Влияние избытка гормона роста и ИФР-1 на костно- суставную систему при акромегалии

DOI: 10.18508/endo3539

Авторы: Ю.Е. Потешкин1, В.С. Пронин1, Г.А. Мельниченко2, П.М. Хандаева2, И.А. Соколина1, Ж.Е. Белая2

Органицации: Первый МГМУ им. И.М Сеченова ФГБУ ЭНЦ

Authors: Y.E. Poteshkin1, V.S. Pronin1, I.A. Sokolina1, G.A. Melnichenko2, P.M. Khandaeva2, I.A. Sokolina1, Z.E. Belaya2

Author affiliation: First MSMU I.M. Sechenov Endocrinology Research Centre

Abstract: The musculoskeletal system complications are the most common and steadily progressive complication of acromegaly, manifested destruction of bone and ligaments of the spine, deformity of large and small joints, limited physical activity, persistent pain, which ultimately contributes to the development of early disability and reduced quality of life⁴. Unfortunately there is small number of papers devoted to this topic^5–17. It should also be noted that, as a result of delayed diagnosis of acromegaly and complexity of achieving stable disease control (post-operative medication or compensation), this complication usually becomes symptomatic, curation of which requires additional diagnostic and therapeutic efforts. Prevalence of complicated acromegaly forms increases significantly with the number of patients. In particular, due to the high incidence of skeletal disorders, it is important to study the isolated contribution of excess growth hormone activity in the formation of pathological changes of bone tissue in acromegaly and determination of the degree of reversibility any structural abnormality control after reaching the underlying disease. It should also be borne in mind that the development in acromegaly polymorphic structural changes of the axial skeleton and bones are certain features in the interpretation of data, and densitometry studies makes it difficult to dynamically control that requires the allocation of the priority areas that adequately reflect the real state of the bone tissue.

 

Список сокращений

БАБП-А (PAPP-A)- беременность- ассоциированный белок плазмы А (pregnancy associated plasma protein A)

ГРСБ- гормон роста связывающий белок

ЖМТ- жировая масса тела

ИМТ- индекс массы тела

ИФР-1- инсулиноподобный фактор роста-1

ИФРСБ- ИФР-1 связывающий белок

КТ- компьютерная томография

МАПК- митоген- активируемые протеинкиназы

ММК- минеральная масса костей

МПК- минеральная плотность костей

ППАР (PPAR)- пероксисомный пролифератор- активируемый рецептор (peroxisome proliferator activated receptor)

ПСАТ-5- преобразователь сигнала и активатор транскрипции

ПТГ- паратгормон

рГР- рецептор гормона роста

СКС- стандартизованный коэффициент смертности

ТМТ- тощая масса тела

RANKL- лиганд рецептора ядерного фактора бета

Гормональная регуляция костного метаболизма

ГР и ИФР-1

Развитие и функционирование костной ткани находится под динамическим эндокринным контролем в течение всего онтогенетического периода. В регуляции костного обмена принимают участие гипофизарные, тироидные, надпочечниковые, половые гормоны, а также паратгормон. Ведущую роль в росте организма и формировании костной ткани играет гормон роста (ГР).

Гормон роста (соматотропный гормон (СТГ), соматотропин) представляет собой простой белок, состоящий из 191 аминокислотного остатка. Он продуцируется соматотрофами, локализующимися  в передней доле гипофиза. Синтез и секреция ГР находится под постоянным разнонаправленным гипоталамическим контролем путем продукции соматолиберина и соматостатина, секреция которых, в свою очередь, зависит от многих экзогенных и эндогенных факторов, таких как стресс, физическая активность, фазы сна, содержание в крови энергоемких субстратов и ростовых факторов.

Соматолиберин — пептидный гормон, молекула соматолиберина состоит из 37-44 аминокислотных остатков. У человека обнаружены 3 формы соматолиберина, различающиеся длиной полипептидной цепи С-концевого участка. Молекула преобладающей формы соматолиберина состоит из 44 аминокислотных остатков и содержит амидированный С-конец. Молекулы двух других форм имеют укороченную с С-конца полипептидную цепь и состоят из 40 и 37 аминокислотных остатков. Все три формы обладают одинаковой биологической активностью.

Биосинтез соматолиберина осуществляется в нейросекреторных клетках гипоталамуса. Оттуда через портальную кровеносную систему соматолиберин поступает в гипофиз, где избирательно стимулирует синтез и секрецию ГР ^1–3.

Соматостатин синтезируется преимущественно в клетках гипоталамуса. Биологические эффекты соматостатина разнообразны. Соматостатин, синтезирующийся в гипоталамусе, поступает в гипофиз и подавляет секрецию ГР. Кроме того, соматостатин способен угнетать секрецию тиреотропного гормона гипофизом, инсулина и глюкагона в поджелудочной железе, а также секрецию гастрина и секретина в желудочно-кишечном тракте ^3–5.

Гормон роста воздействует на все органы и ткани, частично напрямую, частично опосредовано: ГР стимулирует образование инсулиноподобных факторов роста в печени, через которые соматотропный гормон оказывает регулирующее действие на все ткани. Наиболее значимым и изученным из них считается инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1), под его влиянием усиливается деление хрящевых клеток, синтез ДНК, РНК, белка, коллагена и сульфирование протеогликанов. ИФР-1 действует на жировую и мышечную ткани, где стимулирует поглощение ими глюкозы и тормозит липолиз в жировой ткани, активирует глюконеогенез в печени.

Таким образом, организация соматотропной функции включает несколько уровней: системный вызывает увеличение объема внутренних органов и рост соединительной ткани, ускорение утилизации аминокислот и синтеза белков, стимуляцию пролиферации хрящевой ткани и синтеза антител в лимфоидных клетках. В метаболический уровень входит действие на липидный обмен: в первую фазу (3-6 часов) подавление липолиза и окисления жирных кислот, стимуляцию синтеза липидов печени, во вторую фазу (8-12 часов) мобилизацию липидов из жировых депо, увеличение уровня триглицеридов крови и ускорение бета- окисления жирных кислот. Действие на липидный обмен проявляется стимуляцией секреции глюкагона и серотонина, подавлением окисления глюкозы и стимуляцией глюконеогенеза печени. Воздействие на водно- солевой обмен выражается в повышении уровня неорганических фосфатов в крови, повышение экскреции кальция с мочой, задержкой ионов магния, натрия, калия и хлоридов ⁵.

