+74991102554
info@actendocrinology.ru

Влияние длительного применения ингаляционных глюкокортикостероидов на минеральную плотность костей и риск переломов у пациентов с астмой: систематический обзор и мета-анализ

Целью исследования являлась оценка корреляции между длительным применением ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) и развитием побочных эффектов со стороны костной ткани у пациентов с астмой.

Дизайн

Систематический обзор и мета-анализ риска переломов и изменений минеральной плотности костной ткани при длительном применении ИГКС у пациентов с астмой.

Методы

  • Поиск информации вёлся по двум базам данных MEDLINE и EMBASE с июля 2013 года. В декабре 2014 она была дополнена новейшими данными с PubMed.
  • Авторами были отобраны рандомизированные клинические (РКИ) и контролируемые аналитические исследования, в которых проводилось сравнение эффектов применения ИГКС (на протяжении не менее, чем 12 месяцев) и эффектов, полученных в результате использования другой терапии у пациентов с астмой.
  • Мета-анализ был проведён с целью определения отношения шансов (ОШ) получения переломов и стандартных отклонений минеральной плотности костной ткани.
  • Оценка гетерогенности была произведена при помощи I2 .

Результаты

  • В систематический обзор вошли 18 исследований (7 РКИ и 11 аналитических).
  • Мета-анализ аналитических исследований не выявил какой- либо значимой корреляции между применением ИГКС и случаями переломов у детей (ОШ 1.02, 95% , ДИ 0.94- 1.10,  в 2 исследованиях) и взрослых (ОШ 1.09, 95% , ДИ 0.45-2.62, в 4 исследованиях).
  • По результатам 3 РКИ и 4 аналитических клинических испытаний у детей была определена минеральная плотность костной ткани в поясничном отделе позвоночника, и по результатам проведённого авторами мета-анализа не было выявлено существенного уменьшения показателей при использовании ИГКС.
  • По результатам 3 РКИ и 4 аналитических исследований у взрослых, принимающих ИГКС, была определена минеральная плотность костей в поясничном отделе позвоночника и минеральная плотность бедренной кости, и по результатам мета-анализа не было выявлено существенного уменьшения показателей по сравнению с контрольной группой.

Заключение

По результатам РКИ, проведённых у детей и взрослых с астмой, не выявлено существенной корреляции между приёмом ИГКС на протяжении не менее 12 месяцев и неблагоприятными эффектами в виде переломов и изменения минеральной плотности костей.

Сильные и слабые стороны данного исследования

1) Обширный поиск по двум базам данных с извлечением случайной выборки

2) Включение как аналитических, так и РКИ, проведённых у детей и взрослых с астмой

3) Гетерогенная природа исследований и критериев эффективности результатов, доступных для анализа

4) Невозможность должным образом оценить различия эффектов при применении разных лекарственных препаратов, использовании разных типов ингаляторов и различия реакций в зависимости от принимаемой дозы препарата.

Введение

Астма — это хроническое воспалительное заболевание, возникающее как у детей, так и у взрослых. Существуют убедительные доказательства в пользу того, что ИГКС значительно снижают выраженность симптомов, улучшают лёгочную функцию, и купируют обострения. Вследствие этого ИГКС являются золотым стандартом, препаратом выбора профилактической терапии и широко рекомендуются в национальных и международных руководствах. Однако, их длительное применение может способствовать развитию таких нежелательных последствий, как катаракта, остеопороз, переломы, а также замедление темпов роста у детей. Опасения, связанные с возможностью развития этих состояний, могут негативно сказаться на приверженности пациентов к лечению ИГКС и, таким образом, привести к плохой контролируемости астмы и высокому риску необходимости приёма оральных ИГКС при остром приступе заболевания. Определённые возрастные группы, а именно, женщины и дети, могут быть особенно чувствительными к побочным эффектам со стороны костного метаболизма и остеогенеза, и поэтому вопрос, касающийся применения ИГКС у этих групп пациентов, остаётся нерешённым.

В имеющиеся мета-анализы, объединяющие данные о влиянии ИГКС и их побочных эффектах со стороны костной ткани, как правило, включаются показатели больных хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ)- и, на сегодняшний день, на эффекты их применения только при астме, делается меньший акцент. Пациенты, с астмой, менее подвержены развитию остеопороза по сравнению с пациентами с ХОБЛ из-за  отсутствия таких факторов риска, как курение, мультипатология и трофические расстройства, которые распространены среди последних.  Ввиду этого, остаётся неясным, имеют пациенты с астмой больший, или меньший риск побочных эффектов со стороны костной ткани по сравнению с пациентами с ХОБЛ; необходимо проведение  дальнейших исследований для прояснения рисков только первой категории больных.

