Диагностика и Лечение Гирсутизма у Женщин в Период Пременопаузы

Клиническое Практическое Руководство Эндокринологического Общества*

By Кристина Потапова|Февраль 18, 2019|Новости|0 comments

Краткое изложение основных положений рекомендаций

  • 1.0 Диагностика гирсутизма
  • 2.0 Лечение гирсутизма у женщин в пременопаузальном периоде
  • 3.0 Медикаментозное лечение
    • Начальная терапия
    • Другие лекарственные препараты
  • 4.0 Методы прямого удаления волос
  • Изменения в сравнении с предыдущим руководством
  • Обследование
  • Лечение
  • Методы Разработки Научно-Обоснованных Клинических Практических Гайдлайнов
  • Проведенный систематический обзор (пересмотр)
  • Определение, патогенез и этиология гирсутизма
    • Определение гирсутизма
    • Патогенез гирсутизма
    • Этиология гирсутизма
  • 1.0 Диагностика гирсутизма
    • Обоснование
    • Резюме
  • 2.0 Лечение гирсутизма у женщин в пременопаузальном периоде
    • Обоснование
  • 3.0 Медикаментозная терапия
    • Начальная терапия
      • Обоснование
    • Комбинированные оральные эстроген-прогестиновые контрацептивы
      • Обновленный систематический обзор и мета-анализы.
      • Какие ОК следует применять при лечении гирсутизма?
    • Антиандрогены
    • Добавление антиандрогенов к ОК
    • Сравнение ОК с антиандрогенами
    • Глюкокортикоидная терапия
      • Женщины с НК-ВГКН
      • Побочные эффекты глюкокортикоидной терапии
    • Резюме
    • Другие виды лекарственной терапии
      • Обоснование
    • Препараты, снижающие инсулинорезистентность – обновленные систематический обзор (пересмотр) и мета-анализы.
    • Агонисты ГнРГ
    • Антиандрогены местного назначения
    • Резюме
  • 4.0. Методы прямого удаления волос.
    • Обоснование
    • Методы временного удаления волос (косметические способы)
    • Методы перманентного удаления волос: электроэпиляция и фотоэпиляция
      • Электроэпиляция
      • Фотоэпиляция
      • Сравнение фотоэпиляция и электроэпиляции
      • Эффективность фотоэпиляции
      • Сравнение лазерной фотоэпиляции и IPL
      • Лазеры, предназначенные для домашнего использования
      • Побочные эффекты и риски фотоэпиляции
      • Парадоксальный гипертрихоз после фотоэпиляции у женщин с лицевым гирсутизмом
      • Повреждение глаз
    • Местное лечение
    • Резюме
  • 5.0 Примечания по определению уровня андрогенов
  • Благодарность
  • Литература

Диагностика и Лечение Гирсутизма у Женщин в Период Пременопаузы: Клиническое Практическое Руководство Эндокринологического Общества*

Kathryn A. Martin,1 R. Rox Anderson,1 R. Jeffrey Chang,2 David A. Ehrmann,3 Rogerio A. Lobo,4 M. Hassan Murad,5 Michel M. Pugeat,6 and Robert L. Rosenfield3

1 Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts 02114; 2 University of California, San Diego, La Jolla, California 92037; 3 University of Chicago, Chicago, Illinois 60637; 4 Columbia University, New York, New York 10032; 5 Mayo Clinic Evidence-Based Practice Center, Rochester, Minnesota 55905; and 6 Hospices Civils de Lyon, Bron, France F-69677

*Ассоциация со-авторов: Общество по изучению избытка андрогенов и синдрома поликистозных яичников (Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society, AE-PCOS) и  Европейское Общество Эндокринологов (European Society of Endocrinology, ESE)

Цель: Обновить «Диагностика и Лечение Гирсутизма у Женщин в Период Пременопаузы: Клиническое Практическое Руководство Эндокринологического Общества», опубликованное Эндокринологическим Обществом в 2008 году.

Участники: Участником проекта стала назначенная Эндокринологическим Обществом Рабочая группа из семи медицинских экспертов и методистов.

Доказательства: Доказательная база данного  руководство была разработана с использованием системы GRADE (The Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) для описания силы рекомендаций и уровня достоверности доказательств. Рабочей группе было поручено провести два систематических обзора и использовать оптимальные доказательства из имеющихся других опубликованных систематических обзоров  и отдельных исследований.

Консенсусный Процесс: Совещания группы, телеконференции и связь по электронной почте способствовали развитию консенсуса. Комитеты, члены Эндокринологического общества и организации-коспонсоры пересматривали и высказывали замечания по предварительным проектам  руководства.

Заключение: Предлагается проводить обследование на предмет повышенного уровня андрогенов у всех женщин с высокими баллами (> нормы) по шкале оценки гирсутизма. Предлагается отказаться от проведения тестирования на предмет повышенного уровня андрогенов у женщин с нормальной менструальной функцией, но с нежелательным ростом волос в андроген-зависимых зонах (при нормальных баллах по шкале оценки гирсутизма). Большинству женщин, которых беспокоят проявления гирсутизма, помимо проведения  косметических процедур (бритье, выщипывание волос, эпиляция), советуется начать медикаментозную терапию, а тем, кто желает получить дополнительный косметический эффект, предлагается также применение методов прямого удаления волос (электроэпиляция, фотоэпиляция). Женщинам с легкой степенью гирсутизма и при отсутствии у них эндокринных заболеваний предлагается либо проводить медикаментозную терапию, либо использовать методы прямого удаления волос. При проведении медикаментозной терапии советуется применять комбинированные эстроген-прогестиновые оральные контрацептивы большинству женщин, добавив антиандрогены через 6 месяцев, если ответная реакция будет субоптимальной. Не рекомендуется монотерапия антиандрогенами при отсутствии адекватного использования противозачаточных средств. Не рекомендуется использовать препараты, снижающие инсулинорезистентность. Женщинам, которые предпочитают удалять волосы, рекомендуется лазер/фотоэпиляция.

Краткое изложение основных положений рекомендаций

1.0 Диагностика гирсутизма

1.1. Предлагается проводить обследование на предмет повышенного уровня андрогенов у всех женщин с высокими баллами (> нормы) по шкале оценки гирсутизма (данная шкала приводится ниже) (2 ++ОО).  В тех случаях, когда  уровень общего тестостерона в крови нормален и имеется умеренный или выраженный рост волос в андроген-зависимых зонах, либо рост волос в андроген-зависимых зонах выражен незначительно,  но имеются клинические признаки гиперандрогенного эндокринного расстройства (такие как менструальные нарушения или прогрессирование роста волос, несмотря на лечение), то предлагается измерение общего и свободного тестостерона сыворотки в утренние часы с помощью специальных проб. (2 ++ОО)

1.2. Предлагается проведение скрининга у женщин с гиперандрогенемией  на наличие неклассической формы врожденной гиперплазии коры надпочечников (НК-ВГКН) вследствие недостаточности 21-гидроксилазы путем измерения в утренние часы уровня 17-гидроксипрогестерона в фолликулярную фазу, либо в любой другой  день при наличии аменореи или редких менструаций (2 ++ОО). У пациенток с повышенным оволосением и с высоким риском врожденной гиперплазии коры надпочечников (семейный анамнез, представители этнических групп высокого риска) предлагается проводить этот скрининг, даже если имеются нормальные уровни общего и свободного тестостерона в сыворотке крови. (2 ++ОО)

1.3. Предлагается отказаться от проведения тестирования на предмет повышенного уровня андрогенов у женщин с нормальным менструальной функцией, но с нежелательным ростом волос в андроген-зависимых зонах (при нормальных баллах по шкале оценки гирсутизма), ввиду низкой вероятности выявления заболевания, которое могло бы повлиять на лечение или исход. (2 ++ОО)

2.0 Лечение гирсутизма у женщин в пременопаузальном периоде

2.1. Большинству женщин, которых беспокоят проявления гирсутизма, помимо проведения косметических процедур, предлагается начать медикаментозную терапию (2 +ООО). Тем женщинам, которые желают получить дополнительный косметический эффект, предлагается также использовать методы прямого удаления волос. Женщинам с легкой степенью гирсутизма и при отсутствии у них эндокринных заболеваний предлагается использовать любой из этих подходов. (2 +ООО)

2.2. Женщинам с избыточным оволосением, имеющим ожирение,  синдром поликистозных яичников, рекомендуется также изменить образ жизни. (1 ++ОО)

3.0 Медикаментозное лечение

Начальная терапия

3.1.  Большинству женщин, которые имеют гирсутизм и которые не планируют беременность, предлагаются оральные контрацептивы в качестве начальной терапии для лечения гирсутизма, значимого для пациентки. (2 ++OO)

3.2. Большинству женщин с гирсутизмом предлагается отказаться от монотерапии антиандрогенными препаратами как от первой линии терапии (потому что эти препараты имеют тератогенный эффект), за исключением тех женщин, которые  используют адекватную контрацепцию (2 +ОOO). Однако, женщинам, которые не ведут активную половую жизнь, или которым была проведена стерилизация, или которые используют обратимые контрацептивные препараты длительного действия, предлагается применять как оральные контрацептивы, так и антиандрогенные препараты в качестве начальной терапии (2 +ОOO).Выбор между двумя этими вариантами зависит от предпочтений пациентки относительно эффективности, побочных эффектов и стоимости препаратов.

3.3. Не отдается предпочтений какому-либо одному препарату из оральных контрацептивов, так как  все они в равной степени эффективны в лечении гирсутизма и имеют низкий риск побочных эффектов.(2 ++OO)

3.4. Женщинам, имеющим гирсутизм, с высоким риском развития венозных тромбоэмболических осложнений (например, наличие ожирения, возраст старше 39 лет) предлагается начать лечение с оральных контрацептивов, содержащих  минимально эффективную дозировку этинилэстрадиола (обычно 20 мкг) и прогестин низкого риска (Таблица 2). (2 +ОOO)

3.5. Если пациентку продолжает беспокоить гирсутизм, не смотря на 6 месяцев монотерапии оральными контрацептивами, предлагается добавить антиандрогенные препараты. (2 ++OO)

3.6. Не отдается предпочтений какому-либо одному препарату из антиандрогенных лекарственных средств (2 ++OO). Однако, не рекомендуется использовать флутамид, так как он гепатотоксичен. (1 ++OO)

3.7. Предлагается проводить лечение гирсутизма любым препаратом  по крайне мере 6 месяцев, прежде чем изменять его дозировку, переходить на новые препараты или добавлять другие лекарственные средства. (2 +ОOO)

3.8. Пациенткам с тяжелой степенью гирсутизма, который приводит к эмоциональному стрессу,  и/или тем женщинам, которые принимали оральные контрацептивы в прошлом и не отмечали достаточного улучшения, предлагается начать комбинированную  терапию с оральных контрацептивов и антиандрогенных препаратов (2 ++OO). Однако, не советуется использовать комбинированное лечение как стандартный подход первой линии терапии.(2 ++OO).

Другие лекарственные препараты

3.9. Предлагается отказаться от применения препаратов, снижающих инсулинорезистентность, исключительно только для лечения гирсутизма (т.е. при отсутствии других показаний к их назначению). (2 ++OO)

3.10. Предлагается отказаться от применения агонистов гонадотропин-рилизинг -гормонов, за исключением женщин с тяжелой формой гиперандрогенемии (такой как гипертекоз яичников) при наличии субоптимального ответа на оральные контрацептивы и антиандрогены. (2 +OOO)

3.11. Предлагается отказаться от применения антиандрогенных препаратов местного назначения для лечения гирсутизма. (2 +OOO)

4.0 Методы прямого удаления волос

4.1. Женщинам, которые предпочитают удалять волосы, предлагается использовать фотоэпиляцию для удаления нежелательных волос темно-рыжего, каштанового или черного цвета и электроэпиляцию для удаления светлых волос. (2 ++ОО)

4.2. Женщинам не-европеоидной этнической принадлежности, предпочитающим фотоэпиляцию, предлагается использовать длинно-волновые, долго-импульсные источники света, такие как неодимовый лазер или диодный лазер с надлежащим охлаждением кожи. (2+ООО) Клиницистам необходимо предупреждать женщин Средиземноморского и Ближневосточного регионов, имеющих гирсутизм,  о высоком риске развития парадоксального гипертрихоза (ГТ) после фотоэпиляции. Таким пациенткам предлагается применять местное лечение или электроэпиляцию. (2 +ООО)

4.3. Женщинам, которые хотят получить более быстрый эффект от фотоэпиляции,  предлагается дополнительно использовать крем Эфлорнитин для местного применения во время лечения. (2++ОО)

4.4. Женщинам, с подтвержденной гиперандрогенемией, которые предпочитают удалять волосы, предлагается назначать медикаментозную терапию для минимизации повторного роста волос. (2 ++ОО)

Изменения в сравнении с предыдущим руководством

В 2008 году Эндокринологическое Общество опубликовало клиническое практическое руководство «Диагностика и лечение гирсутизма у женщин в период пременопаузы». Поскольку  гирсутизм широко распространен, часто связан с эндокринной патологией и ассоциирован со значительными личными переживаниями, то лечение необходимо проводить большинству женщин, имеющим эту проблему. В нынешней версии авторы руководства попытались решить ряд вопросов, а также учесть информацию из соответствующих исследований, опубликованных после руководства 2008 года. Важные изменения приводятся здесь ниже.