Помимо системных эффектов, гормон роста и ИФР-1 обладают локальным действием, комплексным механизмом регуляции в каждом органе и ткани. В частности, гормон роста и ИФР-1 являются одними из важнейших факторов, влияющих на развитие костной ткани. ГР стимулирует линейный рост эпифизарной пластинки в молодом возрасте, действуя напрямую и через ИФР-1 в хондроцитах ^6–8. Зона роста эпифизарной пластинки состоит из 3-х слоев на различной стадии дифференцировки: пограничная зона, пролиферирующая зона и гипертрофированная зона ⁹. В пограничной зоне прехондроциты медленно делятся, они являются предшественниками пролиферирующих хондроцитов. В пролиферирующей зоне хондроциты делятся с высокой скоростью в одной плоскости, благодаря чему клетки располагаются линейно, увеличивая длину кости. На конце пластины они дифференцируются в гипертрофированные хондроциты и формируют гипертрофированную зону, которую прорастают кровеносные сосуды. При прорастании кровеносными сосудами происходит кальцификация хрящевой ткани и образуется новая костная ткань ⁹, после чего на протяжении всей жизни она подвергается непрерывному процессу резорбции и синтеза- костному ремоделированию, в котором ГР также принимает участие.

Микроскопически различают два типа костной ткани. Первый – кортикальная или компактная кость, является очень плотной, она пронизана кровеносными сосудами, проходящими через сеть канальцев. В основном, она образует тело длинных костей. Второй тип – трабекулярная или губчатая кость — пористая находится вблизи суставных поверхностей, на конце длинных костей и внутри позвонков. Она имеет сложную трехмерную структуру, состоящую из распорок и пластинок.

В 1892 году, Wolf  обнаружил, что ориентация трабекул совпадает с направлением траектории давления. Он предположил, что костная нагрузка, тем или иным образом, ощущается, и кость, соответственно, адаптирует свою структуру к новым условиям ¹⁰. Например, при отсутствии физической нагрузки (во время покоя, при космическом полете или долгом пребывании на постельном режиме) – объем костной ткани уменьшается ^11–13, тогда как при регулярной физической нагрузке происходит увеличение костной массы ¹⁴. Способность кости адаптироваться к механическим нагрузкам реализуется благодаря сопряженному действию остеокластов и остеобластов, способствующих постоянной костной резорбции и новообразованию костной ткани. Frost назвал этот физиологический механизм ремоделированием костной ткани ¹⁵. Ремоделирование — это сопряженные во времени процессы локальной резорбции и формирования костной ткани в небольших блоках посредством базисной мультиклеточной единицы, функцией которой является поддержание костной массы.

При гомеостатическом равновесии резорбция и синтез сбалансированы, поскольку старая кость непрерывно замещается новой тканью. Это гарантирует сохранение механической целостности кости без серьезных патоморфологических изменений ¹⁵.

Под воздействием гормона роста происходит пролиферация и созревание мезенхимальных предшественников до остеобластов и хондроцитов, при этом тормозится их превращение в адипоциты ¹⁶. Данному процессу способствует снижение экспрессии фетального антигена-1, который является растворимой формой преадипоцитарного фактора-1 (Pref-1)) ¹⁷. Поскольку в хондроцитах и остеобластах экспрессируются рецепторы к ГР, он может воздействовать на эти клетки напрямую ^18–20. Сигнал, возникающий при соединении гормона роста с рецептором, передается путем каскадного фосфорилирования белков, в результате которого активируются факторы транскрипции. В остеобластах в качестве таких факторов ГР использует преобразователь сигнала и активатор транскрипции 5 (ПСАТ 5) ^21,22, а также митоген- активируемые протеинкиназы (МАПК) ^23,24. Факторы МАПК и ПСАТ 5 участвуют в передаче сигнала, способствующего экспрессии различных генов. Эти протеинкиназы увеличивают активность фактора транскрипции-2 (ФТ-2), который является универсальным фактором транскрипции для всех генов, использующих РПК полимеразу 2. В частности ФТ-2 повышает экспрессию костных морфогенетических белков, что приводит к росту и дифференцировке остеобластов и формированию костной ткани ^25–27. Таким образом, гормон роста может влиять на функцию остеобластов через различные внутриклеточные сигнальные системы, ^20,28,29.

Известны и другие механизмы супрессивного влияния ГР на функцию остеокластов. Так, ГР стимулирует продукцию и накопление остеопротегерина ^30–33, повышение концентрации которого блокирует рецепторы RANK и RANKL, что способствует торможению мобилизации, дифференцировки и активации остеокластов.

При костном ремоделировании образуются различные вещества, по концентрации которых в крови можно судить об интенсивности процессов синтеза и резорбции костей. Так, к маркерам остеобластной активности относятся:

1. Остеокальцин (ОС) – небольшой неколлагеновый белок, связывающий гидроксиапатит, он продуцируется остеобластами. Между уровнем ОС в крови и скоростью костеобразования существует высокая корреляция.
2. Карбокси (С) и амино (N) – концевые пропептиды проколлагена I типа (СПП I и NПП I; PICP и PINP) – это большие частично глобулярные домены, которые отделяются от синтезированной остеобластами молекулы проколлагена с помощью специфических пептидаз. Образовавшаяся в результате молекула коллагена I типа включается в построение фибрилл костного матрикса, а отщепленные пропептиды из внеклеточной среды поступают в кровоток. Соотношение между числом продуцируемых молекул коллагена и числом образовавшегося и поступающего в кровоток PICP или PINP составляет 1:1, а следовательно, оба пропептида могут быть использованы для количественной оценки вновь синтезируемого остеобластами коллагена I типа и N- и C- концевых прямых участков (N и C-телопептидов) молекул коллагена и связывают их со спиралевидными участками соседних молекул.

Маркеры резорбции (активности остеокластов):

3. NTX (NT – N телопептиды, X – сшивка)- большие фрагменты коллагена, которые в результате действия протеолитического фермента остеокластов попадают в кровоток из зоны резорбции кости. Уровень NTX в крови или моче, отражает суммарную активность остеокластов, что позволяет его считать одним из лучших маркеров резорбции кости.
4. Другой протеолитический фермент образует в зоне резорбции большие фрагменты, состоящие из двух С-телопептидов одной молекулы коллагена I типа, спиралевидного сегмента другой молекулы коллагена и поперечной сшивки между ними. Эти фрагменты: ICTP или CTXMMP попадают в кровоток, их общее название CrossLaps.
5. Пиридиновые поперечные связи состоят из пиридинолинов (ПИР) и дезоксипиридинолинов (ДПИР). Из зон резорбции они поступают в кровь, а затем выводятся с мочой. Между такими маркерами резорбции, как NTX, CTXMMP, ПИР, ДПИР и гистоморфометрическими показателями резорбции кости получена хорошая корреляция.