По этой причине, авторы статьи задались целью проанализировать эффекты длительной (не менее 12 месяцев) терапии ИГКС у пациентов с астмой в отдельности, уделяя особое внимание влиянию этих препаратов на риск переломов и на минеральную плотность костной ткани.

Методы

Критерии отбора исследований:

  • Цель —  изучение важных, но нечастых побочных эффектов со стороны костной ткани
  • Не менее 20 пациентов, принимающих одну из разновидностей ИГКС
  • Длительность —  не менее 12 месяцев

Критерии включения для РКИ:

  • РКИ в параллельных группах
  • Среди участников пациенты с астмой разных степеней тяжести
  • В основной группе в качестве терапии применялись ИГКС, в контрольной — другие препараты, рекомендованные при астме, или комбинация ИГКС с b — агонистами длительного действия, или же только последние.
  • Целью являлась оценка рисков переломов или изменения минеральной плотности костей

Критерии включения для аналитических исследований:

  • случай- контроль
  • проспективные
  • ретроспективные когортные

информативные с точки зрения оценки риска переломов или изменения минеральной плотности костей у пациентов, принимающих ИГКС (основная группа) и принимающих альтернативные препараты (контрольная группа).

Критерии исключения:

  • Исследования, включавшие в себя смешанные группы пациентов (астма/ ХОБЛ),  результаты которых не были представлены отдельно для каждого заболевания
  • Перекрёстные исследования
  • Исследования, в которых учитывался только эффект от применения оральных глюкокортикостероидов без учёта эффекта ингаляционных

Стратегия поиска:

  • Авторы статьи исследовали MEDLINE  и EMBASE в июне 2013, используя общую стратегическую установку поиска различных побочных эффектов, связанных с применением ИГКС
  • В декабре 2014  данные были обновлены путём более прицельного поиска на PubMed
  • Тщательным образом, вручную, были просмотрели списки литературы включённых исследований, с целью поиска любых других статей, которые могли бы оказаться полезными

Стратегия отбора:

  • Двое обозревателей (Menaka Thavarajah и Patricia Blanco) независимо друг от друга дважды изучили все названия и абстракты статей и исключили все, не являющиеся РК или аналитическими исследованиями эффектов ИГКС у пациентов с астмой
  • Далее изучались полные тексты потенциально относящихся к делу статей, причём критерии отбора были ужесточены. Отбирались только статьи, касающиеся побочных эффектов со стороны костной ткани
  • Третий обозреватель (Yoon K Loke или Andrew M Wilson)  принимал окончательное решение о включении или исключении статьи из обзора

Характеристика исследования и извлечение данных

  • Двое обозревателей (Menaka Thavarajah и Patricia Blanco), независимо друг от друга, отобрали результаты, в которых основной акцент делался на риск получения переломов, а второй и заключительный — на оценку изменения минеральной плотности костей поясничного отдела позвоночника или минеральной плотности бедренной кости
  • Третий обозреватель (Yoon K Loke или Andrew M Wilson или Daniel Gilbert) после перепроверки источника статьи устранял любые возникающие противоречия

Риск систематической ошибки оценки

  • Двое обозревателей, независимо друг от друга, оценили отчёты об «ослеплении» пациентов и персонала, генерации случайных последовательностей, сокрытии порядка распределения пациентов по группам, прекращении участия в исследовании или прекращении наблюдений
  • С целью оценки валидности связи между развитием нежелательных эффектов и применением ИГКС, была извлечена информация о выборке участников, длительности приёма данных препаратов и результатах, а также методах учёта систематических ошибок в аналитических исследованиях.
  • Воронкообразная диаграмма и асимметричное распределение использовались для оценки систематических ошибок при условии, что мета-анализ учитывал данные более, чем 10 исследований, а также для оценки отсутствия гетерогенности.

