса.
      • Возможная взаимосвязь между тиреоидными гормонами и статусом железа/метаболизмом была подтверждена как синергичная и двухнаправленная.
    • Тиреоидные гормоны могут повышать всасывание железа и его включение в эритроциты, с исследованиями, показавшими повышенный уровень ТТГ и низкие уровни Т3 и Т4 у людей с железодефицитом.
    • Дефицит железа может негативно влиять на метаболизм тиреоидных гормонов путем снижения транспорта кислорода (нарушение ядерного связывания Т3 и активности тиропероксидазы).

Исследования на людях

Наблюдательные исследования

• Большой объем наблюдений показывает связь между тиреоидными гормонами и анемией (Таблица 3).
  • Явные заболевания щитовидной железы часто связаны с аномалиями эритроцитов. В частности, пернициозная анемия, являющаяся частой находкой при гипертиреозе и тиреоидитах, была диагностирована у 20-60% заболевших пациентов.
    • Анемия при гипотиреозе чаще
      • нормохромная нормоцитарная,
      • гипохромная микроцитарная,
      • макроцитарная со степенью тяжести, меняющейся в зависимости от выраженности гипотиреоза.
    • При гипертиреозе наблюдается:
      • повышение плазменного объема эритроцитов и эритроцитоз. Несмотря на это, гемоглобин чаще всего в пределах нормы.
    • Интересно, что морфологические особенности эритроцитов при гипертиреозе такие же, как и при гипотиреозе.
  • В 1975г Fein и Rivin обнаружили тесную связь между болезнью Грейвса и риском развития анемии.
  • Horton с соавт. отметили более низкое количество эритроцитов в периферической крови у пациентов после тиреоидэктомии.
  • У пациентов с гипертиреозом Kawa и соавт. показали более высокое количество эритроцитов, концентрацию гемоглобина и гематокрит,
    • в то время как у людей с гипотиреозом были выявлены более низкое количество эритроцитов и концентрация гемоглобина.
  • Ретроспективный анализ показал, что анемия является частым явлением у пациентов с заболеваниями щитовидной железы, наблюдаемым в 40.9 и 57.1% случаев людей с гипертиреозом и гипотиреозом соответственно.
  • Более низкое среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH) и средняя корпускулярная концентрация гемоглобина в эритроцитах (МСНС) и более высокий MCV у людей с гипотиреозом.
• Есть несколько исследований подтверждающих тесную взаимосвязь между изменениями функции костного мозга и иммунологическими заболеваниями щитовидной железы.
  • Ретроспективный анализ с участием 388 больных с иммунологическими и не иммунологическими заболеваниями щитовидной железы (в возрасте 14-89лет), перенесших тиреоидэктомию, показал более низкий уровень белых и красных кровяных клеток, также, как и концентрации гемоглобина у «иммунологической» группы.
  • Lima и соавт., описав четыре случая тяжелой панцитопении в группе людей с тиреотоксикозом при болезни Грейвса, сделали вывод, что оценка функции щитовидной железы у людей с панцитопенией должна проводиться в отсутствии специфических тиреоидных симптомов.
• Дополнительные свидетельства подтверждают существенную связь между тиреоидными гормонами и гематологическими показателями.
  • Bremmer с соавт. в группе из 1011 пожилых людей с эутиреозом показали, что уровни свободных Т3 и Т4, но не ТТГ, имеют положительную и прямую связь с концентрацией Hb, количеством эритроцитов, и гематокритом.
    • Однако, не было проведено учета дополнительных факторов, включая пищевые параметры (витамин В12, фолиевую кислоту, железо) и функцию почек.
  • Аналогично, Schindhelm и коллеги в исследовании группы из 708 людей (возрастом 55-85 лет) с эутиреозом из Longitudinal Aging Study Amsterdam продемонстрировали, что уровень свободного Т4 достоверно связан с уровнем гемоглобина, гематокритом, числом эритроцитов, в отличие от ТТГ.
  • Взаимосвязь между ТТГ, свободным Т4 и эритроцитарными параметрами в дальнейшем была оценена Lippi и соавт. в ретроспективном исследовании у 1050 амбулаторных больных с эутиреозом в возрасте 50 лет и старше.
    • Несмотря на отсутствие связи между ТТГ, свободным Т4, и гемоглобином или гематокритом, авторы выявили значительную положительную связь между индексом анизоцитоза эритроцитов (RDW) и концентрацией тиреоидных гормонов.
  • Свободный Т4 также положительно коррелирует с числом эритроцитов и концентрацией Hb и обратно коррелирует с MCVи МСН.