Структурные изменения скелета при акромегалии

Как было описано выше, регуляция костного ремоделирования является многофакторным процессом. Каждый фактор имеет свои клетки- мишени или действует опосредованно. Большинство внекостных факторов влияют на активность остеобластов. Активные остеобласты в процессе синтеза костной ткани вырабатывают вещества, активирующие остеокласты ³⁴. Поэтому при избыточной стимуляции остеобластов, активность остеокластов будет повышаться, и резорбция костной ткани может превосходить остеосинтез. При избытке ГР и ИФР-1 происходит активация остеобластов, а также повышается уровень остеопротегерина, который блокирует активацию остеокластов ³⁵. В результате, это может теоретически приводить как к повышению, так и к снижению минеральной плотности костей. В силу сложности взаимодействий при костном ремоделировании трудно прогнозировать влияние избытка ГР и ИФР-1 на этот процесс.

При активной акромегалии по данным исследований Svensson, а позднее Lely, Ueland и Bolanowski был отмечен более высокий костный метаболизм в сравнении с контрольной группой ^36–39. Выводы были сделаны по результатам определения маркеров костного ремоделирования, таких как остеокальцин, бета- кросслапс, Д-Пир и N-телопептид коллагена ^{37,38,40–46}. N-телопептид коллагена был повышен у абсолютного большинства пациентов и коррелировал с уровнем гормона роста, уровень остеокальцина был также повышен у 50% пациентов. Во всех вышеперечисленных исследованиях показано, что при акромегалии происходит одновременно повышение маркеров резорбции и синтеза кости, в результате было спрогнозировано снижение МПК губчатых костей за счет преобладания резорбции.

Остеопения и остеопороз сами по себе не имеют симптомов, поэтому для своевременной диагностики необходимо проводить скрининговые исследования. Клиническая манифестация происходит при возникновении осложнения- компрессионного перелома позвонка, которое свойственно пациентам с акромегалией (частота переломов до 6,5 раз чаще, чем в контрольной группе) ⁴⁷. Снижение плотности позвонков объясняется более высокой чувствительностью трабекулярной костной ткани по сравнению с кортикальной, ее плотность и состав изменяются быстрее всего под воздействием различных факторов, в том числе и ГР и ИФР-1.

Диагностика компрессионных переломов происходит на необратимой стадии: при возникновении болевого синдрома. Кроме того под действием избытка ГР и ИФР-1 происходит разрастание надкостницы, формирование остеофитов, кальцификация связок, что также способствует развитию болевого синдрома, из-за сдавления нервных волокон. Разрастание надкостницы приводит к свойственному для акромегалии укрупнению надбровных дуг, скуловых костей, верхней и нижней челюсти, увеличению размера стоп и кистей, то есть классические симптомы акромегалии – являются проявлением остеоартропатии.

При своевременном выявлении остеопении или остеопороза есть возможность остановить или даже обратить вспять снижение МПК при помощи лекарственных препаратов.

При определении минеральной плотности костей (МПК) у пациентов с акромегалией исследователи в основном акцентируют свое внимание на влиянии таких факторов, как гипогонадизм, пол, возраст и получаемая терапия на МПК ⁴⁸. Исследование влияния избытка гормона роста на кости ⁴⁵ в зависимости от гонадного статуса, активности заболевания и пола показало: МПК у больных гипогонадизмом была выше чем у пациентов без гипогонадизма вне зависимости от компенсации заболевания и других исследованных факторов. Это говорит о преобладающем влиянии половых гормонов на МПК, в сравнении с ГР и ИФР-1. Если использовать МПК в качестве группировочного параметра, то в группе с остеопенией большую распространенность и длительность будет иметь гипогонадизм, а также будет выявляться отрицательная корреляция между длительностью гипогонадизма и МПК позвоночника ⁴⁴. Таким образом, МПК позвоночника всецело зависит от гонадного статуса. В исследовании Bolanowski была выявлена отрицательная корреляция костной плотности в дистальном отделе лучевой кости (у женщин), проксимальным отделом бедренной кости (у мужчин) и гипогонадизмом ³⁸  . Из вышеприведенных данных можно сделать вывод о ведущей роли половых гормонов в поддержании МПК. При сравнении гипо- и эугонадных пациентов роль гормона роста и ИФР-1 остается на втором плане. Для того, чтобы приблизиться к пониманию их роли в костном обмене следует изучить группы пациентов, однородные по гонадному статусу. Кроме заболеваний, вызывающих гипогонадизм, вероятное влияние на МПК может оказывать возрастное снижение половых гормонов. По результатам проспективного исследования МПК мужчин и женщин с 25-44 лет Emaus было выявлено линейное возрастной снижение показателей МПК (по результатам двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии) относительно начальных значений от 25 лет. При этом значимое различие в абсолютных значениях МПК между мужчинами и женщинами было зафиксировано только в возрастном диапазоне 35-39 лет, а стандартное отклонение от среднего значения МПК для данного возраста (Z- критерий) значимо не различалось ⁴⁹. По результатам исследования Emaus можно сделать вывод об отсутствии различий МПК между мужчинами и женщинами в возрасте от 25 до 44 лет при использовании Z- критерия для интерпретации результатов денситометрии. При оценке МПК мужчин и женщин во всех возрастных группах по результатам исследования Anburajan данных о значимом различии между мужчинами и женщинами получено не было ⁵⁰. Вышеприведенные исследования свидетельствуют об отсутствии необходимости разделять мужчин и женщин при оценке факторов, влияющих на МПК. Плотность костей очень вариабельный показатель, зависящий от множества факторов, поэтому в среднем в популяции он не различается. Также по результатам исследований было выявлено возрастное снижение МПК у обоих полов с переменной динамикой, однако различие МПК после 50 лет у мужчин и женщин оказалось незначимым ⁵⁰. Схожие результаты были получены при обследовании 7620 мужчин и женщин всех возрастов в исследовании Berntsen. По результатам оценки МПК предплечья статистически значимого различия между полами ни в одной из возрастных групп получено не было ⁵¹. В исследовании Emaus обращается особое внимание на индивидуальность МПК для конкретного человека и высокая зависимость этого показателя от присутствия факторов, способствующих снижению МПК ⁵². В результате для проведения исследований, связанных с определением МПК можно набирать пациентов любого возраста и пола, эти факторы можно считать незначимыми, а деление на группы лучше осуществлять по предполагаемому фактору, влияющему на МПК. Поэтому для оценки влияния гормона роста и ИФР-1 на МПК необходимо исключить пациентов с гипогонадизмом из исследования и разделить оставшихся пациентов на группы по степени активности акромегалии. Пациенты с гипогонадизмом могут быть включены в исследование ^36,38 при  наличии заместительной терапии, так как все эффекты гипогонадизма на кости при этом гипотетически нивелируются ⁵³.