Обследование

Авторы руководства внесли предложения по определению концентрации общего сывороточного тестостерона у всех женщин, имеющих  гирсутизм, и по определению концентрации свободного сывороточного тестостерона у женщин с избыточным оволосением, у которых уровень общего тестостерона в крови нормальный, но имеется гирсутизм средней или тяжелой степени или имеются другие клинические признаки гиперандрогенемии, такие как избыточный рост волос в андроген-зависимых зонах. Были добавлены рекомендации по скринингу женщин с гиперандрогенией на неклассическую форму врожденной гиперплазии коры надпочечников (НК-ВГКН), обусловленной дефицитом 21-гидроксилазы, путем измерения в утренние часы уровня 17-гидроксипрогестерона в фолликулярную фазу или в любой другой день при наличии аменореи или редких менструаций. Женщинам, имеющим гирсутизм, у которых есть высокий риск НК-ВГКН (семейный анамнез,  представители этнических групп высокого риска), предлагается проводить скрининг даже при нормальных уровнях общего и свободного тестостерона в сыворотке крови.

Лечение

Касательно лечения авторы руководства внесли следующие изменения в новый гайдлайн:

  • Теперь в качестве стартовой терапии предлагается применять медикаментозное лечение или методы прямого удаления волос у женщин с легкой степенью гирсутизма и при доказанном отсутствии эндокринной дисфункции. Остальным женщинам, которых беспокоят проявления гирсутизма, предлагается начинать с медикаментозной терапии и при необходимости дополнительно использовать методы прямого удаления волос.
  • Добавлены рекомендации по применению комбинированной медикаментозной терапии [оральные контрацептивы (ОК) и антиандрогены] у отдельных женщин с тяжелой степенью гирсутизма, приводящего к стрессу.
  • Добавлены рекомендации по использованию ОК, содержащих  низкую дозировку эстрогенов и прогестины низкого риска, у женщин с высоким риском развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭ) (например, наличие ожирения, возраст >39 лет). В отношении остальных женщин подход остается таким же, как и в первоначальном гайдлайне: не отдается предпочтений какому-либо одному препарату из ОК.
  • Дана строгая рекомендация отказаться от использования флутамида при лечении гирсутизма.
  • Внесено  указание, что электроэпиляция лучше фотоэпиляции в удалении светлых волос. Также предоставлены рекомендации по использованию фотоэпиляции (и ее возможные осложнения) у женщин не-европеоидной этнической принадлежности.
  • Включены рекомендации по изменению образа жизни у женщин, имеющих синдром поликистозных яичников (СПКЯ).

Методы Разработки Научно-Обоснованных Клинических Практических Гайдлайнов

Клинические Гайдлайны Подкомитета Эндокринологического общества по обследованию и лечению женщин, имеющих гирсутизм в пременопаузальном периоде, считаются приоритетным направлением для их пересмотра, с целью чего была назначена Рабочая группа для разработки научно-обоснованных рекомендаций.  Рабочая группа придерживалась подхода, предложенного GRADE (международной группой экспертов по разработке и созданию научно-обоснованных гайдлайнов) (1). Подробное описание системы градаций было опубликовано во многих источниках (2). Рабочая группа использовала наиболее достоверные результаты исследований при разработке рекомендаций. Рабочая группа также применяла  соответствующие формулировки и графические описания для указания силы рекомендаций и уровня достоверности доказательств. Что касается силы рекомендаций, то в строгих рекомендациях используется фраза «Рекомендуется» и номер под цифрой 1, в условных рекомендациях используется фраза «Предлагается/ советуется» и номер 2. Число крестиков указывает на уровень достоверности доказательств, таким образом, что  +OOO означает очень низкий уровень достоверности доказательств; ++OO низкий уровень; +++O средний уровень; ++++ высокий уровень. Рядом с каждой рекомендацией есть описание уровня достоверности доказательств и силы рекомендации, которыми руководствовалась Рабочая группа при создании рекомендаций. В ряде случаев есть замечания, в которых Рабочая группа предлагает технические предложения по условию проведения анализов, дозировке и мониторингу. Эти специальные комментарии отражают наилучшие из имеющихся рекомендаций,применяемых к обычному человеку, проходящему лечение. Часто данные рекомендации поступают из несистематических наблюдений Рабочей Группы и их предпочтений; поэтому, эти замечания следует рассматривать как предложения.

Эндокринологическое Общество ведет тщательный учет конфликтов интересов обзорного процесса при разработке клинических практических гайдлайнов. Все члены Рабочей группы должны заявлять о любых возможных конфликтах интересов путем заполнения формы для раскрытия этих конфликтов. Подкомитет по клиническим гайдлайнам рассматривает все конфликты интересов, прежде чем Общественный Совет утвердит участников Рабочей группы и периодичность совещаний в ходе разработки гайдлайна. Все остальные участники по разработке гайдлайна должны также сообщать  о любых конфликтах интересов по изучаемому вопросу. Подкомитет по клиническим практическим руководствам и Рабочая группа проанализировали всю доложенную информацию по этому гайдлайну и урегулировали все выявленные конфликты интересов.

Конфликты интересов определяются как вознаграждение в любом объеме исходя из коммерческих интересов; гранты; поддержка исследований; оплата консультаций; оклад; интересы собственников [например, опционы на акции (за исключением диверсифицированных инвестиционных фондов)]; гонорары и другие выплаты участникам-спикерам бюро, консультативных советов, советов директоров;  и все другие денежные пособия. С заполненными формами можно ознакомиться в офисе Эндокринологического Общества.

Эндокринологическое общество предоставило финансирование на этот гайдлайн; Рабочая группа не получила денежные средства или вознаграждение от коммерческих и других структур.

Клинические практические руководства Эндокринологического Общества разрабатываются в целях помочь эндокринологам путем предоставления руководящих принципов и рекомендаций в определенных направлениях (областях) практики. Не следует считать, что в гайдлайнах включены только все необходимые методы и подходы и исключаются другие. Гайдлайны не могут гарантировать какой-то конкретный результат и также не устанавливают стандарты помощи. Гайдлайны не призваны определять лечение конкретного пациента. Тактика лечения должна выбираться на основании независимого решения врача и индивидуальных особенностях каждого пациента.

Эндокринологическое общество не предоставляет никаких гарантий, явных или подразумеваемых,  в отношении гайдлайнов и в частности никаких гарантий, касающихся пригодности для использования в конкретных целях. Общество не несет ответственности за прямой, косвенный,  фактический, случайный или последующий ущерб, касающийся использования информации, содержащейся в настоящем руководстве.

Проведенный систематический обзор (пересмотр)

Эндокринологическое Общество поручило Рабочей группе провести два систематических обзора для написания данного руководства. Обновленные обзоры включают в себя объединение мета-анализов, в которых сопоставляются  37 имеющихся рандомизированных контролированных исследований (РКИ) по медикаментозной терапии гирсутизма. Такой системный мета-аналитический подход способствовал одновременному сопоставлению множества исследований и позволил провести косвенный сравнительный анализ (который не изучался тет-а-тет в испытаниях) на основе их влияния на общий компаратор.

Цели систематических обзоров и мета-анализов:

  • Обновить данные по эффективности и безопасности ОК, антиандрогенов и метформина по сравнению с плацебо, ОК+андрогены с монотерапией ОК в лечении гирсутизма;
  • Сравнить влияние на гирсутизм ОК в комбинации с антиандрогенами [ципротерон ацетат (ЦТА) и дроспиренон (ДСП)] с другими ОК, и ОК в комбинации с левоноргестрелом (наиболее андрогенный прогестин) с другими ОК.

Результаты системных мета-анализов соответствуют предыдущим мета-анализам, в которых показано, что ОК, антиандрогены и комбинации ОК с антиандрогенами более эффективны, чем плацебо,  и ведут к снижению показателей гирсутизма. Добавление антиандрогенов к ОК немного более эффективно в лечении гирсутизма, чем монотерапия ОК. Терапия метформином не имеет преимуществ перед плацебо. ОК в комбинации с антиандрогенами не имеют большей эффективности по сравнению с другими ОК, и ОК в комбинации с левоноргестрелом столь же эффективны, как и другие ОК в лечении гирсутизма. Результаты обзоров служат доказательной базой для рекомендаций по медикаментозной терапии.

Определение, патогенез и этиология гирсутизма

Определение гирсутизма

Гирсутизм — это избыточный рост терминальных волос у женщин по мужскому типу (3) (Таблица 1). Некоторый рост волос в андроген-зависимых зонах является естественным (нормальным), однако клиницисты, как правило, диагностируют гирсутизм при количестве баллов по шкале Ferriman– Gallwey (4) выше 95 процентиля для популяции (Рис.1) (5,6). Для женщин репродуктивного возраста показатели по шкале Ferriman-Gallwey, свидетельствующие о наличии гирсутизма, следующие:

  • ≥8 баллов для чернокожих и светлокожих женщин Соединенных Штатов и Великобритании (6);
  • ≥9 баллов для женщин Средиземноморского региона, Среднего Востока и латиноамериканок (6);
  • ≥6 баллов для женщин Южной Америки (7);
  • для женщин Азии от ≥2 для женщин народности Хань до ≥7 для женщин Южного Китая (8,9).

Несмотря на широко распространённое использование, эта шкала оценки имеет свои недостатки, это и субъективный характер, отсутствие учета высоких баллов по местным проявлениям, которые затем в сумме не повышают общую оценку до патологического результата, и отсутствие учета таких андрогензависимых зон, как зона роста волос по линии от виска до уровня ниже уха (бакенбарды) и ягодицы. Самостоятельный подсчет баллов может быть клинически полезен, но он незначительно коррелирует с расчетом, произведенным опытным специалистом.

Снижение баллов по шкале Ferriman– Gallwey может быть клинически обоснованно. В одном исследовании,в котором участвовало 633 женщины (без  разделения на светло- и чернокожих), приблизительно 70% имели баллы ≥ 3 и многие женщины с низким показателем по шкале считали, что у них избыточное оволосение, и поэтому использовали некоторые косметические процедуры (13). Это также продемонстрировало, что даже минимальный рост нежелательных волос часто ассоциирован с гиперандрогенемией, проявляющейся нарушением менструальной функции (14).

Гирсутизм необходимо отличать от генерализованных форм гипертрихоза, которые могут быть наследственными или быть результатом побочного действия некоторых лекарственных препаратов (например, фенитоин, циклоспорин). Гипертрихоз распространен повсеместно, независимо от пола (преимущественно на предплечьях или голенях) и не связан с избытком андрогенов (хотя гиперандрогенемия может усугубить его).

Рис 1. Шкала Ferriman– Gallwey по оценке гирсутизма (4). Каждая из 9 андроген-зависимых зон оценивается от 0 до 4 баллов.  Далее все эти баллы суммируются и получается общее гормональное гирсутное число. Распространённый гирсутизм (балл ≥8) является патологией в популяции США, в то время как локальный повышенный рост волос (балл <8) частый вариант нормы. Нормальный балл ниже для Азиатской популяции и выше для Средиземноморской популяции (см. в тексте). Взято из Hatch et al. (5).

Таблица 1. Определения терминов
Термин Определение

Гирсутизм

Шкала Ferriman– Gallwey

Локальный рост волос

Гирсутизм, значимый для пациентки/ проявления гирсутизма, беспокоящие пациентку

Гиперандрогения

Идиопатический              гирсутизм

Гирсутизм — это избыточный рост терминальных волос у женщин по мужскому типу (избыточный рост волос в андрогензависимых зонах; т.е. в зонах, где рост волос служит проявлением вторичных половых признаков)

Модифицированная шкала Ferriman– Gallwey является золотым стандартом для определения степени гирсутизма. Девять андрогензависимых зон оцениваются от 0 (нет волос) до 4 баллов, которые затем суммируются и дают общее гормональное число.

Это местный нежелательный рост волос в андроген-зависимых зонах при отсутствии высоких баллов (> нормы) по шкале оценки гирсутизма.

Нежелательный рост волос по мужскому типу любой степени, приводящий к значительному стрессу женщины и определяющий необходимость в дополнительном лечении.

Гиперандрогения (в рамках данного руководства) определяется как наличие клинических признаков вследствие  избыточной продукции андрогенов и/или их действия (активности).

Это гирсутизм без гиперандрогенемии или других признаков или симптомов, указывающих на гиперандрогенные эндокринные заболевания.

Патогенез гирсутизма

Рост волос в андроген-зависимых зонах полностью зависит от наличия андрогенов (3,15). Андрогены стимулируют развитие определенных волосяных фолликулов, расположенных в этих зонах, из которых затем появляются более крупные и темные терминальные волосы. Волосы растут в несинхронном цикле, и только в фазу анагена (фаза роста) (длительность которой варьируется в зависимости от области тела); для волос, растущих на лице, эта фаза составляет приблизительно 4 месяца. Вследствие длительной фазы роста волос необходимо около 6 месяцев, чтобы определить эффективность гормональной терапии, и около 9 месяцев, чтобы эти эффекты проявились максимально. Гирсутизм является результатом взаимодействия между андрогенами плазмы и чувствительных к ним волосяными фолликулами. Чувствительность волосяных фолликулов определяется отчасти местным метаболизмом андрогенов, прежде всего конверсией тестостерона в дигидротестостерон под действием фермента 5α- редуктазы и последующим связыванием этих молекул с андрогенными рецепторами. Степень оценки гирсутизма не так хорошо коррелирует с уровнем андрогенов (16,17) вероятно потому, что андроген-зависимые сально-волосяные фолликулы реагируют на андрогенные влияния по-разному.

Этиология гирсутизма

По большей части, гирсутизм обусловлен избытком андрогенов (≥80%), и к тому же большинство женщин с  гирсутизмом (70%-80%) страдают СПКЯ (18,19).