Таблица 3

• У взрослых людей с эутиреозом с или без гомозиготности по С282Y, взятых из скринингового исследования на гемохроматоз и перегрузку железом (The Haemochromatosis and Iron Overloaded Screening study) была изучена связь свободного Т4 с эритроцитарными показателями, включая:
  • Hb,
  • число эритроцитов,
  • MCV,
  • RDW
  • концентрацию ферритина

• В этом исследовании, свободный Т4 положительно коррелировал с концентрацией Hb и негативно с RDW у людей без гомозиготности по С282Y.

• Наконец, связь между свободным Т4 и анемией была проанализирована в исследовании в отношении потребления этанола, в котором изучалась связь, существующую между алкоголизмом и функцией щитовидной железы.
  • В исследовании 843 мужчин с эутиреозом в возрасте 30-89 лет из Nagasaki islands study была выявлена значительная обратная связь между свободным Т4 и риском анемии, которая наблюдалась только у тех, кто не принимал этанол.
  • У пьющих также была достоверно выше концентрация Hb и более низкий уровень ТТГ по сравнению с непьющими.
• Однако, несмотря на доказательства, подтверждающие взаимосвязь между анемией и заболеваниями щитовидной железы, существует ограниченное число исследований, нацеленных на субклинические состояния щитовидной железы у пожилых людей.
  • Субклинические заболевания щитовидной железы, определяемые по циркулирующей концентрации свободных Т4 и Т3 в пределах, соответствующих референсным значениям, при наличии отклонений в уровне ТТГ, более распространены в пожилом возрасте по сравнению со взрослыми или молодыми людьми.
• В данной возрастной группе распространенность манифестного и субклинического гипотиреоза составляет около 20%.
• Распространенность гипертиреоза колеблется от 0.5 до 3%, тогда как субклинический гипертиреоз выявляется у 1-2% и 7-8% людей из йод-обеспеченных и йод-дефицитных районов соответственно.
  • Это результат физиологических изменений в продукции тиреоидных гормонов, метаболизме и процессах, происходящих в процессе старения, аналогично тем, что были описаны для Т и ИФР-1.
  • В частности, сывороточный уровень ТТГ, а также уровень общего и свободного Т3 прогрессивно снижается с возрастом, тогда как сывороточные уровни общего и свободного Т4, как правило, более стабильны.
  • В пожилом возрасте «синдром низкого Т3» выявляется наиболее часто.
    • Этот термин описывает состояние с низкой сывороточной концентрацией Т3, нарушенным превращением Т4 в Т3 и более высокими концентрациями обратного (реверсивного) Т3 (rТ3) (неактивный метаболит Т4) без явных признаков заболевания щитовидной железы.
  • Синдром низкого Т3 был ассоциирован с плохим состоянием здоровья.
  • В ретроспективном кросс-секционном анализе, проведенном у 600 пациентов с леченым и нелеченым субклиническим и первичным гипотиреозом (возрастом 25-60 лет), Bashir и с соавт. показали негативное изменение в различных гематологических показателях (Hb, RBC, MCV, HCT, RBC%, RDW) только у пациентов с нелеченым субклиническим и первичным гипотиреозом.
• Существуют данные по конкретным характеристикам гипотиреоза и железодефицитной анемии.
  • При проведении исследования «случай-контроль» у 57 женщин с субклиническим гипотиреозом и 61 из эутиреоидной группы контроля, было выявлено, что несмотря на распространенность ЖДА, анемия существенно не отличалась у этих двух групп, в то время как значения сывороточного железа и концентрации ферритина были ниже у группы с субклиническим гипотиреозом.
  • Впоследствии, Bremmer и соавт. подчеркнули, что утилизация и/или транспорт железа могут быть нарушены при субклиническом гипотиреозе:
    • более низкая концентрация железа и насыщение трансферрина при субклиническом гипотиреозе по сравнению с людьми с эутиреозом.
• Анемия у больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы больше связана с недостатком кобаламина при сочетанных аутоиммунных заболеваниях ЖКТ.
  • В действительности, эти группы пациентов обнаруживают увеличение частоты хронической необъяснимой анемии (определяется как анемия, несвязанная с явными или скрытыми кровотечениями и/или заболеваниями).
  • Показано, что анемия из-за дефицита кобаламина в результате скрытого хронического атрофического гастрита может возникнуть при множестве аутоиммунных процессов, которые включают аутоиммунные заболевания щитовидной железы.
  • Однако, на сегодняшний день скрининг на дефицит В12 и/или фолиевой кислоты у людей с гипотиреозом или у людей с субклиническим гипотиреозом в плановом порядке (регулярно, повседневно) не рекомендуется.
  • Mehmet и соавт. не наблюдали разницы в концентрации витамина В12 и фолиевой кислоты между людьми с субклиническим и явным гипотиреозом, по сравнению со здоровыми.
  • Аналогично, Lippi и коллеги в ретроспективном исследовании, проведенном у 946 амбулаторных пациентов с гипер- и гипотиреозом в возрасте 21-87 лет, не выявили различий в концентрациях витамина В12 и фолиевой кислоты.
  • Это согласуется с данными Caplan и соавт. при исследовании группы из 56 человек с гипотиреозом, 47 пациентов с гипертиреозом и 103 здоровых человек соответствующего пола и возраста.
  • Отсутствие связи между витамином В12 и тиреоидным гормональным статусом также подтвердили Stella и соавт.
    • Авторы показали, что в группе из 279 пожилых людей уровни сывороточного витамина В12 были независимы от сывороточного распределения ТТГ.