Минеральная плотность костной ткани при акромегалии

Для определения минеральной плотности костей чаще всего используется двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия- хорошо себя зарекомендовавший метод. Его точность статистически значимо не отличается от компьютерной количественной томографии ⁵⁴. С ее помощью оценивается преимущественно плотность трабекулярной костной ткани, наиболее чувствительной к метаболическим изменениям костей.

В исследовании Bolanowski получены данные об увеличении плотности трабекулярной ткани под воздействием избытка ГР ⁵⁵, это подтверждается в исследовании Battista: хронический избыток гормона роста имеет анаболический эффект на губчатую костную массу у пациентов с акромегалией ⁵⁶. В исследовании Kaji при обследовании пациентов с акромегалией отмечалось повышение МПК позвоночника, проксимального отдела бедренной кости и лучевой кости в сравнении с контролем ⁵⁷, исходя из этих результатов складывается впечатление, что избыток ГР и ИФР-1 оказывает протективное влияние кости. Это частично было подтверждено Madeira: при проведении множественного линейного регрессионного анализа была выявлена положительная корреляция между ГР и Z-критерием поясничного отдела, а также между тощей массой и МПК проксимального отдела бедра ⁵⁴. Использование Z- критерия удобно при сравнении плотности костей в любых возрастных группах, однако в клинической практике Z- критерий в старшей возрастной группе не коррелирует с частотой переломов, поэтому предпочтительно использовать различные критерии (T- или Z-) в зависимости от возраста. В исследовании Kotzmann еще раз подтверждается протективное влияние ГР и ИФР-1 на МПК ⁴³. В вышеприведенных исследованиях пациенты не были разделены на группы, при этом гипогонадизм был критерием исключения, рассчитывалась только корреляция анализируемых показателей. Целью исследований было выявить связь активности ГР/ИФР-1 с минеральной плотностью костей. Это единственный тип протокола, позволяющий получить значимые результаты без деления на группы, однако во внимание не принималось специфическое для акромегалии уплотнение окружающих тканей, способное повлиять на результат денситометрии.

В исследовании Savine обследовано менее 30 больных акромегалией и не выявлено корреляции между МПК и содержанием ГР, ИФР-1, тестостероном или эстрадиолом, кроме того концентрация остеокальцина крови не коррелировала ни с одним из вышеперечисленных показателей ⁵². МПК одинаково у компенсированных, некомпенсированных, эу- и гипогонадных пациентов во всех отделах ⁵⁸. В этом исследовании используется слишком маленькая выборка пациентов, что не позволило получить статистически значимое число пациентов при делении на группы. Стоит также отдельно отметить, что при делении пациентов на группы по степени компенсации уровни ГР и ИФР-1 должны статистически значимо отличаться, что не было отражено в материалах и методах исследования. Из вышеприведенного примера видно, как дизайн исследования значительным образом влияет на результаты. Один из самых распространенных протоколов исследования МПК и костного обмена при акромегалии включает в себя деление пациентов на группы по активности, проведение им денситометрии, анализ крови на маркеры костного ремоделирования (бета- кросслапс и остеокальцин), но вместе с тем в исследование включались пациенты с различным гонадным статусом ^{38,40,45,59–61}. Основными недостатками таких исследований можно считать включение в исследование пациентов с гипогонадизмом и отсутствие дифференцированного анализа МПК в различных локализациях. В результате оказывается невозможно сделать вывод о влиянии ГР и ИФР-1 на МПК. Количественная компьютерная томография и костная биопсия показали различный ответ трабекулярной и кортикальной кости на избыток ГР/ИФР-1 ³¹. По результатам анализа плотности костей можно сделать вывод о специфическом воздействии ГР/ИФР-1 на метаболизм губчатой и компактной костной ткани. Изолированный анализ воздействия избыточной секреции ГР и ИФР-1 на губчатую и трубчатую костную ткань позволяет сделать более точные выводы о их роли в поддержании МПК.

Клинические проявления снижения МПК у пациентов с акромегалией

При исследовании распространенности переломов позвонков у женщин с акромегалией выявлена положительная корреляция с возрастом и уровнем ИФР-1. Женщины с наличием переломов дольше находятся в постменопаузе, чем женщины без переломов. Частота переломов выше у пациентов с активной акромегалией в сравнении с компенсированной. У женщин с переломами в анамнезе и компенсированной акромегалией в 57,1% был остеопороз, 42,9% была остеопения, у женщин из группы с активной акромегалией в 41,7% был нормальный Т- критерий, у 33,3% была остеопения и у 25,0% был остеопороз ⁶². По результатам исследования можно сделать вывод о протективном действии избытка ГР и ИФР-1 на МПК позвонков у женщин. По данным Bonadonna с соавторами пациенты с наличием или отсутствием переломов не имеют значимого различия по возрасту или МПК. По данным рентгенографии позвоночные деформации наблюдаются чаще у женщин в менопаузе с активной акромегалией ⁶², из этого можно сделать вывод о повышенном риске компрессионных переломов позвонков при акромегалии, то есть противоположный предыдущему исследованию. Также в исследовании Bonadonna и соавторов выявлена корреляция наличия деформации позвонков у пациентов с акромегалией с продолжительностью активного заболевания ⁶². Эти данные подтверждаются Mazziotti с соавторами: согласно многофакторной логической регрессии, единственным фактором риска переломов является продолжительность акромегалии ⁶³. Результаты этого исследования говорят об отрицательном влиянии длительной экспозиции избытка гормона роста на МПК позвонков, что согласуется с описанными выше механизмами действия гормона роста на кости. Наличие корреляции частоты переломов позвонков с продолжительностью  акромегалии косвенно свидетельствует об ускорении костного ремоделирования. В то же время при денситометрии у пациентов с активной акромегалией снижение МПК менее выражено, это может быть связано как с уплотнением и оссификацией связочного аппарата позвоночника и маскированием истинной плотности костей, так и с наличием компрессионных переломов позвонков, при которых денситометрия неинформативна.