  • СПКЯ определяется по наличию 2х из 3х симптомов: хронический гиперандрогения, олигоановуляция, поликистозная морфология яичников по УЗИ (20).
  • Гонадотропин-зависимая функциональная овариальная гиперандрогения является источником повышения уровня андрогенов в сыворотке (гиперандрогенемии) при СПКЯ в большинстве случаев (18,20). Это может сопровождаться соответствующей умеренной АКТГ-зависимой функциональной надпочечниковой гиперандрогенией, а в редких случаях надпочечниковая гиперандрогения может протекать изолированно (20, 21).
  • СПКЯ нередко связан с метаболическим синдромом, который обусловлен  инсулинорезистентностью и/или центральным ожирением, что требует отдельного его рассмотрения от собственно гирсутизма. Ожирение может ухудшать или быть причиной особенностей течения СПКЯ (20,22,23).

У многих женщин есть гирсутизм без гиперандрогенемии. Называется это «идиопатическим гирсутизмом» у женщин с нормальной менструальной функцией, у которых нет других клинических признаков, предполагающих наличие СПКЯ, или другого гиперандрогенного эндокринного расстройства (19), хотя некоторые могут иметь поликистозную морфологию яичников по УЗИ и, таким образом, подходить по Роттердамским критериям как «овуляторный СПКЯ» (24). Идиопатический гирсутизм встречается в 5-20% у женщин с избыточным оволосением (19,24).  Согласно имеющимся данным, среди женщин с нормальной менструальной функцией и с легкой степенью гирсутизма (от 8 до 15 баллов по шкале Ferriman– Gallwey для Соединенных Штатов) около половины из них имели идиопатический гирсутизм (16). Однако, процент женщин с идиопатическим гирсутизмом, у которых встречается «овуляторный СПКЯ» по Роттердамским критериям, остаётся неизвестным, так как исследований с помощью трансвагинального УЗИ и/или высококачественного теста на определение андрогенов в этой группе пока еще не проводилось.

Неясно, является ли идиопатический гирсутизм следствием измененного механизма действия андрогенов на волосяные фолликулы (относится к кожной гиперандрогении) или здесь происходят другие изменения в физиологии волос (15,17,25). Рутинные исследования на определение уровня других андрогенов, помимо тестостерона, оказались мало полезными в диагностике у большинства пациентов, но не у всех. (16, 26–30) (Раздел 5, Примечания по определению уровня андрогенов). Общий уровень тестостерона сыворотки крови хорошо коррелирует с биоактивностью андрогенов у молодых женщин  с или без СПКЯ (r = 0.7 to 0.8) (31). Поэтому, в настоящий момент гирсутизм не является синонимом понятия «клинический признак гиперандрогении», если уровни общего и свободного тестостерона нормальные. Однако, существует вероятность того, что до сих пор неизвестные циркулирующие андрогены участвуют в развитии идиопатического гирсутизма (21,30,32) (Раздел 5, Примечания по определению уровня андрогенов).

Дальнейшее обследование пациенток с нормальным менструальным циклом, легкой степенью гирсутизма и нормальным уровнем общего тестостерона сыворотки обосновано тогда, когда имеются другие клинические признаки, указывающие на предполагаемую этиологию гиперандрогенного эндокринного заболевания.

Как уже отмечалось, среди женщин с легкой степенью гирсутизма около половины из них имеют идиопатический гирсутизм. Сывороточные уровни общего и/или свободного тестостерона повышены в части случаев при легкой степени гирсутизма и в большинстве случаев при тяжелой степени гирсутизма (16,26,27) (Раздел 5, Примечания по определению уровню андрогенов). Многие женщины с повышенными вдвое и более сывороточными уровнями андрогенов имеют в какой-то степени гирсутизм и различные реакции кожно-сальных фолликулов на повышение андрогенов  в виде acne vulgaris, себореи, алопеции по женскому или мужскому типу.

  • Другие причины повышенной продукции андрогенов встречаются нечасто (24,26).  На долю НК-ВГКН приходится 4,2% женщин во всем мире (Раздел 5, Примечания по определению уровня андрогенов).
  • Андроген-продуцирующие опухоли встречаются в 0,2% случаев, причем больше половины из них являются злокачественными (34).
  • Клиницисты должны проводить дифференциальный диагноз между гирсутизмом и синдромом Кушинга, акромегалией, гипотиреозом и гиперпролактинемией, но чаще такие пациенты будет иметь еще и другие типичные признаки, характерные для этих заболеваний.
  • Также клиницисты должны учитывать использование местных андрогенов со стороны партнера, прием экзогенных андрогенов, стероидных анаболиков, вальпроевой кислоты при обследовании пациента с гирсутизмом.

1.0 Диагностика гирсутизма

1.1. Предлагается проводить обследование на предмет повышенного уровня андрогенов у всех женщин с высокими баллами (> нормы) по шкале оценки гирсутизма (данная шкала приводится ниже) (2 ++ОО).  В тех случаях, когда  уровень общего тестостерона в крови нормален и имеется умеренный или выраженный рост волос в андроген-зависимых зонах, либо рост волос в андроген-зависимых зонах выражен незначительно,  но имеются клинические признаки гиперандрогенного эндокринного расстройства (такие как менструальные нарушения или прогрессирование роста волос, несмотря на лечение), то предлагается измерение общего и свободного тестостерона сыворотки в утренние часы с помощью специальных проб. (2 ++ОО)

1.2. Предлагается проведение скрининга у женщин с гиперандрогенемией  на наличие неклассической формы врожденной гиперплазии коры надпочечников (НК-ВГКН) вследствие недостаточности 21-гидроксилазы путем измерения в утренние часы уровня 17-гидроксипрогестерона в фолликулярную фазу, либо в любой другой  день при наличии аменореи или редких менструаций (2 ++ОО). У пациенток с повышенным оволосением и с высоким риском врожденной гиперплазии коры надпочечников (семейный анамнез, представители этнических групп высокого риска) предлагается проводить этот скрининг, даже если имеются нормальные уровни общего и свободного тестостерона в сыворотке крови. (2 ++ОО)

1.3. Предлагается отказаться от проведения тестирования на предмет повышенного уровня андрогенов у женщин с нормальным менструальной функцией, но с нежелательным ростом волос в андроген-зависимых зонах (при нормальных баллах по шкале оценки гирсутизма), ввиду низкой вероятности выявления заболевания, которое могло бы повлиять на лечение или исход. (2 ++ОО)

Обоснование

Гирсутизм — это клинический диагноз. Лечение гирсутизма по большей мере не зависит от этиологии. Однако, гирсутизм может быть одним из основных симптомов гиперандрогенного расстройства, требующего специфического лечения, генетического консультирования и имеющего определенные последствия на фертильность, медицинские риски. Существует широкий диапазон методов, которые используются специалистами в диагностике заболеваний; однако, есть некая неопределенность относительно экономических затрат, приемлемых для пациентов, и влияния этих методов на конечные результаты (3).

Задача обследований при гирсутизме состоит в том, чтобы попытаться установить конкретную этиологию. На рисунке 2 приводится алгоритм определения гиперандрогенемии в зависимости от наличия и степени гирсутизма и от присутствия клинических признаков СПКЯ, других гиперандрогенных эндокринопатий, вирилизирующих заболеваний, приема андрогенных препаратов.

При проведении обследования на предмет повышенного уровня андрогенов предлагается начать с измерения сывороточного уровня общего тестостерона, используя надежные специфические пробы (Рис. 2). В тех случаях, когда уровень общего тестостерона нормальный, но есть гирсутизм умеренной/тяжелой степени или гирсутизм легкой степени, но присутствуют клинические признаки гиперандрогенной эндокринопатии (такие как нарушение менструальной функции, несмотря на лечение), предлагается определить сывороточные уровни общего и свободного тестостерона в утренние часы, используя надежные специфические пробы. Нарушения менструального цикла, бесплодие, галакторея, центральное ожирение, acanthosis nigricans, гипертрофия клитора, внезапно возникший, или быстро прогрессирующий гирсутизм, или нарастание гирсутизма несмотря на лечение свидетельствуют о гиперандрогенной эндокринопатии.

Решение проводить тест на определение повышенного уровня андрогенов зависит от претестовой вероятности того, что отклонение от норм может быть найдено и того, будет ли обнаруженное отклонение определять подход к лечению. Большинство женщин с локальным ростом волос и регулярными менструациями, у которых нет оснований предполагать эндокринную причину, имеют очень низкую вероятность повышенной продукции андрогенов. И наоборот, пациентки с гирсутизмом или с клиническими симптомами, указывающими на эндокринное расстройство, включая отсутствие эффекта от терапии в динамике (Рис.2), имеют большую вероятность наличия избыточной продукции андрогенов (3). Быстрые темпы прогрессирования гирсутизма, даже несмотря на лечение, или наличие симптомов вирилизации (таких как гипертрофия клитора, низкий голос, сильно развитая мускулатура) указывают с большей вероятностью на андроген-секретирующую опухоль. Однако, некоторые опухоли, продуцирующие только андрогены в умеренном количестве, имеют индолентное течение.

Так как стандартные тесты не пригодны для обнаружения андрогенных препаратов, клиницисты должны тщательно собирать анамнез о приеме анаболиков или андрогенных стероидов, особенно у спортсменок и пациенток, имеющих эндометриоз, половую дисфункцию, а также об их партнерах на предмет использования тестостеронового геля. Вальпроевая кислота, применяющаяся как антиконвульсантный препарат, также может повышать уровень тестостерона в плазме.

В силу широкого распространения СПКЯ, клиницисты должны проверять всех женщин с повышенным оволосением на наличие ановуляции (нарушения менструального цикла) или более скрытой дисфункции яичников, которая может быть представлена бесплодием (37), центральным ожирением, нарушением углеводного или липидного обменов, acanthosis nigricans или наличием в семейном анамнезе СД 2 типа. Клиницисты могут поставить диагноз овуляторного СПКЯ у женщин с нормальной менструальной функцией при наличии у них гирсутизма, поликистозной морфологии яичников и нормального уровня тестостерона (39,40). Не вполне ясно, насколько  УЗИ органов малого таза оправданно с точки зрения контроля за идиопатическим гирсутизмом (т.е. у женщин с нормальной менструальной функцией, наличием избыточного оволосения, нормальным уровнем тестостерона и отсутствием других клинических признаков СПКЯ).

Хотя СПКЯ является наиболее вероятным диагнозом у женщин, имеющих менструальную дисфункцию, гирсутизм и повышенный уровень тестостерона, клиницистам необходимо исключать состояния, отличные от СПКЯ: например, беременность, неклассическая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников, опухоль яичников или надпочечников и другие эндокринопатии. Наиболее распространена из них НК-ВГКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы (как отмечалось в Разделе 1, Этиология и Разделе 5, Примечания по определению уровня андрогенов). Это заболевание особенно важно выявлять у женщин, которые желают забеременеть, так как оно может сказаться на ребёнке (33). Предлагается проводить скрининг у женщин с гиперандрогенемией на НК-ВГКН вследствие недостаточности 21-гидроксилазы путем измерения уровня 17-гидроксипрогестерона в фолликулярную фазу, утром или в любой другой день при наличии у женщины аменореи или редких менструаций. Пациенткам с повышенным оволосением и с высоким риском врожденной гиперплазии коры надпочечников (семейный анамнез, представители этнических групп с высоким риском), предлагается проводить данный скрининг, даже если имеются нормальные сывороточные уровни общего и свободного тестостерона.

В отдельном клиническом руководстве Эндокринологического Общества описывается детальный подход к диагностике СПКЯ. (40).  Разные специалисты применяют различные алгоритмы по обследованию пациенток с гирсутизмом (24, 41-43). У женщин с гиперандрогенемией могут использоваться следующие методы обследования: тесты на беременность у пациенток с аменореей; измерение уровня дегидроэпиандростерон сульфата (ДГЭАС) для скрининга гиперандрогении надпочечникового происхождения; пробы по определению синдрома Кушинга, дисфункции щитовидной железы, акромегалии, гиперпролактинемии, если есть характерные проявления данных заболеваний (однако, все они являются редкой причиной гирсутизма); УЗИ органов малого таза (предпочтительнее трансвагинальное) для обнаружения неоплазии яичников у женщин с тяжелой или прогрессирующей гиперандрогенией. Следует отметить, что некоторые андроген-секретирующие опухоли яичников слишком малого размера не определяются на УЗИ (трансвагинальном).

Рисунок 2. Обследование и лечение женщин с гирсутизмом в пременопаузальном периоде.

Примечание: местный рост волос по мужскому типу (т.е. при отсутствии высоких баллов (> нормы) по шкале оценки гирсутизма), который не сопровождается клиническими признаками гиперандрогенной эндокринопатии, не требует эндокринного обследования до начала косметической терапии (косметические процедуры или методы прямого удаления волос).

Повышенные уровни андрогенов следует исключать у женщин с гирсутизмом или любым другим ростом волос в андроген-зависимых зонах, у которых также имеются клинические признаки гиперандрогенного эндокринного заболевания. Клинические проявления нарушений менструального цикла, бесплодия, галактореи, симптомов гипотиреоза, синдрома Кушинга, акромегалии, центрального ожирения, acanthosis nigricans, гипертрофии клитора или внезапно возникшего или быстро прогрессирующего гирсутизма свидетельствуют о наличии гиперандрогенного эндокринного заболевания. СПКЯ – это самое распространенное гиперандрогенное заболевание, связанное с гирсутизмом. Однако, андроген-продуцирующие опухоли и неклассическая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников также являются основными причинами гирсутизма, о которых не следует забывать клиницистам.