Экспериментальные исследования

• На данный момент очень мало экспериментальных исследований изучали влияние тиреоидной гормональной заместительной терапии на концентрацию Hb и эритроцитарные параметры.
  • В исследовании с участием 202 пациентов с гипотиреозом лечение Левотироксином нормализовало анемию путем снижения степени анизоцитоза в 25% случаев, при наличии нормальной концентрации витамина В12, фолиевой кислоты и железа.
  • У молодых не страдающих ожирением людей с нелеченым субклиническим гипотиреозом Nekrasova и коллеги отметили увеличение частоты анемии, которая нормализовалась после начала заместительной терапии.
  • Аналогично у 70 иранцев с первичным гипотиреозом через три месяца получения Левотироксина было выявлено значительное улучшение разных гематологических показателей.
  • При рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном у 63 женщин (средний возраст 58.5 + 1.3 года) с субклиническим гипотиреозом, Christ-Crain и коллеги не выявили каких-либо существенных изменений в концентрации Hb и гематокрита после 48 недель лечения левотироксином (85.5 ± 1.3 мкг/сут), несмотря на увеличение уровня эритропоэтина.
• Дополнительные данные свидетельствуют о том, что комбинированное лечение Левотироксином и препаратами железа более эффективно улучшает концентрацию Hb и ферритина, чем назначение Левотироксина или препаратов железа в качестве монотерапии.
  • Данные последнего 3-месячного РКИ включающего 60 пациентов с субклиническим гипотиреозом показали большее увеличение некоторых гематологических показателей при лечении, включавшем оба эти препарата, чем при применении только одного из них.
  • Аналогично, Cinemre и соавт. показали, что совместное назначение Т4 с железом (240 мг/сут пероральные препараты железа плюс 75мкг/сут левотироксина) в сравнении с монотерапией железом (240 мг/сут перорально) дало пятикратное повышение концентрации Hb, а также улучшение количественных показателей крови (в среднем 0.4 г/дл в группе с терапией железом против 1.9 г/дл в группе с железо/левотироксин терапией).
    • Интересно, что отдельные доказательства указывают на то, что препараты железа могут оказывать благоприятное влияние на функцию щитовидной железы даже у пациентов с ЖДА без дефицита йода.
  • Однако, выводы этих исследований сильно отличаются от тех, которые были опубликованы Gokdeniz и соавт., где было отмечено, что железозаместительная терапия у пациентов с ЖДА и нормальной функцией щитовидной железы приводит
    • к значительному уменьшению уровня ТТГ и повышению уровня свободного Т4.
  • Таким образом, существуют весьма ограниченные данные, свидетельствующие о том, что субклинические и манифестные заболевания щитовидной железы являются причиной развития необъяснимой анемии.
  • Существующие данные о возможностях заместительной терапии тиреоидными гормонами в качестве эффективной стратегии при лечении анемии противоречивы .