Эффект лечения акромегалии на МПК

Данные о влиянии лечения акромегалии на костный метаболизм, МПК и частоту переломов весьма ограничены. После проведения трансназальной транссфеноидальной аденомэктомии или назначения аналогов соматостатина происходит снижение концентрации остеокальцина крови. Это свидетельствует о снижении активности остеобластов в результате снижения концентрации ГР в крови. При проведении контрольной денситометрии после достижения компенсации у пациентов с акромегалией использовался метод двуэнергетической абсорбциометрии и оценивалась МПК проксимального отдела бедренной кости и поясничного отдела позвоночника. Снижение активности остеобластов после компенсации акромегалии должно приводить к изменению МПК, так и происходит в проксимальном отделе бедренной кости ^64–66. В то же время изменений МПК в поясничном отделе позвоночника после компенсации описано не было. Авторы, как правило, обходят стороной этот факт. Отсутствие изменения МПК позвоночника после снижения концентрации ГР связано с развитием морфологических изменений при активной акромегалии, таких как рост остеофитов, кальцификация межпозвонковых дисков, а также продольных связок позвоночника. Эти изменения маскируют истинную плотность позвонков и не регрессируют после компенсации акромегалии, что говорит о их необратимости. Снижение МПК проксимального отдела бедренной кости после компенсации происходит спустя месяцы, время может значительно различаться в каждом конкретном случае ⁶².

Помимо снижения активности ГР на костную ткань после компенсации, происходит также изменение концентрации паратгормона, в первую очередь снижение ночного пика секреции. При снижении концентрации ГР происходит снижение чувствительности костной ткани к паратгормону. Эти изменения вызывают снижение остеобластной активности и также способствуют снижению МПК после компенсации ⁶⁷. При наличии синдрома МЭН 1 с развитием гиперпаратиреоза, уровень паратгормона после компенсации будет оставаться на прежнем уровне, что может способствовать еще большему снижению МПК после компенсации акромегалии. В силу высокого потенциала влияния синдрома МЭН 1 на костный обмен, включение в исследуемую группу лиц с этим синдромом производиться не будет.

Физиологическое и патологическое влияние ГР на тканевой состав тела

Исследование тканевого состава тела за последние годы становится все более актуальным, многие исследователи предполагают, что такие методы как толщина жировой складки, биоэлектрическое сопротивление, подводное взвешивание и двуэнергетическая абсорбциометрия могут быть более точными для определения жировой массы тела и диагностики ожирения при сравнении с индексом массы тела (ИМТ). Эти методы предоставляют более точную персонифицированную информацию о жировой массе человека. Значительным недостатком этих методов является высокая стоимость и необходимость интерпретации специалистом, что значительно сужает сферу их применения. Большая часть приведенных выше методов могут быть непригодны для рутинной клинической практики из-за технической сложности их проведения. Вдобавок, большая часть клинического опыта связана с применением ИМТ, на основании значения которого диагностируется ожирение и рассчитываются кардиоваскулярные риски. Для некоторых вышеприведенных методов определения жировой массы рассчитаны референсные значения, которые, впрочем, не предоставляют информации о персональных рисках для пациента. Вследствие этого, ни один метод, кроме ИМТ, не рекомендован в настоящее время для диагностики ожирения. Из всех методов прямого определения массы жировой ткани можно отдельно выделить рентгеновскую абсорбциометрию. Несомненным преимуществом этого метода является простота в использовании: нужен аппарат для денситометрии с программой расчета массы жировой и тощей массы тела, на столе для обследуемого есть разметка, позволяющая уложить его правильно для интерпретации результатов. Сами результаты представлены как в виде абсолютных, так и в виде относительных значений, которые можно легко интерпретировать. Правильное расположение пациента на столе аппарата позволяет также оценить распределение жировой ткани (подкожно или абдоминально) вплоть до массы жира каждой руки или ноги. Таким образом при проведении одного исследования можно получить довольно много данных. Анализ полученных результатов в перспективе позволит определить ценность каждого параметра и применять их с целью определения индивидуальных рисков для пациента.

Влияние ГР на жировую ткань

ГР модулирует депонирование жировой ткани, а также влияет на адипогенез посредством прямой стимуляции преадипоцитов и адипоцитов через факторы транскрипции, включая сигнальную систему STAT ^16,68,69. У пациентов с акромегалией отмечается сниженная жировая масса тела, что связано с прямым липолитическим эффектом ГР ⁷⁰. Наиболее распространенными методами определения жировой массы тела в настоящее время являются метод биоэлектрического сопротивления и двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДРА), при использовании этих методов отмечено снижение массы жира у пациентов с акромегалией ^57,71, в то же время относительное содержание жира не отличалось от контрольной группы ⁷². Катаболическое действие избытка ГР на жировую ткань подтверждается потерей жировой массы на фоне прекращения терапии акромегалии ⁷³. Нормализация ГР посредством использовании аналогов соматостатина сопровождается увеличением жировой массы тела через 6 недель после достижения целевых значений ГР ⁷², такая же тенденция отмечается и после хирургического лечения ⁷⁴.

Снижение ГР в результате лечения акромегалии приводит к изменению состава тела. Все исследователи отмечают статистически значимый рост жировой ткани после достижения компенсации. Эти изменения были зафиксированы при исследовании состава тела посредством двуэнергетической абсорбциометрии. В то же время вес пациентов достоверно не менялся. Повышение жировой массы тела после компенсации акромегалии связано со снижением катаболического действия ГР на жировую ткань. Повышение жировой массы компенсируется снижением массы воды в межклеточной жидкости, которая при рентгеновской абсорбциометрии включается в тощую массу тела, в результате общий вес не меняется ⁷⁰.

Влияние ГР на тощую массу тела

Заместительная терапия гормоном роста приводит к увеличению тощей массы тела и снижению жировой, как было показано в исследованиях состава тела у пациентов с приобретенным ГР дефицитом ^75,76. Масса жировой ткани пропорционально снижается с повышением концентрации ГР, и эта закономерность прослеживается как у пациентов с ГР дефицитом, получающих заместительную терапию, так и у пациентов с акромегалией. Увеличение массы тощей ткани тела при заместительной терапии ГР может свидетельствовать о восстановлении мышечной массы. Мышечная масса имеет предел увеличения массы под действием ГР, поэтому избыток гормона роста не может привести к ее дальнейшему росту при избытке ГР ⁷⁷. В то же акромегалия ассоциирована с более высокой тощей массой тела в сравнении с контрольной группой при использовании ДРА ^57,72 и биоэлектрического сопротивления ⁷³.  Кроме того, терапия акромегалии приводит к снижению тощей массы тела после хирургического лечения ⁷⁸ и терапии аналогами соматостатина ⁷², что подтверждено рентгеновской абсорбциометрией. Рост тощей массы тела в условиях избытка ГР может объясняться развитием интерстициального отека за счет усиления реабсорбции и накопления натрия. Наиболее убедительно подтвердить предположение об отеке можно комплексным анализом массы и содержания калия, с помощью этого метода можно определить клеточную массу. Pirlich с соавторами  при помощи этого метода определили массу клеток у 18 пациентов с акромегалией и контрольной группы и не нашли различия ⁷⁹, эти данные подтверждают предположение об интерстициальном отеке при избытке ГР. Масса межклеточной жидкости при использовании ДРА для оценки состава тела входит в тощую массу тела. Доказательством того, что именно избыток ГР приводит к накоплению жидкости могут служить результаты исследования Landin и соавторов ⁸⁰, по результатам которого у 8 пациентов с акромегалией через 2 недели после хирургического лечения было отмечено снижение тощей массы тела. Быстрое снижение тощей массы тела может происходить только за счет снижения массы жидкости в интерстициальной ткани. Накопление воды является главной теорией, объясняющей увеличение тощей массы тела.