К препаратам, приводящим к гирсутизму, относятся анаболики и андрогенные стероиды (особенно следует обратить внимание на спортсменок, пациенток, употребляющих пищевые добавки [БАДы], пациенток с сексуальной дисфункцией и на пациенток, партнеры которых пользуются тестостероновым гелем), а также вальпроевая кислота (необходимо обращать внимание на пациенток с неврологическими заболеваниями). Точная и специфическая проба, такая как масс-спектрометрия, является лучшим выбором для определения концентрации общего тестостерона в сыворотке крови. Имеются стандартизированные нормы для тестостерона, измеренного в утренние часы,когда уровни его повышены, и с 4 по 10 день менструального цикла (смотри Раздел 5, Примечания по определению уровня андрогенов), когда развитие овариального фолликула наиболее сопоставимо среди женщин с сохраненной овуляцией и среди женщин с гиперандрогенной ановуляцией; также клиницисты должны интерпретировать результаты у верхней границы нормы, полученные в другое время. Женщины с легкой степенью гирсутизма, нормальным уровнем общего тестостерона, нормальной морфологией яичников по УЗИ (если оно выполнялось) и без клинических признаков других гиперандрогенных эндокринопатий имеют идиопатический гирсутизм, который может отвечать на терапию ОК. Однако, если уровень общего тестостерона в сыворотке нормальный при наличии умеренной или тяжелой степени гирсутизма или есть клинические признаки СПКЯ или другого эндокринного заболевания, клиницистам необходимо проводить тест на определение уровня свободного тестостерона в сыворотке крови. Измерение уровня свободного тестостерона, используя СССГ (секс-стероид-связывающий глобулин/ глобулин, связывающий половые гормоны) или равновесный диализ с четко определенными референсными значениями, является наиболее полезным, клинически чувствительным показателем избытка андрогенов у женщин. Одновременное определение уровня 17-гидроксипрогестерона, измеряемого в утренние часы, показано в группам высокого риска НК-ВГКН (смотри тест и Раздел 5, Примечания по определению уровня андрогенов). Прогрессирование гиперандрогении при наличии нормального уровня сывороточного свободного тестостерона весьма нехарактерно, и клиницисты должны провести тщательное повторное обследование таких пациентов (3).Взято из Martin и др. (38).

Дальнейшие исследования по обнаружению источника повышенной продукции андрогенов могут быть показаны при наличии клинических и лабораторных отклонений и могут включать в себя следующее:

  • (1) измерение сывороточного андростендиона (непосредственный предшественник тестостерона) (28) или других промежуточных стероидных метаболитов [которые в некоторых случаях дают дополнительную информацию (Раздел 5,Примечания по определению уровня андрогенов)];
  • (2) измерение уровня 17-гидроксипрогестерона,  ДГЭА, 17-гидроксипрегненолона и 11-дезоксикортизола в ответ на введение косинтропина и/или генотипирование на исключение редких форм врожденной гиперплазии коры надпочечников;
  • (3) исследование мочи на предмет наличия кортикоидных метаболитов масс-спектрометрией на исключение кажущегося дефицита кортизоновой редуктазы (44);
  • (4) подавляющий тест с дексаметазоном, вызывающий снижение уровня андрогенов, имеющих надпочечниковое происхождение;
  • (5) компьютерная томография надпочечников, УЗИ яичников или другие специальные визуализирующие методы диагностики (45) при подозрении на андроген-продуцирующую опухоль;
  • (6) оценка подавляющего ответа  на комбинированные оральные контрацептивы или на агонисты гонадотропин-рилизинг гормонов (ГнРГ) (46).

Кроме того, применение трансвагинального УЗИ также полезно при подозрении на гипертекоз яичников; отсутствие фолликулов и поликистозная морфология яичников подтверждают диагноз гипертекоза. Такой подход к обследованию аналогичен тому, который рекомендуется другими сообществами, включая Американскую Ассоциацию Клинических Эндокринологов (43), Американское общество репродуктивной медицины (47),  Французское Общество Эндокринологов (48) и Общество по изучению избытка андрогенов и СПКЯ (6).

Резюме

Предложение по проведению теста на предмет гиперандрогенемии у всех женщин с гирсутизмом имеет довольно высокое значение для обнаружения основных гиперандрогенных заболеваний, поддающихся лечению. Предложение – не проводить тест на наличие гиперандрогенемии у пациенток с нормальным вариантом роста нежелательных волос, которым гормональное лечение не показано – имеет достаточно высокую ценность в предотвращении риска ложно положительных результатов и обусловленное этим увеличение медицинских анализов и процедур. Это имеет низкое значение для возможного преимущества раннего выявления легкой гиперандрогенемии, которая не будет влиять на первоначальное лечение и исход.

2.0 Лечение гирсутизма у женщин в пременопаузальном периоде

2.1. Большинству женщин, которых беспокоят проявления гирсутизма, помимо проведения косметических процедур, предлагается начать медикаментозную терапию (2 +ООО). Тем женщинам, которые желают получить дополнительный косметический эффект, предлагается также использовать методы прямого удаления волос. Женщинам с легкой степенью гирсутизма и при отсутствии у них эндокринных заболеваний предлагается использовать любой из этих подходов. (2 +ООО)

2.2. Женщинам с избыточным оволосением, имеющим ожирение,  синдром поликистозных яичников, рекомендуется также изменить образ жизни. (1 ++ОО)

Обоснование

Развитие гирсутизма во многом зависит от концентрации циркулирующих в крови андрогенов и ответа волосяных фолликулов на местный андрогенный фон. Таким образом, существует два основных подхода к лечению гирсутизма, которые могут применяться по отдельности или в комбинации: (1) медикаментозная терапия, которая направлена против выработки андрогенов и оказываемого ими влияния и (2) методы прямого удаления волос (электроэпиляция и фотоэпиляция). Многие женщины прибегают к косметическим процедурам (бритье, выщипывание волос, эпиляция воском)  еще до их первой встречи с врачом, и продолжают использовать эти методы также и во время фармакотерапии. В качестве первого этапа терапии предлагается проводить медикаментозное лечение у большинства женщин, которых беспокоят проявления гирсутизма (и позднее, при необходимости, добавить методы прямого удаления волос); однако, некоторые женщины, по желанию, могут начать с двух методов лечения одновременно.

Несмотря на то, что специалисты зачастую дают рекомендации по лечению, исходя из степени выраженности гирсутизма, рассчитанной по шкале оценки Ferriman– Gallwey (8-15 баллов легкая степень, ≥ 15 тяжелая степень), у такого подхода есть несколько ограничений: (1) многие клиницисты не знакомы с расчетом по шкале оценки Ferriman– Gallwey; (2) многие женщины используют косметические процедуры, прежде чем идти на консультацию, и это делает невозможным точно оценить степень гирсутизма по шкале Ferriman– Gallwey; и (3) принимаемые решения по лечению должны быть сопоставимы с тем, насколько гирсутизм влияет на состояние и благополучие пациентки (т.е. некоторые женщины, имеющие низкие баллы по шкале оценки гирсутизма, могут быть более обеспокоены своим состояниям и желать более активного лечения, нежели другие женщины, которые менее обеспокоены, несмотря на наличие у них более высоких баллов). Используемый  термин «значимый для пациента гирсутизм/ проявления гирсутизма, беспокоящие пациентку» указывает на нежелательный рост волос по мужскому типу в любой степени, который причиняет значительное страдание женщинам и требует дополнительного лечения.

Косметические процедуры, направленные на лечение гирсутизма, включают методы, при которых удаляются стержни волос с кожной поверхности (депиляция) или волосы вместе с луковицей (эпиляция). Бритье является распространенным методом депиляции, при котором волосы удаляются с поверхности кожи. Бритье  не влияет на скорость роста волос или длительность фазы анагена или на диаметр волос. Однако, после его применения отрастающие волосы имеют тупые кончики (тогда как волосы, которые не сбривали, имеют конические кончики), что создает иллюзию утолщённых волос. Также широко используется химическая депиляция, разрушающая волосы. Многие депиляторы содержат в своем составе серу и поэтому имеют неприятный запах. Кроме того, могут возникать  раздражающие контактные дерматиты. Методы эпиляции, такие как выщипывание волос (плакинг) или эпиляция воском (ваксинг), относительно безопасны и недороги, но могут причинять некоторый дискомфорт. Эти методы не ведут к увеличению диаметра волос. Но могут появляться рубцы, фолликулиты и гиперпигментация (особенно у женщин не-европеоидной этнической принадлежности). Осветление веществами, содержащими пероксид водорода и сульфаты, является способом маскировки  существующих нежелательных волос, особенно на лице. Побочные эффекты включают раздражение, зуд и возможное изменение цвета кожи.

Помимо косметической и/или медикаментозной терапии, изменение образа жизни может привести к уменьшению проявлений гирсутизма у женщин, имеющих ожирение и СПКЯ.  В мета-анализах четырех исследований, включающих 132 человека, было показано, что изменение образа жизни (диета, физические упражнения) привело к потере веса,  снижению концентрации сывороточного тестостерона и тощакового инсулина и небольшому улучшению по шкале оценки гирсутизма Ferriman– Gallwey по сравнению с минимальным лечением или его отсутствием – среднее расхождение -1.19 [95% доверительный интервал (ДИ) (-2,35 до -0,03)]  (49). Однако, изменение образа жизни не должно рассматриваться как основное лечение гирсутизма, поскольку результаты этого подхода клинически не существенны, особенно по сравнению с приемом ОК (50). Данный подход соответствует клиническому руководству Эндокринологического общества по диагностике и лечению СПКЯ (40).

3.0 Медикаментозная терапия

Начальная терапия

3.1.  Большинству женщин, которые имеют гирсутизм и которые не планируют беременность, предлагаются оральные контрацептивы в качестве начальной терапии для лечения гирсутизма, значимого для пациентки. (2 ++OO)

3.2. Большинству женщин с гирсутизмом предлагается отказаться от монотерапии антиандрогенными препаратами как от первой линии терапии (потому что эти препараты имеют тератогенный эффект), за исключением тех женщин, которые  используют адекватную контрацепцию (2 +ОOO). Однако, женщинам, которые не ведут активную половую жизнь, или которым была проведена стерилизация, или которые используют обратимые контрацептивные препараты длительного действия, предлагается применять как оральные контрацептивы, так и антиандрогенные препараты в качестве начальной терапии (2 +ОOO).Выбор между двумя этими вариантами зависит от предпочтений пациентки относительно эффективности, побочных эффектов и стоимости препаратов.

3.3. Не отдается предпочтений какому-либо одному препарату из оральных контрацептивов, так как  все они в равной степени эффективны в лечении гирсутизма и имеют низкий риск побочных эффектов.(2 ++OO)

3.4. Женщинам, имеющим гирсутизм, с высоким риском развития венозных тромбоэмболических осложнений (например, наличие ожирения, возраст старше 39 лет) предлагается начать лечение с оральных контрацептивов, содержащих  минимально эффективную дозировку этинилэстрадиола (обычно 20 мкг) и прогестин низкого риска (Таблица 2). (2 +ОOO)

3.5. Если пациентку продолжает беспокоить гирсутизм, не смотря на 6 месяцев монотерапии оральными контрацептивами, предлагается добавить антиандрогенные препараты. (2 ++OO)

3.6. Не отдается предпочтений какому-либо одному препарату из антиандрогенных лекарственных средств (2 ++OO). Однако, не рекомендуется использовать флутамид, так как он гепатотоксичен. (1 ++OO)

3.7. Предлагается проводить лечение гирсутизма любым препаратом  по крайне мере 6 месяцев, прежде чем изменять его дозировку, переходить на новые препараты или добавлять другие лекарственные средства. (2 +ОOO)

3.8. Пациенткам с тяжелой степенью гирсутизма, который приводит к эмоциональному стрессу,  и/или тем женщинам, которые принимали оральные контрацептивы в прошлом и не отмечали достаточного улучшения, предлагается начать комбинированную  терапию с оральных контрацептивов и антиандрогенных препаратов (2 ++OO). Однако, не советуется использовать комбинированное лечение как стандартный подход первой линии терапии.(2 ++OO).

Таблица 2. ОК и связанные с ними ВТЭ риски.
Поколение прогестинов Относительная андрогенность прогестинов Относительный риск ВТЭ прогестинов А, Б Абсолютный риск ВТЭ  прогестинов Б, В Прогестин/Доза ЭЭ доза (мкг)

1

2

2-3

3

3

4

Средний

Высокий

Низкий

Низкий

Низкий

Антиандроген

Антиандроген

2,6

2,4

2,5

3,6

4,3

4,1

4,3

7

6

6

11

14

13

14

Норэтиндрон 0,5 -1,0 мг

Левоноргестрел 0,15 мг

Норгестимат 0,25 мг

Гестоден 0,075 мг

Дезогестрел 0,15 мг

ДСП 3мг

ЦПА 2 мг Г

20,  35

20,  30

35

20,  30

20,  30

20,  30

35

А — Относительный риск по сравнению с применением ОК

Б — Vinogradova et al. (73); Stegeman et al. (57).

В — Дополнительные случаи ВТЭ на 10.000 женщин, получающих ОК в течение года.

Г — ОК, содержащие ЦПА, не разрешены в Соединенных Штатах.

