Половые различия при СД 2 типа: течение заболевания и исходы (систематический обзор)

• Поиск осуществлялся по словам «пол», а также различным названиям схем сахароснижающей терапии (“sex”, “gender”, “sex-specific”, and “gender-specific” in combination with “diabetes”, “metformin”, “sulphonylurea”, “glipizide”, “glibenclamide”, “glyburide”, “glimepiride”, “meglitinide”, “repaglinide”, “rosiglitazone”, “pioglitazone”, “thiazolidinedione”, “exenatide”, “liraglutide”, “sitagliptin”, “vildagliptin”, “linagliptin”, “saxagliptin”, “alogliptin”, “SGLT”, and “dapagliflozin”. No specific search was performed regarding insulin therapies, as review articles on this subject were found via the searches. Further searches were performed combining the term “diabetes” with “sex”/“gender” and “retinopathy”, “nephropathy”, “neuropathy”, and “gastroparesis”)
• Результаты предшествующих обзоров были обобщены, клинические исследования описаны

Состав тела

• Ожирение в группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа) распространено в той же частоте, что и в популяции
• Распределение жировой ткани
  • Абдоминальное ожирение ассоциировано с СД 2 типа и кардиоваскулярными рисками как у мужчин, так и у женщин
  • У женщин, как правило, наблюдается периферическое ожирение, в 1/3 случаев отмечается абдоминальное ожирение
  • После менопаузы отмечается тенденция к перераспределению жира по «мужскому» типу, этот процесс сопровождается повышением липидов крови
  • Среди пациентов с СД 2 типа у 40% мужчин и у 70% женщин отмечается абдоминальное распределение жировой ткани, что позволяет предположить большую ассоциацию между абдоминальным ожирением и СД 2 типа среди женщин
• Висцеральная жировая ткань (ВЖТ)
  • Имеет более высокую склонность к липолизу в силу невысокой чувствительности к инсулину и большей экспрессией рецепторов к глюкокортикоидам
  • Из нее выделяется больше жирных кислот
  • В ней вырабатываются воспалительные цитокины (TNF?)
  • Все вещества из этой ткани доставляются по портальной системе в печень, где индуцируют печеночную инсулинорезистентность и атерогенный липидный профиль
  • Низкая распространенность абдоминального ожирения у женщин до  менопаузы объясняет более низкую распрстраненность СД 2 типа в этой группе в сравнении с мужчинами

Метаболический синдром

• Гипертензия и дислипидемия являются важнейшими факторами метаболического синдрома у мужчин
• Высокий вес, окружность талии и низкий уровень ЛПВП имеют наибольший вклад в развитие метаболического синдрома у женщин

Распространенность нарушения толерантности к глюкозе и СД 2 типа

• Наиболее распространена среди женщин, при этом гликемия натощак ниже, чем у мужчин
• У мужчин чаще встречается нарушение гликемии натощак

Факторы риска СД 2 типа

• Избыток веса- фактор риска для обоих полом
• Важным моментом является распределение жира, так при распределении жира на периферии риск СД 2 типа сравнительно ниже при одинаковом ИМТ
• Скорректированная относительно роста окружность талии является фактором риска для обоих полов, но более ассоциирована с СД 2 типа у женщин
• Возраст, семейный анамнез по СД 2 типа, низкий уровень ЛПВП- факторы риска СД 2 типа у обоих полов
• Ежедневный прием алкоголя, курение и систолическая гипертензия- сильнейшие факторы риска для мужчин
• Повышенный уровень триглицеридов и низкая физическая активность- сильнейшие факторы риска СД 2 типа для женщин

Методы диагностики СД 2 типа

• Недиагностированный СД 2 типа чаще у мужчин (9,3%), чем у женщин (6,9%)
• У половины женщин с недиагностированным СД 2 типа он не был ранее выявлен, так как не был проведен ПГТТ
• Гликированный гемоглобин (HbA1c) является менее надежным методом диагностики нарушений углеводного обмена в группе пациентов с нарушением толерантности к глюкозе

Роль половых различий в гормональной патофизиологии

Кортизол

• Высокий уровень кортизола приводит к инсулинорезистентности, глюконеогенезу, накоплению висцеральной жировой ткани, гипертензии и дислипидемии
• Концентрация кортизола может быть повышена при висцеральном ожирении из-за снижения трансформации кортизона в кортизол ферментом 11?-гидроксистероиддегидрогеназа-1 (11?HSD-1) в висцеральной жировой ткани