Хотелось бы обратить внимание на отсутствие контрольной группы или группы сравнения в проспективных исследования состава тела у пациентов с акромегалией на фоне лечения. Сравнение с другими группами позволило бы определить, снижается ли тощая масса тела до уровня контрольной группы. Недостаточное снижение тощей массы тела после лечения акромегалии может свидетельствовать о дополнительных факторах, помимо отека, которые приводят к увеличению тощей массы тела при гиперсекреции ГР. Есть вероятность, что имеется гораздо больше факторов, посредством которых изменяется состав тела. Для их выявления необходимо учитывать множество показателей, таких как длительность акромегалии, период ремиссии или компенсации, а также пол и возраст. Если будет выявлена связь между продолжительностью акромегалии, ее активностью или периодом компенсации, это позволит говорить о возможности использования тощей массы тела в качестве дополнительного маркера активности заболевания. Отсутствие полного восстановления тощей массы тела до популяционных значений может говорить о необратимых изменениях в составе тканей, которые потребуют дальнейших целенаправленных исследований.

Список литературы

1. Mayo KE, Cerelli GM, Lebo R V, Bruce BD, Rosenfeld MG, Evans RM. Gene encoding human growth hormone-releasing factor precursor: structure, sequence, and chromosomal assignment. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985;82(1):63-67.

2. Vance ML. Growth-hormone-releasing hormone. Clin Chem. 1990;36(3):415-420. doi:10.1016/j.tem.2011.03.006.

3. Пронин ВС, Молитвословова НН, Дедов ИИ. Акромегалия: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение. (Дедов ИИ, Мельниченко ГА, eds.). ФГУП Издательство “Известия” Управления делами Президента Российской Федерации; 2009. Available at: http://books.google.ru/books/about/???????????.html?id=ph4YSQAACAAJ&pgis=1. Accessed May 6, 2014.

4. Ugolev AM. Non-digestive functions of the intestinal hormones (enterines). New data and hypotheses based on experimental duodenectomy (Short review). Acta Hepatogastroenterol (Stuttg). 1975;22(5):320-326.

5. Пронин ВС, Потешкин ЮЕ, Гитель ЕП, et al. Современная стратегия диагностики и лечения соматотропином. Москва: “Гэотар- Медиа”; 2013.

6. Kaplan SA, Cohen P. The somatomedin hypothesis 2007: 50 years later. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(12):4529-4535. doi:10.1210/jc.2007-0526.

7. Green H, Morikawa M, Nixon T. A dual effector theory of growth-hormone action. Differentiation. 1985;29(3):195-198. doi:10.1111/j.1432-0436.1985.tb00316.x.

8. Zezulak KM, Green H. The generation of insulin-like growth factor-1—sensitive cells by growth hormone action. Science. 1986;233(4763):551-553.

9. Nilsson O, Marino R, De Luca F, Phillip M, Baron J. Endocrine regulation of the growth plate. Horm Res. 2005;64(4):157-165.

10. Pearson OM, Lieberman DE. The aging of Wolff’s “law”: ontogeny and responses to mechanical loading in cortical bone. Am J Phys Anthropol. 2004;Suppl 39:63-99. doi:10.1002/ajpa.20155.

11. Bauman WA, Spungen AM, Wang J, Pierson RN, Schwartz E. Continuous loss of bone during chronic immobilization: a monozygotic twin study. Osteoporos Int. 1999;10(2):123-127. doi:10.1007/s001980050206.

12. Vico L, Collet P, Guignandon A, et al. Effects of long-term microgravity exposure on cancellous and cortical weight-bearing bones of cosmonauts. Lancet. 2000;355(9215):1607-1611. doi:10.1016/S0140-6736(00)02217-0.

13. Zerwekh JE, Ruml LA, Gottschalk F, Pak CY. The effects of twelve weeks of bed rest on bone histology, biochemical markers of bone turnover, and calcium homeostasis in eleven normal subjects. J Bone Miner Res. 1998;13(10):1594-1601. doi:10.1359/jbmr.1998.13.10.1594.

14. Suominen H. Bone mineral density and long term exercise. An overview of cross-sectional athlete studies. Sports Med. 1993;16(5):316-330.

15. Frost HM. A 2003 update of bone physiology and Wolff’s Law for clinicians. Angle Orthod. 2004;74(1):3-15. doi:10.1043/0003-3219(2004)074<0003:AUOBPA>2.0.CO;2.

16. Gevers EF, Loveridge N, Robinson ICAF. Bone marrow adipocytes: a neglected target tissue for growth hormone. Endocrinology. 2002;143(10):4065-4073. doi:10.1210/en.2002-220428.

17. Abdallah BM, Ding M, Jensen CH, et al. Dlk1/FA1 is a novel endocrine regulator of bone and fat mass and its serum level is modulated by growth hormone. Endocrinology. 2007;148(7):3111-3121. doi:10.1210/en.2007-0171.

18. Barnard R, Haynes KM, Werther GA, Waters MJ. The ontogeny of growth hormone receptors in the rabbit tibia. Endocrinology. 1988;122(6):2562-2569.

19. Werther GA, Haynes K, Edmonson S, et al. Identification of growth hormone receptors on human growth plate chondrocytes. Acta Paediatr Suppl. 1993;82 Suppl 3:50-3. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8219477. Accessed May 6, 2014.

20. Kassem M, Mosekilde L, Eriksen EF. Growth hormone stimulates proliferation of normal human bone marrow stromal osteoblast precursor cells in vitro. Growth Regul. 1994;4(3):131-135.

21. Zhu T, Goh EL, Graichen R, Ling L, Lobie PE. Signal transduction via the growth hormone receptor. Cell Signal. 2001;13(9):599-616.

22. Sims NA, Clément-Lacroix P, Da Ponte F, et al. Bone homeostasis in growth hormone receptor-null mice is restored by IGF-I but independent of Stat5. J Clin Invest. 2000;106(9):1095-1103.

23. Joung YH, Lim EJ, Darvin P, et al. MSM Enhances GH Signaling via the Jak2/STAT5b Pathway in Osteoblast-Like Cells and Osteoblast Differentiation through the Activation of STAT5b in MSCs. PLoS One. 2012;7(10).