Обоснование

Комбинированные оральные эстроген-прогестиновые контрацептивы

Многие комбинированные эстроген-прогестиновые ОК содержат сильнодействующий, синтезированный эстроген ЭЭ в комбинации с прогестином. Следует отметить, что в этом руководстве под ОК понимаются только оральные эстроген-прогестиновые контрацептивы, содержащие ЭЭ, и никакие более новые (современные) ОК, содержащие 17-β-эстрадиол или эстрадиола валерат с высоким содержанием прогестинов, так как дозы эстрогенов в таких таблетках вряд ли могут подавить продукцию андрогенов яичниками. Также в данном гайдлайне ничего не говорится о только прогестин-содержащих контрацептивах, так как они не эффективны в лечении гирсутизма.

Многие прогестины являются производными 19-нортестостерона и проявляют в различной степени андрогенную активность (31, 51). Примерами  прогестинов с низкой андрогенной активностью являются норгестимат, дезогестрел и гестоден; со средней – норэтиндрон; и с относительно высокой – норгестрел и левоноргестрел. ЦПА и ДСП структурно не связаны с тестостероном и действуют как слабые антагонисты андрогенных рецепторов. Ряд ОК содержат ДСП, это прогестин по структуре похожий на спиронолактон и  проявляющий слабое антиандрогенное действие. В биологических исследованиях 3 мг ДСП (дозировка, используемая в ОК) были эквивалентны всего 9-10 мг спиронолактона. Для сравнения, 100 – 200 мг спиронолактона – терапевтическая доза в лечении гирсутизма. При этом, 2 мг ЦПА (дозировка, используемая в ОК) были эквивалентны приблизительно 50 мг спиронолактона (52, 53). В 12-месячном исследовании, в котором сравнивались ОК, содержащие 3 мг ДСП и 2 мг ЦПА, было показано одинаковое снижение баллов по шкале оценки гирсутизма,что указывает на то, что эффективность данных препаратов главным образом связана с подавлением функции яичников (54). Несмотря на то, что ДСП очень слабый антиандроген, он намного эффективнее спиронолактона в отношении  оказания антиминералокортикоидного эффекта.

Терапия ОК приводит к уменьшению гиперандрогении посредством ряда механизмов:

  • подавление продукции лютеинизирующего гормона (и таким образом уменьшение секреции андрогенов яичниками) (55),
  • стимуляция продукции печенью глобулина, связывающего половые гормоны (секс-стероид-связывающий глобулин, СССГ, ГСПГ) (тем самым повышается связывание андрогенов с СССГ и снижается концентрации свободных андрогенов в сыворотке),
  • незначительное сокращение как продукции андрогенов надпочечниками, так и взаимодействие андрогенов с рецепторами.

Следовательно, уменьшается продукция тестостерона. Прогестины с андрогенным эффектом также увеличивают метаболический клиренс тестостерона (56,57). Также они могут оказывать небольшое прямое ингибирующее воздействие на 5α-редуктазу  в сально-волосяных фолликулах.

Комбинированные ОК в 3 раза увеличивают риск ВТЭ при их первом применении. Риск ВТЭ является существенным, но он практически не связан с дозировкой эстрогенов и может снижаться во время их приема. Прием ОК, содержащих прогестины последнего поколения с низкой андрогенной активностью (дезогестрел, гестоден) и антагонисты рецепторов андрогенов (ЦПА, ДСП),  может повысить риск ВТЭ на 50% — 100% по сравнению с ОК, содержащими прогестин второго поколения левоноргестрел, согласно обзорам крупномасштабных сравнительных исследований (58,59). Однако, у ДСП не было обнаружено риска в проспективном постмаркетинговом исследовании касательно пациентов, впервые начавших принимать контрацептивы (60). Следует отметить, что абсолютный риск низкий и он намного меньше, чем при беременности  (61). Имелись опасения по поводу того, что наличие СПКЯ является еще одним независимым фактором риска развития ВТЭ, но имеющиеся данные по данному вопросу неубедительны (62, 63). То же касалось и ОК, содержащих ЦПА (“ОК с ЦПА повышает риск ВТЭ”), но Комитет по оценке рисков в сфере фармаконадзора (PRAC) Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА) в 2013 году заключил, что польза от препаратов превышает их риски (64). Возраст (>39 лет) и ожирение – это дополнительные факторы, повышающие риск ВТЭ. У женщин старше 39 лет, получающих ОК, риск ВТЭ примерно в 4 раза выше, чем у молодых женщин (100 случаев против 25 на 100.000 женщин соответственно) (65). У женщин с ожирением, получающих ОК, риск ВТЭ по разным оценкам в 2-10 раз выше по сравнению с женщинами без ожирения, принимающими ОК (66, 67). Однако, польза превышает риск, обусловленный только ожирением, (68) в случае приема ОК  в качестве контрацепции. Соотношение риск/польза у женщин с СПКЯ, принимающих ОК с целью контроля за циклом и/или подавления андрогенов, остается пока неясным.

Обновленный систематический обзор и мета-анализы.

Результаты системных исследований соответствуют предыдущим мета-анализам. В обзоре 2008 года в двух исследованиях (69,70) сравнивалась терапия с и без ОК у женщин с гирсутизмом.  В новом обзоре не было каких-либо дополнительных исследований. Совокупный анализ исследований по лечению ОК, при котором происходило значительное снижение баллов по шкале оценки гирсутизма, показал, что в среднем уменьшение составило -7,20 по суммированному средневзвешенному показателю [95% CI (-11,96 до -2.52)]. В какой мере данное среднее сокращение баллов по шкале оценки гирсутизма отражает уменьшение стрессов по поводу гирсутизма остается неясным.

В систематическом обзоре также сравнивались ОК, содержащие антиандрогенные прогестины (ЦПА и ДСП) с остальными ОК и ОК, содержащие левоноргестрел (прогестин с выраженной андрогенной активностью), с другими ОК. Только в 4-х исследованиях были предоставлены данные, необходимые для проведения мета-анализа. ОК, содержащие левоноргестрел, имеют те же эффекты на гирсутизм, что и другие ОК. ОК, содержащие антиандрогенные прогестины (в 1 исследовании использовался ЦПА, в другом ДСП) показали незначительное снижение баллов по шкале Ferriman–Gallwey,  по сравнению с другими ОК, различие по средневзвешенному показателю составило – 2,86 [95% CI (-4.96 до -0.76)], но едва ли эта разница имеет клиническое значение (71).

Какие ОК следует применять при лечении гирсутизма?

Не отдается предпочтений какому-либо одному препарату из ОК при лечении гирсутизма. Данная рекомендация согласуется с клиническим руководством Эндокринологического Общества по диагностике и лечению СПКЯ (40).

  • Согласно проведенным мета-анализам, у ОК, содержащих антиандрогенные прогестины ЦПА или ДСП, нет каких-либо клинически важных преимуществ.
  • Что касается ОК с левоноргестрелом (прогестин с более выраженной андрогенной активностью), то опасения по поводу их малой эффективности в лечении гирсутизма не подтвердились, согласно проведенным мета-анализам. Преимущество ОК, содержащих левоноргестрел, в том, что они имеют низкий риск ВТЭ, но их важной проблемой остается отрицательное воздействие на метаболические биомаркеры, оказываемое левоноргестрелом (72). Хотя нет никаких данных, которые давали бы основание полагать, что метаболические воздействия ассоциируются с неблагоприятными клиническими исходами, тем не менее стараются избегать назначения данного прогестина женщинам с СПКЯ, как группе с уже имеющимися метаболическими нарушениями.
    • Как отмечалось ранее, женщинам с гирсутизмом и с высоким риском ВТЭ (ожирение, возраст >39 лет) предлагается начинать терапию с ОК, содержащих ЭЭ в минимально эффективной дозе (обычно 20 мкг) и прогестины низкого риска (Таблица 2). Такой подход аналогичен консенсусному заявлению Общества по изучения избытка андрогенов и СПКЯ, в котором также предлагается использование низкодозированных ОК с целью снижения риска ВТЭ (6).

Подавление продукции андрогенов яичниками может быть достигнуто приемом ОК, содержащих различные дозировки ЭЭ.

  • В мета-анализе 42 исследований было показано, что уменьшение концентраций сывороточного общего и свободного тестостерона было одинаковым у ОК, содержащих как 20 мкг, так и 30/35 мкг ЭЭ (74).
  • Имеющийся небольшой объем данных позволяет предполагать, что ОК, содержащие ДСП и 20 или 30 мкг ЭЭ, имеют схожий эффект в отношении баллов по шкале Ferriman–Gallwey (75).
  • В одном исследовании было показано, что трансдермальные контрацептивные пластыри и ОК одинаково снижают уровень сывороточных андрогенов, но каково их при этом влияние на гирсутизм — не рассматривалось (76).

Антиандрогены

Систематический обзор выявил 7 исследований, посвященных антиандрогенам: в 3х из них изучался финастерид, в 2х – флутамид и еще в 2х – спиронолактон. В ходе сравнения антиандрогенов (спиронолактон 100 мг/сут, финастерид 2,5 – 5 мг/сут, флутамид 500 мг/сут) с плацебо каждый из них показал значительное уменьшение баллов по шкале оценки гирсутизма. Когда все антиандрогены объединили в группу и выразили результаты в шкале  Ferriman–Gallwey, то антиандрогены оказались намного эффективнее, чем плацебо, со средневзвешенным показателем -7,02 [95% CI (-11,51 до -2,52)]. Статистически значимых отличий среди 3х антиандрогенов не было.

Антиандрогены и режимы их дозирования приведены в таблице 3.

  • Спиронолактон, как антагонист альдостерона, конкурентно связывается и блокирует альдостероновые рецепторы так же хорошо, как ингибирует активность 5α-редуктазы, оказывая при этом дозозависимый эффект (77). И хотя в исследованиях до сих пор не выявлено четкой взаимосвязи между дозой и эффектом, оказываемые действия спиронолактоном уже доказали свою дозозависимость (77). Препарат, в целом, хорошо переносится, но его не следует назначать при наличии почечной недостаточности. Спиронолактон в зависимости от дозы может нарушать менструальный цикл, если пациентка параллельно принимает ОК. Прием спиронолактона редко приводит к гиперкалиемии, но он может обусловливать повышение диуреза и постуральную гипотензию, а также головокружение на начальном этапе лечения.
  • ОК, содержащие ДСП, оказывают умеренный минералокортикоидный эффект и поэтому вместе с ними не следует назначать диуретики, выводящие калий. Как и в случае всех антиандрогенов, если пациентка ошибочно получает спиронолактон на ранних сроках беременности, то это опасно тем, что у эмбриона мужского пола может возникнуть феминизация (78), так как развивающаяся половая система зародыша высоко чувствительна к воздействию материнских половых гормонов, получаемым ею перорально (78), хотя абсолютный риск такого исхода не известен.
  • Во всем мире клиницисты назначают ЦПА для лечения гирсутизма и акне, однако данный препарат не разрешен в Соединенных Штатах. ЦПА – производное прогестерона с антиандрогенным действием, благодаря своим эффектам он блокирует андрогенные рецепторы и в меньшей степени ингибирует активность 5α-редуктазы (80). Также он снижает уровень в крови гонадотропинов и андрогенов. В одном систематическом обзоре было продемонстрировано, что ОК, включающий комбинацию ЦПА (2 мг) с 35 мкг ЭЭ, был аналогичен проведению антиандрогенной терапии и более эффективен, чем плацебо (81).
Таблица 3. Препараты антиандрогенов, использующиеся в терапии гирсутизма
Антиандроген Режим дозирования

ЦПА А

Спиронолактон

Финастерид

Флутамид Б

50-100 мг/сут (5-15 мг/сут в дни менструаций), в комбинации с ЭЭ по 20-35 мкг (5-25 мкг/сут в дни менструаций)

100-200 мг/сут [суточную D разделить на несколько приемов    (2 р/д)]

2,5-5 мг/сут

250 — 500 мг/сут (высокие D)

62,5 — 250 мг/сут (низкие D)

А – Не разрешен в Соединенных Штатах; также предусмотрены ОК (2 мг ЦПА + 35 мкг ЭЭ).

Б – Флутамид не рекомендован к приему, так как гепатотоксичен.

  • Финастерид является ингибитором 5α-редуктазы 2 типа. Поскольку при гирсутизме повышение активности 5α-редуктазы вероятнее всего связано с работой двух ее типов, то у финастерида можно ожидать лишь частичный ингибиторный эффект. В одном из исследований сообщалось, что финастерид снижает баллы по шкале оценки гирсутизма на 30% — 60%, а также уменьшает диаметр стержня волос (82). Такой же эффект дают и другие антиандрогены, но обладающие большим числом побочных эффектов. Несмотря на то, что финастерид чаще используется в дозировке 5 мг, есть сведения, в которых говорится, что дозировка 7,5 мг более эффективна (83), и что дозировки 2,5 и 5 мг — в равной степени эффективны (84). Согласно проведенному систематическому обзору, финастерид значительно уменьшает общее гирсутное число, рассчитанное по шкале оценки гирсутизма, по сравнению с плацебо (85).
  • Препарат Дутастерид, одобренный для лечения мужчин с раком простаты, ингибирует оба изофермента 1 и 2 типа. Казалось бы, что он является хорошей альтернативой для лечения гирсутизма, но на данный момент клинические данные по его использованию отсутствуют.
  • Флутамид – это «чистый» антиандроген с дозозависимым блокированием андрогенных рецепторов (86). В РКИ наиболее часто этот препарат используется в дозировке 500 мг/сут, хотя многие эксперты говорят, что суточная дозировка 250 мг так же эффективна, как и 500 мг/сут (87). Ретроспективные исследования по изучению комбинированной терапии (низкодозированный флутамид с другим лекарственным средством) (88, 89) и нерандомизированные исследования по приему низкодозированного флутамида (62,5 мг) (90) показали, что флутамид в дозировке от 62,5 до 250 мг может быть эффективным в лечении гирсутизма (91), однако отсутствуют РКИ по использованию низкодозированного флутамида в монотерапии в сравнении с плацебо. Главная проблема флутамида – это его гепатотоксичность. Известно, что многочисленные исследования показали связь флутамида с печеночной недостаточностью и даже смертью (92-94). Хотя в некоторых исследованиях сообщается, что низкие дозы флутамида не гепатотоксичны (88, 95, 96), в других — имеются серьезные опасения на этот счет. За 10-летнее наблюдение из 203 женщин, получавших флутамид в дозировке от 62,5 до 125 мг, было выявлено 22 случая (11%), когда наблюдалось повышение в крови концентрации аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы (97). В ретроспективном исследовании 414 женщин с гирсутизмом, принимавших флутамид в низкой дозе отдельно или с ОК, у 6% была прекращена терапия по причине повышения трансаминаз (уже в первый год от начала терапии; принимаемая дозировка составляла 125 — 250 мг) (91). Позднее, один центр сообщил о 7 женщинах, у которых развилась гепатотоксичность во время приема флутамида (150-250 мг/сут) при лечении акне или гирсутизма; 5ти из них срочно потребовалась трансплантация печени — 4 из 5 выжили (98). В руководстве 2008 года было предложено отказаться от использования стандартной дозировки флутамида (>250 мг). Исходя из полученных данных о гепатотоксичности, недоказанной эффективности в лечении гирсутизма и в условиях наличия альтернативных антиандрогенов, не рекомендуется использовать флутамид даже в низких дозировках (≤250 мг).