Статистический анализ

  • Данные исследований были объеденены при помощи Review Manager (RevMan) V.5.3.2 (Северный Кохрановский центр, Копенгаген, Дания)
  • Для объединения данных, касающихся абсолютных рисков переломов и стандартного отклонения в минеральной плотности костной ткани (г/ см2) использовался метод обратной дисперсии
  • В соответствии с рекомендациями Кохрановского руководства были отсеяны данные, с доверительной вероятностью меньшей, чем 95%
  • Статистическая гетерогенность была оценена при помощи I2 , причём I2 > 50% свидетельствовал о значительном уровне гетерогенности
  • В том случае, если в исследовании принимали участие более одной контрольной группы (состоящей из пациентов, не принимающих ИГКС), по возможности отдавалось предпочтение сравнению ИГКС с плацебо, нежели сравнению ИГКС с действующими препаратами, такими как недокромил, монтелукаст и кромогликат натрия
  • При исследовании комбинированных лекарственных форм проводился раздельный сравнительный анализ комбинации ИГКС с другим лекарственным средством и этого лекарственного средства изолированно
  • В том случае, если исследование включало в себя несколько разновидностей ИГКС в разных дозировках, они комбинировались авторами мета-анализа, как это рекомендовано Кохрановским руководством
  • Предварительный протокол не вёлся.

Результаты

  • В результате сортировки 1887 исследований для данного систематического обзора были отобраны 18 ( 7 РКИ и 11 аналитических)
  • 4 РКИ проводились только среди детей, в то время как оставшиеся 3- среди взрослых
  • Длительность терапии в одном исследовании составила около 4 лет, тогда как в оставшихся 6  ИГКС применялись на протяжении от 52 до 104 недель
  • В качестве основного средства вмешательства применялись флутиказон (5 исследований), будесонид (3 исследования) и мометазон (1 исследование)
  • Флутиказон и мометазон использовались в качестве основных средств вмешательства в 1 исследовании и в нём же оценивалась эффективность применения всех сочетаний ИГКС по сравнению с монтелукастом
  • 5 аналитических исследований проводились только среди детей, в то время как остальные — среди взрослых или среди разных возрастных групп
  • В аналитических исследованиях  рассматривался более широкий спектр ИГКС по сравнению с РКИ. В них включались пациенты, применявшие беклометазон, флунисолид и триамцинолон

РКИ (n=7)

  • В 4 РКИ представлен отчёт о соответствующем методе генерации случайной последовательности
  • В 5 исследованиях представлена информация о том, каким образом было произведено сокрытие порядка распределения пациентов по группам
  • В 5 исследованиях применялся метод «двойного ослепления»
  • Минеральная плотность костной ткани была измерена при помощи двойной рентгеновской абсорбциометрии (ДРА), однако в исследованиях отсутствует информация о том, каким образом и где диагноз «перелом» был подтверждён
  • Прекращение исследования и значительные убытки от последующих измерений минеральной плотности костей в заключительные контрольные моменты являлись основными ограничениями для всех исследований

Аналитические исследования (n =11)

  • Только в 4 исследованиях учитывался широкий диапозон данных, благодаря чему удалось избежать их искажения
  • В 4 исследованиях представлена информация о комплаентности или приверженности к лечению пациентов, принимающих ИГКС
  • Случаи переломов обычно регистрировались руководителями исследований, и только в рамках одного этим занимались сами пациенты
  • По мнению авторов статьи, в большинстве исследований присутствовал риск систематической ошибки: от умеренного до высокого. Это связано с вышеперечисленными ограничениями
  • 4 исследования обладают несколько большей методологической достоверностью в виду адекватности полученных результатов и учёта факторов, которые могли повлиять на эти результаты.

Переломы, ассоциированные с приёмом ИГКС

  • В 1 длительном крупномасштабном РКИ, проводившемся у детей, принимавших будесонид, риск переломов составил 5,7 на 100 пациентов в год, в то время как в контрольной группе этот показатель составил 5,1 на 100 пациентов в год (p= 0,53). Аналогично, мета-анализ, включающий 2 аналитических исследования, проводившихся у детей, которые принимали ИГКС,  не показал значительного увеличения вероятности переломов (ОШ 1.02, 95%,  ДИ 0. 94 — 1. 10, I2=0%)
  • При применении ИГКС в больших дозах риск переломов существенно не возрастает. Это было продемонстрировано в рамках исследования, проводившегося у детей, имевших не менее 20 назначений (OШ 1.15). Также по данным других исследований у детей, в которых они получали более 400 мг аналогов беклометазона дипропионата, ОШ = 1.17
  • По результатам аналитических исследований, проводившихся у взрослых, строгая корреляция между применением  ИГКС и риском переломов отсутствует (ОШ 1.09 ,95%, ДИ 0.45- 2.62)
  • Среди всего массива данных имеется единственное исследование, отражающее корреляцию между риском переломов и дозой препаратов. Оно не выявило какой- либо устойчивой тенденции относительно увеличения риска при приёме больших доз препаратов