24. Melmed S, Colao A, Barkan A, et al. Guidelines for acromegaly management: an update. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(5):1509-17. doi:10.1210/jc.2008-2421.

25. Nakashima K, Zhou X, Kunkel G, et al. The novel zinc finger-containing transcription factor Osterix is required for osteoblast differentiation and bone formation. Cell. 2002;108(1):17-29.

26. Canalis E, Economides AN, Gazzerro E. Bone morphogenetic proteins, their antagonists, and the skeleton. Endocr Rev. 2003;24(2):218-235. doi:10.1210/er.2002-0023.

27. Tsuji K, Bandyopadhyay A, Harfe BD, et al. BMP2 activity, although dispensable for bone formation, is required for the initiation of fracture healing. Nat Genet. 2006;38(12):1424-1429. doi:10.1038/ng1916.

28. Barnard R, Ng KW, Martin TJ, Waters MJ. Growth hormone (GH) receptors in clonal osteoblast-like cells mediate a mitogenic response to GH. Endocrinology. 1991;128(3):1459-1464.

29. Slootweg MC, van Buul-Offers SC, Herrmann-Erlee MP, van der Meer JM, Duursma SA. Growth hormone is mitogenic for fetal mouse osteoblasts but not for undifferentiated bone cells. J Endocrinol. 1988;116(3):R11-R13. doi:10.1677/joe.0.116R011.

30. Rubin J, Ackert-Bicknell CL, Zhu L, et al. IGF-I regulates osteoprotegerin (OPG) and receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand in vitro and OPG in vivo. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(9):4273-4279. doi:10.1210/jc.2002-020656.

31. Ueland T, Bollerslev J, Flyvbjerg A, Hansen TB, Vahl N, Mosekilde L. Effects of 12 months of GH treatment on cortical and trabecular bone content of IGFs and OPG in adults with acquired GH deficiency: a double-blind, randomized, placebo-controlled study.; 2002. doi:10.1210/jc.87.6.2760.

32. Ueland T, Odgren PR, Yndestad A, et al. Growth hormone substitution increases gene expression of members of the IGF family in cortical bone from women with adult onset growth hormone deficiency-relationship with bone turn-over. Bone. 2003;33(4):638-645.

33. Mrak E, Villa I, Lanzi R, Losa M, Guidobono F, Rubinacci A. Growth hormone stimulates osteoprotegerin expression and secretion in human osteoblast-like cells. J Endocrinol. 2007;192(3):639-645. doi:10.1677/joe.1.07073.

34. Giustina A, Mazziotti G, Canalis E. Growth hormone, insulin-like growth factors, and the skeleton. Endocr Rev. 2008;29(5):535-559.

35. Killinger Z, Ku??ma M, Steran????kov?? L, Payer J. Osteoarticular changes in acromegaly. Int J Endocrinol. 2012;2012.

36. Svensson J. The importance of growth hormone (GH) and GH secretagogues for bone mass and density. Curr Pharm Des. 2002;8(23):2023-2032. doi:10.2174/1381612023393413.

37. Ueland T, Fougner SL, Godang K, Schreiner T, Bollerslev J. Serum GH and IGF-I are significant determinants of bone turnover but not bone mineral density in active acromegaly: a prospective study of more than 70 consecutive patients. Eur J Endocrinol. 2006;155(5):709-715. doi:10.1530/eje.1.02285.

38. Bolanowski M, Daroszewski J, Medraś M, Zadrozna-Sliwka B. Bone mineral density and turnover in patients with acromegaly in relation to sex, disease activity, and gonadal function. J Bone Miner Metab. 2006;24(1):72-78.

39. van der Lely AJ, Tschöp M, Heiman ML, Ghigo E. Biological, physiological, pathophysiological, and pharmacological aspects of ghrelin. Endocr Rev. 2004;25(3):426-457. doi:10.1210/er.2002-0029.

40. Halse J, Gordeladze JO. Total and non-dialyzable urinary hydroxyproline in acromegalics and control subjects. Acta Endocrinol (Copenh). 1981;96(4):451-7. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7211103. Accessed May 6, 2014.

41. de la Piedra C, Larrañaga J, Castro N, et al. Correlation among plasma osteocalcin, growth hormone, and somatomedin C in acromegaly. Calcif Tissue Int. 1988;43(1):44-45. doi:10.1007/BF02555167.

42. Ezzat S, Melmed S, Endres D, Eyre DR, Singer FR. Biochemical assessment of bone formation and resorption in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76(6):1452-1457.

43. Kotzmann H, Bernecker P, Hübsch P, et al. Bone mineral density and parameters of bone metabolism in patients with acromegaly. J Bone Miner Res. 1993;8(4):459-465. doi:10.1002/jbmr.5650080410.

44. Kayath MJ, Vieira JGH. Osteopenia occurs in a minority of patients with acromegaly and is predominant in the spine. Osteoporos Int. 1997;7(3):226-230. doi:10.1007/BF01622293.

45. Scillitani A, Chiodini I, Carnevale V, et al. Skeletal involvement in female acromegalic subjects: the effects of growth hormone excess in amenorrheal and menstruating patients. J Bone Miner Res. 1997;12(10):1729-1736. doi:10.1359/jbmr.1997.12.10.1729.

46. Skelton DA, Greig CA, Davies JM, Young A. Strength, power and related functional ability of healthy people aged 65-89 years. Age Ageing. 1994;23(5):371-377. doi:10.1093/ageing/23.5.371.

47. Wassenaar MJE, Biermasz NR, Hamdy N a T, et al. High prevalence of vertebral fractures despite normal bone mineral density in patients with long-term controlled acromegaly. Eur J Endocrinol. 2011;164(4):475-83. doi:10.1530/EJE-10-1005.

48. Bogazzi F, Cosci C, Sardella C, Martino E, Gasperi M. Acromegaly: effects on bone metabolism and mass. J Endocrinol Invest. 2005;28(10 Suppl):33-35.

49. Emaus N, Berntsen GKR, Joakimsen RM, Fønnebø V. Longitudinal changes in forearm bone mineral density in women and men aged 25-44 years: the Tromsø study: a population-based study. Am J Epidemiol. 2005;162(7):633-643. doi:10.1093/aje/kwi258.

50. Anburajan M, Rethinasabapathi C, Korath MP, et al. Age-related proximal femur bone mineral loss in South Indian women: a dual energy X-ray absorptiometry study. J Assoc Physicians India. 2001;49:442-445.

51. Berntsen GK, Fønnebø V, Tollan A, Søgaard AJ, Magnus JH. Forearm bone mineral density by age in 7,620 men and women: the Tromsø study, a population-based study. Am J Epidemiol. 2001;153(5):465-473. doi:10.1093/aje/153.5.465.