Добавление антиандрогенов к ОК

Если при лечении гирсутизма ОК в монотерапии в течение 6 и более месяцев нет улучшения, предлагается добавить антиандрогены. В систематическом обзоре 2008 года было найдено 5 РКИ, в которых приводилось сравнение ОК с ОК в комбинации с антиандрогенами. Добавление антиандрогенов к ОК показало несколько большую эффективность в лечении гирсутизма, чем прием ОК без них (в 5 исследованиях), дополнительное снижение баллов по шкале оценки гирсутизма составило -1,73 по средневзвешенному показателю [95% ДИ (-3.32 до -0.13)].

Сравнение ОК с антиандрогенами

В одном из РКИ проводилось сравнение антиандрогена (финастерид) и ОК, содержащим низко-дозированный антиандроген (2 мг ЦПА +ЭЭ) (99). Через 9 месяцев после лечения не было выявлено значительных различий между группой финастерида и группой, принимающих комбинированный ОК.

Глюкокортикоидная терапия

Клиницисты назначают длительно действующие глюкокортикоиды женщинам с классической формой врожденной гиперплазией коры надпочечников вследствие дефицита фермента 21-гидроксилазы с целью подавления надпочечниковых андрогенов. В этом случае глюкокортикоиды помогают как предупредить развитие гирсутизма, так и лечить его, а также поддержать нормальный овуляторный цикл. У женщин с неклассической формой ВГКН вследствие недостаточности фермента 21-гидроксилазы глюкокортикоиды являются эффективными в плане индукции овуляции, но их роль в лечении гирсутизма менее очевидна.

У пациенток с чисто надпочечниковой гиперандрогенией, даже при наличии хорошей чувствительности к глюкокортикоидам, подавление надпочечниковых андрогенов приводит лишь к незначительному уменьшению проявлений гирсутизма, хотя эти пациентки могут достичь длительной ремиссии после отмены терапии (100, 101).

Женщины с НК-ВГКН

Лечение гирсутизма у женщин с НК-ВГКН ничем не отличается от лечения гирсутизма у женщин с СПКЯ. Предлагается начинать с ОК и по необходимости добавлять через 6 месяцев антиандрогены. Клиницисты могут назначать антиандрогены в качестве начальной терапии в том случае, если женщина не планирует беременность и применяет надежные формы контрацепции. Использование глюкокортикоидов для лечения гирсутизма предлагается только тогда, когда имеется субоптимальный ответ на терапию ОК и/или антиандрогенами или непереносимость этих препаратов. Для лечения гирсутизма применяется преднизолон в дозировке 4 — 6 мг ежедневно или дексаметазон 0,25 мг/сут. Клиницисты должны предупреждать женщин, планирующих беременность, о тератогенных эффектах антиандрогенов. Для индукции овуляции предлагается терапия глюкокортикоидами. Обычно начинают с преднизолона 5 мг/сут (102). Если овуляции не произошло, дозу можно увеличить до 7,5 мг. Кломифена цитрат добавляется в том случае, когда на терапии преднизолоном не произошло овуляции. Не советуется использовать дексаметазон, так как он не дезактивируется ферментом плаценты 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназой 2 типа (т.е. вследствие этого происходит воздействие на плод).

Несмотря на то, что у женщин с гиперандрогенией надпочечникового происхождения прием глюкокортикоидов может уменьшить проявления гирсутизма, одновременное назначение препаратов ОК и антиандрогенов является более эффективным в этом плане. Проводилось исследование, в котором одна группа женщин с гирсутизмом надпочечникового происхождения или вследствие дефицита ферментов получала ОК (ЦПА + ЭЭ), а вторая – дексаметазон (103), и было отмечено, что в группе дексаметазона, в отличие от группы ОК, произошло снижение концентраций ДГЭА и ДГЭАС в сыворотке крови. Однако, значительное уменьшение проявлений гирсутизма наблюдалось у большего числа женщин в группе ОК (10 из 15 пациенток; 66%), чем в группе дексаметазона (4 из 13 пациенток; 31%).

При исследовании групп женщин с НК-ВГКН, получавших или ЦПА, или гидрокортизон (104), было показано более значительное уменьшение проявлений гирсутизма при лечении ЦПА (54%) через 1 год, нежели при лечении гидрокортизоном (26%); с другой стороны, уровни андрогенов нормализовались только в группе гидрокортизона, что позволяет предположить то, что половина кожных проявлений вследствие гиперандрогении зависит от периферической восприимчивости к андрогенам.

Побочные эффекты глюкокортикоидной терапии

Небольшая передозировка препаратов может произойти даже на рекомендованных дозах, независимо от режима приема (ежедневно или через день). Небольшая передозировка препаратов может приводить к таким побочным эффектам, как атрофия надпочечников, повышение артериального давления, увеличение массы тела, появление стрий (особенно при приеме дексаметазона) и снижение минеральной плотности костей. Степень подавления надпочечников оценивается по уровню ДГЭАС; целевой уровень – 70 мкг/дл (25).

Резюме

Рекомендуется не использовать флутамид в повседневной практике для лечения гирсутизма в силу его гепатотоксичности, а также во избежание расходов на лечение у женщин с относительно благоприятным течением заболевания. Предлагается не назначать глюкокортикоиды в качестве первой линии терапии гирсутизма женщинам с НК-ВГКН во избежание развития их побочных эффектов и в силу относительно низкой пользы от подавления эндогенных андрогенов (100, 101). Придается важное значение глюкокортикоидной терапии в случае индукции овуляции при НК-ВГКН.

Другие виды лекарственной терапии

3.9. Предлагается отказаться от применения препаратов, снижающих инсулинорезистентность, исключительно только для лечения гирсутизма (т.е. при отсутствии других показаний к их назначению). (2 ++OO)

3.10. Предлагается отказаться от применения агонистов гонадотропин-рилизинг -гормонов, за исключением женщин с тяжелой формой гиперандрогенемии (такой как гипертекоз яичников) при наличии субоптимального ответа на оральные контрацептивы и антиандрогены. (2 +OOO)

3.11. Предлагается отказаться от применения антиандрогенных препаратов местного назначения для лечения гирсутизма. (2 +OOO)

Обоснование

Препараты, снижающие инсулинорезистентность – обновленные систематический обзор (пересмотр) и мета-анализы.

Снижение инсулинорезистентности фармакологическими методами уменьшает проявления гиперандрогенемии. Метформин, как препарат, снижающий инсулинорезистентность, назначается женщинам  с СПКЯ по ряду показаний, в том числе и при гирсутизме. Согласно проведенным мета-анализам 8ми РКИ за 2008 год, метформин оказался не эффективнее плацебо в лечении гирсутизма (105), и поэтому предлагалось отказаться от его использования. Такие же результаты наблюдались в новом обзоре 9ти исследований; по полученным проанализированным данным, метформин не был более эффективным, чем плацебо в отношении снижения проявлений гирсутизма. Другие инсулиновые сенситайзеры, троглитазон и росиглитазон, не имели существенных влияний на гирсутизм. Такие полученные результаты согласуются с остальными мета-анализами по лечению гирсутизма метформином (106).

Агонисты ГнРГ

В неконтролируемом исследовании по лечению женщин с яичниковой гиперандрогенией агонистами ГнРГ сообщалась о существенном снижении уровня лютеинизирующего гормона, яичниковых андрогенов, а также об уменьшении баллов по шкале Ferriman–Gallwey (107–110). Когда проводилось сравнение с терапией ОК, то агонисты ГнРГ показали аналогичное снижение общего гирсутного числа, рассчитанного по шкале оценки гирсутизма (111–113). Назначение агонистов ГнРГ в комбинации с низко-дозированными эстроген-прогестиновыми препаратами (Add-back терапия) было более эффективным в лечении гирсутизма, чем терапия ОК, в 2х исследованиях – это подтвердилось, во-первых, по фотографическому контролю за плотностью волос (114), и во-вторых, по шкале Ferriman–Gallwey (115). Поскольку агонисты ГнРГ приводят к тяжелой гипоэстрогенемии и к потери минеральной плотности костной ткани (116), то для преодоления этих нежелательных явлений клиницисты назначают низкие дозы эстрогенов или эстрогенов + прогестинов (при наличии у женщины матки), в качестве так называемой add-back-терапии (возвратная терапия, или терапия прикрытия) (117, 118).

Несмотря на то, что терапия агонистами ГнРГ более эффективна, чем плацебо, она, по-видимому, не имеет преимуществ по сравнению с другими имеющимися препаратами (такими как ОК, антиандрогены). Кроме того, лечение агонистами ГнРГ довольно дорогостоящее, требует инъекций, и, если клиницисты дополнительно не назначают эстрогены, то оно приводят к тяжелому дефициту эстрогенов и менопаузальным симптомам (приливы жара, уменьшение МПК). Поэтому не советуется применять агонисты ГнРГ, за исключением женщин с тяжелыми формами гиперандрогенемии (такими как гипертекоз яичников), имеющих субоптимальный ответ на ОК и антиандрогены.

Антиандрогены местного назначения

Крема, содержащие антиандрогены, похоже, не обладают необходимой эффективностью; так, согласно одному исследованию, крем, имеющий в своем составе канренон (активный метаболит спиронолактона),  был эффективен не во всех случаях (119). Точно также, исследования по финастериду дали противоречивые результаты: крем с содержанием препарата 0,25% был эффективен (120), а с 0,5% — нет (121). Поэтому предлагается отказаться от использования антиандрогенов местного назначения.  Обратите внимание, что эфлорнитин (который одобрен для местного лечения) не является антиандрогеном (смотри раздел “Местное Лечение” ниже).

Резюме

Советуется отказаться от применения агонистов ГнРГ в повседневной практике для лечения гирсутизма в силу их высокой стоимости, неудобного применения и необходимости добавления  к терапии эстрогенов (с или без прогестинов) с целью избежания побочных эффектов и потери минеральной плотности костей.

4.0. Методы прямого удаления волос.

4.1. Женщинам, которые предпочитают удалять волосы, предлагается использовать фотоэпиляцию для удаления нежелательных волос темно-рыжего, каштанового или черного цвета и электроэпиляцию для удаления светлых волос. (2 ++ОО)

4.2. Женщинам не-европеоидной этнической принадлежности, предпочитающим фотоэпиляцию, предлагается использовать длинно-волновые, долго-импульсные источники света, такие как неодимовый лазер или диодный лазер с надлежащим охлаждением кожи. (2+ООО) Клиницистам необходимо предупреждать женщин Средиземноморского и Ближневосточного регионов, имеющих гирсутизм,  о высоком риске развития парадоксального гипертрихоза (ГТ) после фотоэпиляции. Таким пациенткам предлагается применять местное лечение или электроэпиляцию. (2 +ООО)

4.3. Женщинам, которые хотят получить более быстрый эффект от фотоэпиляции,  предлагается дополнительно использовать крем Эфлорнитин для местного применения во время лечения. (2++ОО)

4.4. Женщинам, с подтвержденной гиперандрогенемией, которые предпочитают удалять волосы, предлагается назначать медикаментозную терапию для минимизации повторного роста волос. (2 ++ОО)

Обоснование

Методы временного удаления волос (косметические способы)

Депиляция — это удаление стержня волоса с поверхности кожи, например, с помощью бритья. Депиляция не влияет на волосяные фолликулы, рост волос, толщину волоса и его цвет. После применения бритья отросшие волосы имеют тупые кончики (по сравнению с естественной их конической формой), кажутся грубыми  и создают иллюзию утолщенных волос. Такие методы, как выщипывание волос (плакинг), восковая депиляция (ваксинг) или удаление волос механическими устройствами являются относительно безопасными и недорогими, но могут причинять некоторый дискомфорт. Также они могут приводить к возникновению рубцов, фолликулитов и гиперпигментации (особенно у женщин не-европеоидной этнической принадлежности).

Химические депиляторы разрушают волосы благодаря содержащимся в них химическим веществам. Многие из них представлены тиогликолятами, которые разрывают дисульфидные связи в волосах. Побочные эффекты включают в себя неприятный запах и раздражающий дерматит (особенно на лице), после которого может остаться гиперпигментация.