Потенциальный вклад «множественного нарушения гормональной регуляции» в развитии анемии у пожилых людей

• Модель старения чаще всего характеризуется одновременным дефицитом анаболических гормонов с «множественной гормональной дисрегуляцией», а не единичным легким гормональным нарушением.
• Была выдвинута гипотеза, что несбалансированность анаболического-катаболического равновесия в сторону катаболизма является ключевой причиной ускоренного процесса старения.
• Есть недавние свидетельства того, что анаболические гормоны не действуют независимо друг от друга и имеют синергический эффект.
• Хорошо известно, что тестостерон, в основном, действует как анаболический агент, в то время как СТГ оказывает антикатаболический эффект.
• ИФР-1 также может быть рассмотрен «перекресток» для многих стимулов, включая ДГЭА и тестостерон.
  • Hangefeldt и коллеги заключили, что андрогенная терапия может повышать уровень ИФР-1, который может являться важным медиатором активности тестостерона.
  • Maggio и коллеги показали, что возрастное снижение анаболических гормонов является сильным независимым предвестником 6-летней смертности у пожилых мужчин.
  • Интересно, что множественные гормональные дефициты представляют собой более надежный биомаркер здоровья пожилых людей, чем дефицит одного анаболического гормона.
• Эта концепция имеет первостепенное значение, поскольку нарушение в одной гормональной системе может быть частично или полностью скомпенсировано одной или несколькими параллельными системами, не принося значительного ущерба клиническому исходу.
• Это явление может объяснить, почему симптомы, связанные с единичным гормональным нарушением часто неспецифичны.
• Изучение гормональных факторов развития анемии должно учитывать весь анаболический гормональный статус в целом.

Взаимодействие между анаболическими гормонами в регуляции процессов кроветворения

• Анаболические гормональные пути могут быть связаны друг с другом и в некоторой степени влиять на разные этапы процесса эритропоэза.
• Однако, очень несколько исследований изучали возможное взаимодействие между анаболическими гормонами (такими как уровни тестостерона, Е2, связывающий половые гормоны глобулин (SHRG) и СТГ/ИФР-1 «ось») и эритропоэзом.
  • Комбинированное назначение андрогенов и эстрогенов, вероятно, имеющее эффект на некоторые показатели эритропоэза, оценивались Rochira и коллегами у взрослых мужчин с дефицитом ароматазы.
    • Эти авторы использовали человеческую модель врожденной недостаточности эстрогенов, чтобы избежать сопутствующего наличия функционирующего фермента ароматазы, способного преобразовывать андрогены в эстрагены.
    • Авторы обнаружили, что назначение тестостерона, но не Е2, способно увеличить концентрацию Hb, гематокрит и число эритроцитов.
    • Таким образом, можно предположить, что ароматизация тестостерона в Е2 не участвует в стимуляции эритропоэза.
  • Взаимосвязь между тестостероном, SHBG и Е2 и гематокритом была кросс-секционно оценена у 1273 мужчин в возрасте ≥20 лет поступивших в NHANESIII Survey (1988-1991).
    • В этом исследовании низкий уровень тестостерона и высокий уровень SHBG были связаны с низким уровнем гематокрита, поскольку уровень общего и свободного Е2 был прямо ассоциирован с гематокритом.
    • Тем не менее, у 492 мужчин среднего и пожилого возраста Yeap и соавт. отметили, что общий и свободный тестостерон, но не SHBG значительно связаны с уровнем Hb, даже после поправки на побочные факторы.
  • Некоторые влияния тестостерона на эритропоэз могут быть также связаны с СТГ/ИФР-1 анаболическим путем.
  • Есть существенные доказательства того, что эти два гормона стимулируют производство друг друга и потенцируют их соответствующие анаболические и катаболические эффекты.
    • У здоровых мужчин и мужчин с гипогонадизмом назначение тестостерона может повысить сывороточный уровень ИФР-1.
    • Кроме того, совместное назначение СТГ и тестостерона приводит к значительному увеличению эффективности, по сравнению с одиночным назначением гормона.
    • Однако, несмотря на наблюдаемое повышение ИФР-1 у мужчин, получавших антиандрогенную терапию для локализованного рака предстательной железы, Colloca и соавт. показали снижение количества эритроцитов и концентрации Hb после проведения АДТ терапии.
    • Carlson и соавт. не выявили никакого значительного изменения гормональных параметров, в том числе пролактина, тестостерона, ЛГ, ФСГ, ТТГ, свободного Т4, Т3, СТГ, и ИФР-1 до и во время терапии эритропоэтином в небольшой группе пожилых людей с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.
  • Наконец, есть свидетельства того, что гормоны или факторы роста, включая инсулин, ИФР-1, ИФР-2, ЭФР и основной фактор роста фибробластов-2 (FGF-2), могут влиять на экспрессию гена эритропоэтина через индукцию синтеза, гипоксия-опосредованного фактора-1 альфа (HIF-1α).
    • Согласно этому молекулярному механизму, эти факторы могут действовать в сочетании с гипоксическим накоплением и активацией HIF-1α, что позволяет предположить общий путь, лежащий в основе гормональной регуляции эритропоэза.