В данном мета- анализе присутствует существенная гетерогенность (I2=76%): исследование Sosa показало значительное увеличение риска переломов, как следствие приёма ИГКС, в то время как другие исследования нет. Авторы посчитали, что в исследовании, проведённом Sosa с соавторами, присутствовал высокий риск систематической ошибки, так как:

  • контрольная группа состояла из родственников и соседей пациентов
  • данные о том, какие ИГКС применялись не были отражены
  • отсутствовала поправка на факторы, которые могли повлиять на результаты исследования

Минеральная плотность костей поясничного отдела позвоночника

В 3 рандомизированных клинических и в 3 аналитических исследованиях представлены данные об изменении минеральной плотности костей поясничного отдела позвоночника у детей:

  • По результатам РКИ в основной группе испытуемых не было выявлено существенного снижения минеральной плотности костной ткани по сравнению с контрольной ( стандартное отклонение — 0,0018 г/ см2; 95% ДИ-0,0051- 0,0015 г/ см2; I2=46%). Этот вывод справедлив и для результатов аналитических исследований (стандартное отклонение — 0.0075 г/ см2; 95% ДИ -0,0044- 0,028 г/см2; I2 = 42%)
  • Аналитическое исследование, в котором пациенты были разделены на группы в зависимости от получаемой дозы препаратов, не выявило какой-либо зависимости
  • В свою очередь, в результате 1 исследования были получены данные о том, что пациенты, длительно принимавшие будесонид в больших дозах, имеют более низкую минеральную плотность костной ткани по сравнению с теми, кто получал меньшие дозы

В 3 РК и 4 аналитических исследованиях  представлены данные об изменении минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника у взрослых:

  • По результатам РКИ в основной группе испытуемых не было выявлено значимого снижения минеральной плотности костной ткани по сравнению с контрольной ( стандартное отклонение — 0,0019 г/ см2; 95% ДИ-0,0075- 0,0038 г/ см2; I2=0%).  Этот вывод справедлив и для результатов аналитических исследований (стандартное отклонение- 0.0055 г/ см2; 95% ДИ-0,0047- 0,058 г/см2; I2 = 45%)

Минеральная плотность ткани бедренной кости у взрослых

  • В 3 РК и 4 аналитических исследованиях  представлены данные об изменении минеральной плотности ткани бедренной кости у взрослых
  • По результатам РКИ в основной группе испытуемых не было выявлено значимого снижения минеральной плотности костной ткани по сравнению с контрольной (стандартное отклоненение— 0,0020 г/ см2; 95% ДИ-0,0030- 0,0070 г/ см2;  I2=0%). Этот вывод справедлив и для результатов аналитических исследований (стандартное отклонение — 0.0070 г/ см2; 95% ДИ-0,0045- 0,059 г/см2; I2 = 73%)
  • При измерении минеральной плотности поясничного отдела позвоночника Фергюсоном и соавторами не было выявлено значительных различий у детей, принимавших флутиказона пропионат по 100 мг дважды в день, и у тех, которые принимали будесонид (стандартное отклонение 0,0075 г/ см2; 95% ДИ 0.033-0.048 г/см2)
  • Масперо провёл 5 вариантов исследования, которое отражало эффекты применения мометазона и флутиказона пропионата у взрослых. В конце исследования не наблюдалось значительных различий в минеральной плотности костей поясничного отдела позвоночника и бедренной кости при применении этих двух препаратов