Хотя это не относится к методам удаления волос, но осветление веществами, содержащими пероксид водорода и сульфаты, является способом маскировки видимых нежелательных волос. Побочные эффекты включают раздражение, зуд и возможное изменение цвета кожи.

Методы перманентного удаления волос: электроэпиляция и фотоэпиляция

Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) было одобрено большое количество аппаратов для фотоэпиляции [лазер, IPL-системы (IPL-интенсивный импульсный свет)].  Под термином “перманентное удаление волос” понимается достижение по крайне мере 30% удаления терминальных волос и сохранение этого эффекта на срок более, чем полный цикл роста волос (от 4 до 12 месяцев, в зависимости от участка тела). Фотоэпиляция способна к быстрому избавлению от волос на больших площадях, но для ее проведения требуется наличие пигментированных терминальных полос. Электроэпиляция же в целом ограничена малой зоной действия, но она не зависит от пигментации волос.

Электроэпиляция

Несмотря на то, что данный метод удаления волос (электроэпиляция) существует уже более века, он мало изучался в проспективных клинических исследованиях. Электрический ток проходит через тонкие провода электродов, которые вручную последовательно устанавливаются в отдельные волосяные фолликулы.При проведении гальванической эпиляции (электролиз) используется постоянный ток, который приводит к электромеханическим реакциям, с местным выделением токсичных продуктов в пределах волосяного фолликула. При проведении термолиза  используется тепловая энергия, получаемая путем пропускания высокочастотного переменного тока через электрод, находящийся непосредственно внутри волосяного фолликула. Некоторые утверждают, что комбинация этих 2х техник (Блэнд-метод, термолиз + электролиз) более эффективна (122). В одном небольшом сравнительном исследовании было показано, что электроэпиляция была более эффективна, чем плакинг в отношении перманентного удаления волос в области подмышек (123).Термолиз и блэнд-метод довольно болезненны; предварительные аппликации местных анестетиков могут уменьшить этот дискомфорт (124).

Фотоэпиляция

Фотоэпиляция — это метод перманентного удаления волос, который появился < 20 лет назад (125), и в настоящее время он занимает 3 место по частоте использования (выполнено около 890.000 процедур за 2012 год) среди наиболее распространенных нехирургических эстетических процедур в Соединенных Штатах после инъекций ботулотоксина и гиалуроновой кислоты (126).

При проведении фотоэпиляции используется высокоимпульсный свет, который поглощается меланином, сосредоточенным в стержне волос и волосяном фолликуле,  что приводит к селективному фототермолизу пигментированных терминальных волос и волосяных фолликулов (127): данное селективное разрушение пигментированных тканей базируется на длине волны, длительности импульса и плотности потока (энергия распространяется на каждую площадь кожной поверхности). Источниками светового излучения при фотоэпиляции служат 4 типа лазеров  (рубиновый, александритовый, диодный и неодимовый), различные источники IPL испускают волны с определенной длиной в диапазоне 500 -1200 нм, которая поглощается меланином. Импульс за миллисекунды диффузно прогревает волос от стержня до его фолликула (128). Клиницисты могут корректировать плотность потока и длительность импульса согласно типу кожи и характеру волос пациента в каждом конкретном случае. Эффективное и безопасное лечение требует создания необратимого термического разрушения волосяных фолликулов, без повреждения окружающей кожи. Некоторые аппараты для фотоэпиляции способны сразу быстро обрабатывать большие площади (зоны) тела (например, нижняя часть лица, шея, грудь, подмышечные области)  в течение 20 минут. FDA убрало из розничной продажи менее мощные, предназначенные для домашнего использования, версии диодных лазеров IPLs, которые не отвечали критериям эффективности перманентного удаления волос.

Сравнение фотоэпиляция и электроэпиляции

Преимущество электроэпиляции над фотоэпиляцией состоит в ее возможности перманентного удаления волос любого цвета на любом типе кожи и отсутствии возникновения парадоксального гипертрихоза (редкие случаи парадоксального роста волос вместо их устранения отмечены после лазерной эпиляции). К недостаткам электроэпиляции относится более длительное время, которое затрачивается на проведение процедуры.  Оба метода, электроэпиляция и фотоэпиляция, довольно болезненны, поэтому при их проведении необходимо использовать местные анестетики. В небольшом проспективном исследовании по типу split-face проводилось сравнение между бленд-методом (электроэпиляция) и IPL-технологией (фотоэпиляция) на протяжении 6 курсов лечения. Через 9 месяцев было показано, что значительно более эффективным оказалось применение IPL и 24 пациентки из 25 предпочтут IPL-фотоэпиляцию электроэпиляции (129). В ходе аналогичного исследования 12 женщин получали 3 курса фотоэпиляции александритовым лазером на левую подмышечную область и 4 курса электроэпиляции — на правую (130). По времени использования лазер был в 60 раз быстрее (30 секунд по сравнению с 30 минутами для электроэпиляции). После 6 месяцев лечения удалось добиться устранения терминальных волос на 74% при применении лазерной фотоэпиляции и на 35% при электроэпиляции.

Эффективность фотоэпиляции

FDA разрешает к применению устройства для фотоэпиляции, которые хотя бы в одном проспективном исследовании в монотерапии показали свою эффективность. Это относится к большей части коммерчески доступных лазерных аппаратов для фотоэпиляции и многим IPL-устройствам. Полная или практически полная алопеция происходит через 4-6 недель после применения каждого из методов фотоэпиляции, после чего следует снова постепенный рост терминальных волос, которых, как правило, уже становится меньше по сравнению с исходными.

Мета-анализ 24 проспективных исследований, опубликованных между 1998 и 2003 годами, показал, что устранение волос как минимум на 6 месяцев после последней процедуры составило 57,5%, 54,0%, 52,8% и 42,3% соответственно для диодного, александритового, рубинового и неодимового лазеров. Несмотря на то, что диодный лазер показал наибольший процент, различия между всеми 4 лазерами не являются статистически значимыми (131). В предыдущем систематическом обзоре 11 РКИ с участием 444 человек сообщалось об аналогичном устранении волос на 6 месяцев  в 50% случаев при применении александритового и диодного лазеров (132). В обзоре не был представлен мета-анализ по IPL, рубиновому и неодимовому лазерам в силу их разнородных вмешательств и результатов. В проспективных контролируемых исследованиях, целью которых было определение конечных точек клинических испытаний, при сравнении лазеров и IPL-устройств для фотоэпиляции, в целом, подтверждаются те же выводы. Эффективность растет с увеличением числа курсов лечения (133), но она редко достигает 100% удаления волос (134). В ретроспективном докладе по >2000 пациентам, у которых использовался александритовый лазер, устранение волос на 6 месяцев после последней процедуры в среднем было достигнуто у 80% (135).

Сравнение лазерной фотоэпиляции и IPL

Во всех РКИ, сравнивающих лазеры для фотоэпиляции  и IPL-устройства (одобренные FDA), было показано, что оба аппарата эффективны для долгосрочного устранения пигментированных терминальных волос. Как правило, в исследованиях оценивалась относительная эффективность устройств  на I-IV фототипах кожи по Fitzpatrick и/или относительная безопасность устройств на V-VI фототипах кожи.

Результаты исследований по сравнению эффективности лазерных аппаратов и IPL-систем оказались различными, к тому же при сравнении данных устройств имелась ограниченная обобщаемость, так как эффективность аппаратов зависела от плотности потока. В 3х исследованиях при объективном подсчете волос до и после 6 месяцев применения 4-6 курсов фотоэпиляции было показано примерно одинаковое сокращение волос для лазеров и IPL-устройств: от 27% до 40% для IPL; 34% для диодного лазера; 46% для александритового лазера (136-138). В одном из 3 исследований было обнаружено, что александритовый лазер намного эффективнее IPL-устройств для женщин с СПКЯ (138), тогда как для других такой зависимости выявлено не было (136, 137).

Лазеры, предназначенные для домашнего использования

Диодные лазеры и IPL-устройства, предназначенные для домашнего использования и разрешенные к свободной продаже, не изучались в РКИ. Как сообщается, данные аппараты способны устранить волосы после 3-6 месяцев лечения на 6% — 72% в зависимости от участка тела (139). Малая мощность фотоэпиляторов, предназначенных для домашнего использования, является причиной их более медленного темпа работы по сравнению с медицинскими аппаратами. Что касается вопроса об их безопасности, то каких-либо  сообщений о полученных травмах после применения фотоэпиляторов не поступало.

Побочные эффекты и риски фотоэпиляции

Поскольку наличие меланина — это необходимое условие для проведения фотоэпиляции, то отсутствие его обуславливает неэффективность применения данного метода (нежелательные волосы светлого цвета не поддаются фотоэпиляции). Свет должен проходить через меланин, содержащийся в эпидермисе [в эпителиальных стволовых клетках (приблизительно на 1 мм глубже от поверхности кожи) и в сосочковом слое дермы (приблизительно на глубину 2-5 мм)], чтобы полностью охватить волосяные фолликулы. У пациентов с загорелой или темной кожей выше риск получить случайные термические повреждения эпидермиса во время фотоэпиляции, которые приводят к воспалению, ожогам, появлению пузырей, гипер- и гипопигментации и/или рубцам (редко). Однако, на светлой коже риск возникновения побочных эффектов, кроме временного перифолликулярного воспаления, ниже (141). Охлаждение кожи, низкая плотность потока, длительная продолжительность импульса, большая длина волны могут уменьшить риск кожных повреждений при проведении фотоэпиляции. Источники излучения со встроенными охлаждающими устройствами,  криогенные спреи, применение холодного воздуха или холодных транспарентных гелей помогают охлаждать кожу.

Боль во время процедуры (разной степени выраженности), временный перифолликулярный отек и эритема являются побочными эффектами фотоэпиляции, непосредственно связанными с термическим разрушением волосяных фолликулов. Клиницисты часто ориентируются на эти острые проявления как на повод к завершению фотоэпиляции. Возникновение побочных эффектов, связанных со случайным повреждением эпидермиса, более вероятно в случае темной кожи (141), высокой плотности потока излучения (142) и/или недостаточного охлаждения кожи. Они включают в себя наличие сильной боли, появление пузырей, эрозий, корок, временное или постоянное изменение цвета (пигментации) кожи (приблизительно в 10% случаев)  и рубцы (очень редко).

Риск возникновения побочных эффектов, судя по всему, больше после применения IPL и рубинового лазера (694 нм). Ретроспективный анализ, включающий  2541 пациента (Ближневосточного региона), которым проводилось не менее 8 курсов IPL, показал, что изменение пигментации наблюдалось в 5% случаев, появление пузырей или эрозий в 4% и рубцов — 0,01% (143). Ретроспективный анализ 346 пациентов, которым фотоэпиляция проводилась рубиновым лазером, показал, что изменение пигментации наблюдалось в 9% случаев, но 24% среди них имели темный цвет кожи (V-VI фототип кожи по Fitzpatrick).

Неодимовые лазеры (1064 нм) позволяют проводить фотоэпиляцию на темной коже благодаря тому, что имеют низкий риск эпидермальных повреждений и побочных эффектов в виде изменения пигментации (144,145). При пересмотре правовой базы данных было установлено, что травмы и повреждения, полученные в результате фотоэпиляции (лазер/ IPL), являются самыми распространенными причинами судебных разбирательств, с большей долей случаев, когда врачи поручали проводить лечение не практикующим специалистам (146). Поэтому женщинам рекомендуется проводить лазеротерапию в тех центрах, где это производится врачом или под его контролем.

Парадоксальный гипертрихоз после фотоэпиляции у женщин с лицевым гирсутизмом

Парадоксальный гипертрихоз (ПГ) — это редко встречающийся, но психологически серьезный, долговременный и потенциально необратимый побочный эффект фотоэпиляции. ПГ представляет собой парадоксальное усиление роста волос после лазерной эпиляции (вместо ожидаемого их устранения). У женщин с гиперандрогенией, по-видимому, выше риск возникновения ПГ по неясным причинам (147). В исследованиях ничего не говорится о ПГ у мужчин. ПГ чаще возникает на лице и шее и больше вероятность его возникновения у пациентов средиземноморского и ближневосточного происхождения, хотя данные со стороны крупных проспективных исследований отсутствуют. Согласно имеющимся данным, распространенность ПГ находится в диапазоне от 0,6% до 10% (148,149). Хотя дальнейшее проведение фотоэпиляции может теоретически устранить ПГ (150), после повторных циклов частичного удаления волос может возникнуть еще больший ПГ.

Повреждение глаз

Поскольку в сетчатке и сосудистой оболочке глаз имеется высокая концентрация меланина, то они могут быть повреждены светом, проходящим через закрытые веки или через мягкие ткани вокруг глаз. В 6ти докладах сообщалось о 9 пациентах с необратимым передним увеитом, иритом и/или повреждением хрусталика, возникшими после проведения фотоэпиляции рядом с областью глаз (151). Правильное использование полностью закрывающих, непрозрачных склеральных линз может предотвратить эти травмы.

Местное лечение

Эфлорнитин снижает скорость роста волос, необратимо ингибируя орнитиндекарбоксилазу, которая катализирует ключевой этап синтеза фолликулярного полиамина. Местная форма препарата (крем с содержанием 13.9% эфлорнитин хлорида) одобрена FDA для лечения лицевого гирсутизма у женщин. Открытые (148, 152-155) и рандомизированные (156) исследования показывают, что эфлорнитин снижает скорость роста волос и помогает повысить качество жизни. Заметный эффект наступает примерно через  6-8 недель; после прекращения терапии рост волос возобновляется примерно через 8 недель. Абсорбция в системный кровоток крайне мала (155). Раздражение кожи было отмечено только в экспериментальной передозировке (153). Помимо клинического эффекта, побочные эффекты включают зуд и сухость кожи.