Заключение

• В последние пять десятилетий роль анаболических гормонов в развитии анемии изучалась в большом количестве исследований.
  • Были выявлены различные молекулярные механизмы, с помощью которых андрогены, ИФР-1 и тиреоидные гормоны могут влиять на процесс кроветворения.
  • Взаимодействие между анаболическими гормональными путями и вкладом множественной гормональной дисрегуляции в патогенез легкой анемии пожилых людей было изучено слабо.
• Очень ограниченное число эпидемиологических исследований изучали роль возрастного снижения анаболических гормонов как фактора, способствующего развитию анемии, особенно у пожилых людей.
  • Несмотря на то, что в РКИ рассматривались эффекты гормональной заместительной терапии на различные гематологические параметры, эти исследования охватывали группы людей различного возраста с разной сопутствующей патологией.
  • Кроме того, гематологические показатели были не первичными исходами во всех случаях.
• В частности, уровень Hb значительно связан с тяжестью андрогенного дефицита и уровнем тестостерона.
  • РКИ и «реестры» протестировали эффект терапии тестостероном на гематологические параметры показав, что эритроцитоз — это наиболее распространенный неблагоприятный исход заместительной терапии тестостероном.
  • Однако, польза терапии тестостероном у мужчин с анемией с возрастным гипогонадизмом, остается на сегодняшний день спорным вопросом.
  • Баланс между долгосрочными клиническими преимуществами и рисками заместительной терапии тестостероном, особенно в отношении предстательной железы и сердечно-сосудистой системы, не получили должной оценки в крупных рандомизированных клинических исследованиях с участием пожилых мужчин.
• В экспериментальных исследованиях была выдвинута гипотеза, что ИФР-1 является причиной анемии при патологических состояниях, включая широкий спектр анемических заболеваний.
  • ИФР-1 — регулятор эритропоэза у детей с низким ростом, взрослых с недостаточностью СТГ, и у тех, кто страдает хронической почечной недостаточностью.
  • Положительная и значимая корреляция между концентрацией Hb и сывороточными уровнями ИФР-1 и IGFBP-3 была выявлена в нескольких исследованиях, проведенных у здоровых людей препубертатного и пубертатного возрастов, не страдающих диабетом взрослых, и других лиц.
  • Хотя результаты экспериментальных исследований, изучающих эффект СТГ-терапии на показатели эритропоэза при некоторых заболеваниях, вероятно, поддерживают благоприятный эффект СТГ терапии при анемии, имеются ограниченные данные исследования у здоровых лиц.
• Наконец, большой объем данных наблюдений показывает связь между явной тиреоидной гормональной анемией и аномалиями эритроцитов.
  • Однако, имеются ограниченные данные затрагивающие субклинические дисфункции щитовидной железы, которые более часто наблюдаются у старших возрастных групп.
  • Очень мало экспериментальных исследований изучило влияние заместительной терапии тиреоидными гормонами на концентрацию Hb и параметры эритроцитов, при этом большинство из них не показало благоприятного влияния терапии левотироксином.
• В заключении, несмотря на биологическое обоснование того, что снижение анаболических гормонов и изменение тиреоидных гормонов могут являться факторами умеренной старческой анемии, польза заместительной терапии для лечения анемии по-прежнему остается спорным вопросом.

Источник:

1. Maggio M, De Vita F, Fisichella A, et al. The Role of the Multiple Hormonal Dysregulation in the Onset of “Anemia of Aging”: Focus on Testosterone, IGF-1, and Thyroid Hormones. Int J Endocrinol. 2015;2015:292574. doi:10.1155/2015/292574.