Обсуждение

  • Данный систематический обзор РК и аналитических исследований посвящён изучению побочных эффектов со стороны костной ткани у пациентов с астмой
  • Не было обнаружено убедительных доказательств в пользу того, что применение ИГКС у взрослых и детей приводит к увеличению риска переломов
  • Точно так же, отсутствуют убедительные доказательства в пользу того, что применение ИГКС оказывает вредное воздействие на минеральную плотность костей поясничного отдела позвоночника и бедренной кости у взрослых и детей
  • Отсутствует достаточное количество данных для того, чтобы оценить корреляцию эффектов ИГКС и применяемой дозировки, а также для того, чтобы оценить потенциальные различия между препаратами ИГКС
  • Результаты, полученные авторами данного обзора, отличаются от результатов других недавно опубликованных. Имеется, по крайней мере, 4 систематических обзора, оценивающих риск переломов и минеральную плотность костной ткани у пациентов, принимающих ИГКС, 2 ранее проведённых демонстрируют существенное снижение минеральной плотности костной ткани, однако нет данных за то, что в связи с этим увеличивается риск переломов
  • Большинство недавних мета- анализов указывают на небольшое, но статистически значимое увеличение риска переломов при увеличении дозы ИГКС у пациентов с ХОБЛ
  • Данные, полученные авторами этого обзора отличаются от данных других в связи с тем, что в нём рассматривались эффекты применения ИГКС у пациентов с астмой. При отборе исследований были применены жёсткие критерии для того, чтобы исключить пациентов с ХОБЛ из мета- анализа
  • Пагубное влияние ИГКС на минеральную плотность кости, показанное в предыдущих мета- анализах, может быть объяснено тем, что среди пациентов с ХОБЛ много курильщиков. Предыдущие исследования показали, что курение оказывает негативное воздействие на минеральную плотность костей и приводит к увеличению риска переломов
  • Кроме того, на минеральную плотность костей и риск переломов может оказывать влияние тот факт, что пациенты с астмой, как правило, моложе и имеют меньшее количество сопутствующих заболеваний, по сравнению с пациентами с ХОБЛ
  • Недавние исследования выявили, что множественная патология (включая кахексию и слабо-выраженное системное воспаление) обычно наблюдается у пациентов с ХОБЛ, и, возможно , что эти факторы могут в дальнейшем оказывать негативное воздействие  на остеогенез, что особенно увеличивает риски, связанные с применением ИГКС у пациентов с ХОБЛ
  • Терапия ИГКС может оказывать положительное влияние на плотность костной ткани посредством уменьшения выраженности хронического воспаления и отсутствия необходимости применения ударных коротких курсов оральных кортикостероидов в течение обострения
  • Кроме того, ИГКС могут обеспечить лучшую контролируемость астмы у пациентов, благодаря чему они становятся более активными. В результате этого замедляется или предупреждается развитие стероидоассоциированного остеопороза (благодаря  положительным эффектам, которые оказывает физическая активность на минеральную плотность костей)
  • На костную массу также может влиять широкий спектр других факторов (таких как питание, генотип, эндокринологический статус и уровень физической нагрузки), и, по этой причине, применение ИГКС может не оказывать решающего воздействия на плотность костей у пациентов с астмой

Ограничения данного систематического обзора:

  • Поиск ограничивался только англоязычными статьями
  • Несмотря на то, что побочные эффекты со стороны костной системы в исследованиях оценивались разными способами, авторы включили в обзор только клинически значимые параметры,  такие как минеральная плотность костей (в г/см2) поясничного отдела позвоночника, бедренной кости и риск переломов
  • Из основных исследований не было получено достаточного количества информации для того, чтобы провести целенаправленный анализ эффектов различных комбинаций препаратов, режимов дозирования,  а также разных типов ингаляторов
  • Некоторые из включённых исследований были опубликованы более 10 лет назад и их результаты могут оказаться неприменимыми для сегодняшних пациентов
  • Авторы допускают возможность существования систематической ошибки (из-за потери существенного количества данных измерений минеральной плотности кости) в пределах имеющегося массива данных. Вследствие этого, авторы не берутся истолковывать эффекты очень длительного применения ИГКС, на протяжении 10 и более лет.

Данный систематический обзор показывает, что не существует убедительных доказательств в пользу того, что применение ИГКС причиняет значительный вред костной ткани. Несмотря на то, что полученные данные имеют объективные ограничения применения, авторы полагают, что этот систематический обзор несколько успокоит пациентов, принимающих ИГКС, а также врачей, назначающих их. Полученные результаты позволят пациентам более объективно оценить их пользу и вред, а также уменьшат неоднозначность, касающуюся показателей риска побочных эффектов со стороны костной системы.

 

Источник:

Loke YK, Gilbert D, Thavarajah M, Blanco P, Wilson AM. Bone mineral density and fracture risk with long-term use of inhaled corticosteroids in patients with asthma: systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2015;5(11):e008554. doi:10.1136/bmjopen-2015-008554.

 

Добавить комментарий