Половые гормоны

• Мужчины
  • Тестостерон стимулирует липолиз в жировой ткани
  • Низкая концентрация тестостерона ассоциирована с абдоминальным ожирением и инсулинорезистентностью у мужчин- факторами, являющимися независымыми для развития СД 2 типа
  • Чувствительность к инсулину, висцеральное ожирение, артериальное давление и липиды крови коррегируются при заместительной терапии тестостероном
  • У мужчин с высоким тестостероном (15,6-21,0 нмоль/л) риск развития СД 2 типа ниже на 42%
• Женщины
  • Андрогены увеличивают захват глюкозы и стимулируют липолиз в висцеральной жировой ткани
  • Высокая концентрация андрогенов у женщин вызывает инсулинорезистентность и повышение риска развития СД 2 типа
  • Одной из главных причин для гиперандрогении у женщин является синдром поликистозных яичников (СПКЯ)
  • МПК у женщин с гиперандрогенией выше, чем в группе контроля без СД 2 типа и гиперандрогении (вероятнее всего по причине анаболического эффекта андрогенов)

Секс стероид связывающий глобулин (СССГ)

• Низкая концентрация СССГ наблюдается при абдоминальном ожирении как у мужчин, так и у женщин
• Низкий уровень СССГ ассоциирован с гиперандрогенией у женщин
• Высокая концентрация СССГ является протективным относительно развития СД 2 типа вне зависимости от пола

Эстрогены

• Ожирение ассоциировано с повышенной экспресиией иРНК ароматазы у обоих полов
• Повышение эстрадиола может быть фактором риска инсулинорезистентности у мужчин
• Снижение эстрогенов у женщин после менопаузы совпадает с повышением риска нарушения толерантности к глюкозе
• Заместительная терапия эстрогенами снижает инсулинорезистентность, но должна назначаться исходя и наличия противопоказаний с учетом всех рисков

Гормон роста (ГР) и инсулиноподобный фактр роста-1 (ИФР-1)

• ГР реализует свои эффекты как напрямую, так и опосредовано через ИФР-1, обладает липолитическим контринсулярным эффектами, усиливающимися при голодании
• ИФР-1 стимулирует захват глюкозы периферической жировой тканью и снижает инсулинорезистентность
• У женщин отмечается более высокая средняя концентрация ГР и амплитуда колебания, чем у мужчин
• Половых различий в концентрации ИФР-1 выявлено не было, в том числе и в различном возрасте
• Инсулиноподобный фактор роста связывающий белок-1 (ИФРСБ-1)  выше у женщин, что снижает биодоступность ИФР-1, это происходит в силу стимулирующего влияния эстрогенов на синтез ИФРСБ-1

Адипонектин

• Повышает чувствительность к инсулину печени и скелетных мышц
• Его выработка стимулируется инсулином, ИФР-1 и агонистами PPAR?, ингибируется глюкокортикоидами, агонистами бета- адренорецепторов, цитокинами и андрогенами
• При инсулинорезистентности и ожирении концентрация адипонектина снижена, этот факт объясняет, почему его концентрация выше у женщин, чем у мужчин
• Соответственно высокая концентрация адипонектина ассоциирована со сниженным риском СД 2 типа и кардиоваскулярных заболеваний, а низкая с высоким

Лептин

• Ожирение ассоциировано с резистентностью к лептину
• Концентрация лептина выше у женщин в сравнении с мужчинами, что отражает более высокий процент массы жира
• Лептин положительно коррелирует со свободным эстрогеном у постменопаузальных женщин и со свободнм тестостероном у мужчин
• Высокая концентрация лептина ассоциирована с кардиоваскулярными заболеваниями у мужчин и протективным действием у женщин

Гликемический контроль

• У женщин показатели HbA1c хуже, чем у мужчин несмотря на лучшее соблюдение рекомендаций по питанию и более частый самоконтроль
• В то же время мужчины чаще госпитализируются с СД- ассоциированными заболеваниями или крайне высокой гликемией

Методы достижения контроля гликемии

Изменение образа жизни

• Является эффективным методом контроля для обоих полов
• В то же время снижение веса у мужчин более чем на 3% позволяло с большей вероятностью предотвратить развитие СД 2 типа, чем у женщин
• Женщины более успешно худеют после начала сахароснижающей терапии
• Физические упражнения снижают общую заболеваемость и смертность вне зависимости от пола