52. Savine R, Sönksen P. Growth hormone — hormone replacement for the somatopause? Horm Res. 2000;53 Suppl 3:37-41.

53. Biermasz NR, Hamdy NAT, Pereira AM, Romijn JA, Roelfsema F. Long-term maintenance of the anabolic effects of GH on the skeleton in successfully treated patients with acromegaly. Eur J Endocrinol. 2005;152(1):53-60. doi:10.1530/eje.1.01820.

54. Madeira M, Neto L V, de Lima GAB, et al. Effects of GH-IGF-I excess and gonadal status on bone mineral density and body composition in patients with acromegaly. Osteoporos Int. 2010;21(12):2019-2025. doi:10.1007/s00198-009-1165-x.

55. Bolanowski M, Wielgus W, Milewicz A, Marciniak R. Axial bone mineral density in patients with acromegaly. Acad Radiol. 2000;7(8):592-594.

56. Battista C, Chiodini I, Muscarella S, et al. Spinal volumetric trabecular bone mass in acromegalic patients: a longitudinal study. Clin Endocrinol (Oxf). 2009;70(3):378-382. doi:10.1016/j.jocd.2008.07.063.

57. Kaji H, Sugimoto T, Nakaoka D, Okimura Y, Abe H, Chihara K. Bone metabolism and body composition in Japanese patients with active acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf). 2001;55(2):175-181.

58. Scillitani A, Battista C, Chiodini I, et al. Bone mineral density in acromegaly: the effect of gender, disease activity and gonadal status. Clin Endocrinol (Oxf). 2003;58(6):725-731.

59. Longobardi S, Di Somma C, Di Rella F, et al. Bone mineral density and circulating cytokines in patients with acromegaly. J Endocrinol Invest. 1998;21(10):688-693.

60. Lesse GP, Fraser WD, Farquharson R, Hipkin L, Vora JP. Gonadal status is an important determinant of bone density in acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf). 1998;48(1):59-65.

61. Seeman E, Wahner HW, Offord KP, Kumar R, Johnson WJ, Riggs BL. Differential effects of endocrine dysfunction on the axial and the appendicular skeleton. J Clin Invest. 1982;69(6):1302-1309.

62. Bonadonna S, Mazziotti G, Nuzzo M, et al. Increased prevalence of radiological spinal deformities in active acromegaly: a cross-sectional study in postmenopausal women. J Bone Miner Res. 2005;20(10):1837-1844. doi:10.1359/JBMR.050603.

63. Mazziotti G, Bianchi A, Bonadonna S, et al. Prevalence of vertebral fractures in men with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(12):4649-4655. doi:10.1210/jc.2008-0791.

64. Legovini P, De Menis E, Breda F, et al. Long-term effects of octreotide on markers of bone metabolism in acromegaly: evidence of increased serum parathormone concentrations.; 1997.

65. Terzolo M, Piovesan A, Osella G, et al. Serum levels of bone Gla protein (osteocalcin, BGP) and carboxyterminal propeptide of type I procollagen (PICP) in acromegaly: effects of long-term octreotide treatment. Calcif Tissue Int. 1993;52(3):188-191. doi:10.1007/BF00298716.

66. Piovesan A, Terzolo M, Reimondo G, et al. Biochemical markers of bone and collagen turnover in acromegaly or Cushing’s syndrome. Horm Metab Res. 1994;26(5):234-237.

67. White HD, Ahmad AM, Durham BH, et al. Effect of active acromegaly and its treatment on parathyroid circadian rhythmicity and parathyroid target-organ sensitivity. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):913-919. doi:jc.2005-1602.

68. Jørgensen JOL, Møller L, Krag M, Billestrup N, Christiansen JS. Effects of growth hormone on glucose and fat metabolism in human subjects. Endocrinol Metab Clin North Am. 2007;36(1):75-87. doi:10.1016/j.ecl.2006.11.005.

69. Sanders EJ, Harvey S. Growth hormone as an early embryonic growth and differentiation factor. Anat Embryol (Berl). 2004;209(1):1-9. Available at: <Go to ISI>://WOS:000225224300001.

70. Bengtsson BA, Brummer RJ, Edén S, Bosaeus I. Body composition in acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf). 1989;30(2):121-130.

71. Miyakawa M, Tsushima T, Murakami H, Isozaki O, Demura H, Tanaka T. Effect of growth hormone (GH) on serum concentrations of leptin: study in patients with acromegaly and GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(10):3476-3479. doi:10.1210/jcem.83.10.5161.

72. Gibney J, Wolthers T, Burt MG, Leung K-C, Umpleby AM, Ho KKY. Protein metabolism in acromegaly: differential effects of short- and long-term treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(4):1479-1484.

73. Rau H, Fischer H, Schmidt K, Lembcke B, Althoff PH. Effect of bromocriptine withdrawal in acromegaly on body composition as assessed by bioelectrical impedance analysis. Acta Endocrinol (Copenh). 1991;125(3):273-279. doi:10.1530/acta.0.1250273.

74. Tominaga A, Arita K, Kurisu K, et al. Effects of successful adenomectomy on body composition in acromegaly. Endocr J. 1998;45(3):335-342. doi:10.1507/endocrj.45.335.

75. Baum HB, Biller BM, Finkelstein JS, et al. Effects of physiologic growth hormone therapy on bone density and body composition in patients with adult-onset growth hormone deficiency. A randomized, placebo-controlled trial.; 1996.

76. Hoffman AR, Kuntze JE, Baptista J, et al. Growth hormone (GH) replacement therapy in adult-onset gh deficiency: effects on body composition in men and women in a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(5):2048-2056.

77. Velloso CP. Regulation of muscle mass by growth hormone and IGF-I. Br J Pharmacol. 2008;154(3):557-568.

78. Battezzati A, Benedini S, Fattorini A, et al. Insulin action on protein metabolism in acromegalic patients. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003;284(4):E823-E829.

79. Pirlich M, Sch??tz T, Ockenga J, et al. Erratum: “Improved assessment of body cell mass by segmental bioimpedance analysis in malnourished subjects and acromegaly” (Clinical Nutrition (2003) vol. 22 (2) (167-174) 1054/j.clnu.2002.0017). Clin Nutr. 2004;23(2):285-286.

80. Landin K, Petruson B, Jakobsson KE, Bengtsson BA. Skeletal muscle sodium and potassium changes after successful surgery in acromegaly: relation to body composition, blood glucose, plasma insulin and blood pressure. Acta Endocrinol (Copenh). 1993;128(5):418-422. doi:10.1530/acta.0.1280418.