Сахароснижающая терапия

• Метформин
  • Фармакодинамика Метформина не различается по полу у молодых и здоровых взрослых
  • Обладает более выраженным эффектом на метаболизм жирных кислот и глюкозы в миокарде у мужчин
  • Женщины, получавшие терапию Метформином для профилактики СД 2 типа жаловались на большее число побочных эффектов, чем мужчины (15% против 10%) и были менее привержены терапии
• Тиазолидиндионы
  • В некоторых исследованиях показали большую эффективность у женщин, в большинстве исследований разницы не было
  • Гипогликемия и преломы чаще развиваются у женщин на фоне приема этих препаратов
  • Пиоглитазон ассоциирован с повышением кортизола у женщин (значимость не определена)
  • Розиглитазон ассоциировас большей смертностью у женщин, чем у мужчин
• Терапия, влияющая на инкретиновую систему
  • Эти препараты имеют равную эффективность вне зависимости от пола, возможно, чаще вызывают гипогликемию у женщин
• Другие препараты
  • Различий в эффективнсти и безопасности исходя из пола не была показана
• Инсулинотерапия
  • Мужчины, получающие Гларгин с большей вероятностью достигали целевого уровня HbA1c, в то время как у женщин снижалась концентрация глюкозы натощак и были более высокие относительно веса дозы
  • Гипогликемия развивалась чаще и тяжелее у женщин, что может объясняться менее выраженным контринсулярным ответом у женщин

Осложнения сахарного диабета

Диабетическая ретинопатия

• Данные разнородные, обобщению не подлежат

Нейропатия

• Вероятно, у мужчин нейропатия развивается чаще и раньше, чем у женщин

Нефропатия

• Преклинические исследования показали ингибирующее влияние эстрогена на ренин- ангиотензин- альдостероновую систему, в то время как тестостерон имеет обратное действие
• Эстроген повышает синтез нитрата азота и снижает синтез коллагена в мезангиальных клетках
• Все стадии ХБП свойственны больше для мужчин, кроме 5 степени
• Есть вероятность, что течение нефропатии у мужчин и женщин имеет разный характер в силу генетических особенностей полов

Гастропарез

• Распространенность и тяжесть гастропареза выше у женщин, в особенности среди женщин с ожирением, длительным течением СД 2 типа и высоким HbA1c

Синдром «Диабетическая стопа»

• Язвы стоп, гангрена, частичные или полные ампутации ног в большей степени встречаются у мужчин с СД 2 типа
• В то же время риск смерти у женщин после ампутаций выше

Сердечно- сосудистые заболевания (ССЗ)

Факторы риска

• СД 2 типа повышает риск ССЗ у обоих полов, у женщин сравнительно больше
• Абдоминальное ожирение повышает риск ССЗ у женщин значительно больше, чем у мужчин
• Гиперинсулинемия не связана напрямую с повышением частоты ССЗ в обоих полах
• У женщин с СД 2 типа с большей вероятностью будет артериальная гипертензия с более негативных эффектом на течение ССЗ
• Общий холестерин и ЛПНП являются более значимым фактором ССЗ для мужчин, триглицериды вносят больший вклад для женщин
• Низкий уровень ЛПВП важнейший предиктор ССЗ у женщин с СД 2 типа и без в сравнении с мужчинами

Прогноз и исход лечения

• Ишемический инфаркт миокарда ассоциирован с большей смертностью среди женщин с СД 2 типа
• Смертность женщин с ССЗ и СД 2 типа выше, чем без СД 2 типа, в то время как у мужчин нет различий
• Вероятно, СД 2 типа является даже более значимым фактором риска смерти для женщин, чем ССЗ
• Ингибиторы АПФ и бета- блокаторы снижают смертность у мужчин, но не у женщин с асимптоматической дисфункцией левого желудочка, в то время как при наличии дисфункции левого желудочка преимущества от терапии одинаковы для обоих полов
• Статины могут вносить меньший вклад в снижение смертности у женщин, чем у мужчин
• Эзетимиб и фибраты могут быть мнее эффективны у женщин в сравнении с мужчинами при СД 2 типа
• Ацетилсалициловая кислота используется для профилактики инсульта у женщин (в постменопаузе) и для профилактики ишемического инфаркта миокарда у мужчин
• Определенного различия в частоте рестеноза после стентирования коронарных сосудов выявлено не было

Злокачественные опухоли

• СД2 типа больше ассоциирован с колоректальным раком у женщин, с раком мочевого пузыря у мужчин
• Смертность от рака выше у женщин с СД 2 типа

Заключение

Рекомендовано к дальнейшему исслеованию

• Патогенетические причины различий по заболеваемости, лечению и исходам СД 2 типа, его осложнений и сопутствующих заболеваний
• Использование дифференцированного подхода поможет достичь лучших результатов, поэтому рекомендовано включать в статистическую обработку планируемых исследований половую принадлежность исследуемых