Эфлорнитин может использоваться как в монотерапии, так и совместно с другими видами лечения (Лазеры и IPL). В 2х РКИ сравнивалась лазеротерапия верхней губы в сочетании с кремом-Эфлорнитин (случайным образом назначался для применения на одну половину губы) или с кремом-плацебо (применялся к другой половине) (157, 158). Оба исследования продемонстрировали более выраженное снижение роста волос при сочетании с эфлорнитином, особенно в начале исследования (Использовались подсчёт волос и субъективная оценка). В одном исследовании разница была значимой до 22 недель, но не была значимой на 34 неделе. Во втором исследовании большинство участников из группы, в которой применялся эфлорнитин, дали полный ответ на терапию к концу исследования. Оба исследования имели методологические ограничения (неполное сокрытие распределения в одном и отсутствие intention-to-treat анализа в обоих).

Резюме

  • Предложение авторов руководства  проводить фотоэпиляцию большинству женщин с нежелательными пигментированными волосами основано на более высокой эффективности и удобстве, меньшей боли и более низкой стоимости за общий курс лечения.
  • Предложение авторов руководства использовать электроэпиляцию у женщин с белыми или светлыми нежелательными волосами базируется на том, что IPL-фотоэпиляция недостаточно эффективна  для этой группы.
  • Предложение авторов руководства использовать длинноволновые, длинноимпульсные лазеры с охлаждением кожи нежели другие лазеры или IPL-системы для фотоэпиляции у женщин не-европеоидной этнической принадлежности основано на предотвращении ожогов кожи и изменений пигментации.
  • Предложение авторов руководства рассмотреть возможность электроэпиляции (или бритья, депиляции воском, местной терапии), но не фотоэпиляции, для женщин средиземноморского или ближневосточного происхождения с лицевым гирсутизмом основано на более высоком риске развития лазер-индуцированного гипертрихоза.

5.0 Примечания по определению уровня андрогенов

Тестостерон — основной измеряемый андроген плазмы крови (3, 24,26). Он образуется в клетках внутренней оболочки фолликула яичников и сетчатого слоя коры надпочечников,  а также из предшественников (в основном из андростендиона) в периферических тканях, таких как жировая ткань и кожа (159-161). Уровень тестостерона варьируется в течение суток (максимален ранним утром и колеблется в районе ~25% от среднего); у женщин с сохранной менструальной функцией наибольшая концентрация тестостерона определяется к середине менструального цикла (в период овуляции) (3).

Существенные доказательства имеет теория о свободных гормонах, то есть о том, что биоактивной является только порция сывороточного тестостерона — свободный тестостерон (не связанный с белком), однако, альбумин-связанный тестостерон может быть биодоступным в некоторых частях сосудистого русла (162-166). Уровень свободного (биодоступного) тестостерона повышен у женщин с гирсутизмом чаще, чем уровень общего тестостерона, и является более чувствительным показателем для обнаружения повышенной продукции андрогенов (167,168). Причина такой высокой чувствительности заключается в относительно низком уровне СССГ у женщин, имеющих гирсутизм. СССГ — главный фактор, от которого зависит уровень биодоступного тестостерона плазмы (свободного, или связанного с другими белками, например с альбумином) (166). Уровень синтеза СССГ в печени зависит от половых гормонов: эстрогены увеличивают, а андрогены снижают его продукцию; также его уровень понижается при инсулин-резистентном ожирении, гипотиреозе (162, 169). Хотя, низкий уровень СССГ у лиц, страдающих ожирением, давно приписывают гиперинсулинемии (170), недавние данные свидетельствуют, что избыток моносахаридов и воспалительные цитокины, являются посредниками в ответе уровня СССГ на ожирение (169, 171). Также причиной изменения аффинности и сывороточного уровня СССГ может служить его полиморфизм; реже, причиной низкого уровня СССГ могут выступать мутации.

Существует множество ошибок при проведении анализов на тестостерон, в результате чего у женщин может определяется низкий уровень тестостерона. Диагностическая значимость сывороточного тестостерона зависит от точности и специфичности анализа. Автоматические иммунометрические пробы, доступные в большинстве госпитальных лабораторий, в основном не подходят для точного измерения тестостерона (165, 173). Различия между проводимыми анализами и чрезмерно широкие пределы нормальных значений, полученных в популяциях женщин, среди которых, очевидно, есть лица с  нераспознанным избытком андрогенов, усложняют интерпретацию уровня тестостерона у женщин. Некоторые прямые радиоиммунные и хемилюминесцентные анализы, доступные в специализированных лабораториях, дают результаты, сравнимые с новым поколением жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (6, 174, 175). Считается, что широкое распространение жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии за пределами специализированных лабораторий сделает доступным качественный анализ на тестостерон. Уровень тестостерона в слюне, хоть слюна и не является простым ультрафильтратом плазмы, кореллирует с уровнем свободного сывороточного тестостерона, но различия в методиках приводят к широким расхождениям значений между лабораториями, так что рекомендуется не проводить этот анализ (176-179). Также не рекомендуется измерять уровень тестостерона в моче (тестостерона глюкуронид), так как это не единственный метаболит сывороточного тестостерона и, следовательно, не точно отражает его уровень в крови (180, 181).

Не существует единого лабораторного стандарта для определения свободного или биодоступного тестостерона, и поэтому результаты различных анализов сильно различаются. Прямой анализ свободного сывороточного тестостерона не надежен (165). Достижения физико-химической методологии показывают, что текущая линейная модель связывания тестостерона с СССГ и альбумином чрезмерно упрощена (166). Наиболее надежные методы вычисляют концентрацию свободного тестостерона с помощью общего тестостерона  и СССГ или как произведение общей концентрации тестостерона и фракции тестостерона, освобожденной с помощью равновесного диализа или не связанного СССГ (165,182). Низкий уровень СССГ сам по себе полезный маркер инсулинорезистентности, которая лежит в основе метаболических рисков, часто встречающихся при СПКЯ.

Давно известно, что тестостерон не единственный естественный сывороточный андроген (167). Однако, рутинный анализ других известных андрогенов или их предшественников (например, промежуточного 17-гидроксипрогестерона, прогормонов андростендиона и дегидроэпиандростерона, а также андрогенов дигидротестостерона и андростенодиола) имел малую диагностическую значимость в большинстве популяций, но не во всех (16, 26-30). Дегидроэпиандростероны повышены не более чем у 17% женщин с гирсутизмом, имеющих нормальный уровень общего и свободного тестостерона (16, 26). Небольшое повышение ДГЭАС при нормальном уровне свободного тестостерона навряд ли повлияет на тактику ведения. Уровень андрогенов имеет малую прогностическую ценность для диагностики опухолей (26, 42), однако, очень высокий уровни тестостерона (характерный для взрослого мужчины) или ДГЭАС (>700 мкг/дЛ) вызывают подозрения. Определение содержания уровня дегидроэпиандростеронов имеет ограниченную чувствительность в скрининге на НК-ВГКН (26,183).

Недавно было признано, что атипичные надпочечниковые андрогены (такие как  11-окси-С19 стероиды) могут внести существенный вклад в андрогенное действие (34, 184, 185). Оценка действенности 11-кетотестостерона по отношению к тестостерону колеблется в районе 20-75% (32, 186).

Мета-анализы показывают, что мировая распространенность НК-ВГКН — 4,2%; однако, его распространенность среди женщин с гиперандрогенемией разнится от популяции к популяции: 1-2% среди светлокожих, латино-американцев и немного реже среди темнокожих американцев, 3-6% в Испании, Франции, Италии и Канаде, 5-10% в Средней Азии (33). Высокий риск имеют люди с семейным анамнезом и принадлежащие определенным этническими группами (евреи-ашкенази), у которых распространенность в 37 раз выше, чем среди европейской популяции (26, 187). Хотя анализ общего и свободного тестостерона, как и ожидается, обнаружит избыток андрогенов, лежащий в основе гирсутизма при НК-ВГКН, вариабельность их уровней может стать причиной случайного пропуска заболевания. Таким образом, пациентам с повышенным риском врожденной гиперплазии коры надпочечников (семейный анамнез, представители этнической группы высокого риска) предлагается проводить скрининг путем измерения в утренние часы уровня 17-гидроксипрогестерона  в фолликулярную фазу, или в другой любой день при наличии аменореи или редких менструаций, даже если уровни общего и свободного тестостерона в норме. Уровень 17-гидроксипрогестерона от 0,170 до 200 нг/дЛ (от 5,15 до 6,0 нмоль/Л) обладает приблизительно 95%-ной чувствительностью и 90%-ной специфичностью для НК-ВГКН (189, 190). Для окончательного диагноза необходимо получить значение 17-гидроксипрогестерона от 1000 до 1500 нг/дЛ (от 30 до 45 нмоль/Л) либо в исходном уровне, либо в ответ на тест с косинтропином, при этом данные в диапазоне от 1000 до 1500 подлежат подтверждению молекулярно-генетическим анализом на ген CYP21A2 (33, 191).

Благодарность

Financial Support: This guideline was supported by the Endocrine Society. No other entity provided financial or other support.

Correspondence and Reprint Requests: Kathryn A.Martin, MD, Massachusetts General Hospital, Bartlett Hall Extension 5, 55 Fruit Street, Boston, Massachusetts 02114. E-mail: kamartin@ partners.org.

Disclosure Summary: See Appendix.

Disclaimer: The Endocrine Society’s clinical practice guidelines are developed to be of assistance to endocrinologists by providing guidance and recommendations for particular areas of practice. The guidelines should not be considered inclusive of all proper approaches or methods, or exclusive of others. The guidelines cannot guarantee any specific outcome, nor do they establish a standard of care. The guidelines are not intended to dictate the treatment of a particular patient. Treatment decisions must be made based on the independent judgement of healthcare providers and each patient’s individual circumstances.

The Endocrine Society makes no warranty, express or implied, regarding the guidelines and specifically excludes any warranties of merchantability and fitness for a particular use or purpose. The Society shall not be liable for direct, indirect, special, incidental, or consequential damages related to the use of the information contained herein.

Литература

  1. Atkins D, Best D, Briss PA, Eccles M, Falck-Ytter Y, Flottorp S, Guyatt GH, Harbour RT, Haugh MC, Henry D, Hill S, Jaeschke R, Leng G, Liberati A, Magrini N, Mason J, Middleton P, Mrukowicz J, O’Connell D, Oxman AD, Phillips B, Sch ¨unemann HJ, Edejer T, Varonen H, Vist GE, Williams JW Jr, Zaza S; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2004;328(7454):1490.
  2. Swiglo BA, Murad MH, Sch¨unemann HJ, Kunz R, Vigersky RA, Guyatt GH, Montori VM. A case for clarity, consistency, and helpfulness: state-of-the-art clinical practice guidelines in endocrinology using the grading of recommendations, assessment, development, and evaluation system. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):666–673.
  3. Rosenfield RL. Clinical practice: hirsutism. N Engl J Med. 2005; 353(24):2578–2588.
  4. Ferriman D, Gallwey JD. Clinical assessment of body hair growth in women. J Clin Endocrinol Metab. 1961;21(11):1440–1447.
  5. Hatch R, Rosenfield RL, Kim MH, Tredway D. Hirsutism: implications, etiology, and management. Am J Obstet Gynecol. 1981;140(7):815–830.
  6. Escobar-Morreale HF, Carmina E, Dewailly D, Gambineri A, Kelestimur F, Moghetti P, Pugeat M, Qiao J, Wijeyaratne CN, Witchel SF, Norman RJ. Epidemiology, diagnosis and management of hirsutism: a consensus statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society. Hum Reprod Update. 2012;18(2):146–170.
  7. Rios X, Vergara JI, Wandurraga EA, Rey JJ. Clinical assessment of body hair in Colombian women: determining the cutoff score that defines hirsutism. Biomedica. 2013;33(3):370–374.
  8. Zhao X, Ni R, Li L, Mo Y, Huang J, Huang M, Azziz R, Yang D. Defining hirsutism in Chinese women: a cross-sectional study. Fertil Steril. 2011;96(3):792–796.
  9. Li R, Qiao J, Yang D, Li S, Lu S, Wu X, Wei Z. Epidemiology of hirsutism among women of reproductive age in the community: a simplified scoring system. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2012;163(2):165–169.
  10. Guyatt G, Weaver B, Cronin L, Dooley JA, Azziz R. Health-related quality of life in women with polycystic ovary syndrome, a selfadministered questionnaire, was validated. J Clin Epidemiol. 2004;57(12):1279–1287.
  11. Harborne L, Fleming R, Lyall H, Sattar N, Norman J. Metformin or antiandrogen in the treatment of hirsutism in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(9): 4116–4123.
  12. Wild RA, Vesely S, Beebe L, Whitsett T, Owen W. Ferriman Gallwey self-scoring I: performance assessment in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(7): 4112–4114.
  13. DeUgarte CM, Woods KS, Bartolucci AA, Azziz R. Degree of facial and body terminal hair growth in unselected black and white women: toward a populational definition of hirsutism. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(4):1345–1350.
  14. Souter I, Sanchez LA, Perex M, Bartolucci AA, Azziz R. Ther prevelence of androgen excess among patients with minimal unwanted hair growth. Am J Obstet Gynecol. 2004;191(6): 1914–1920.
  15. Rosenfield RL. Hirsutism and the variable response of the pilosebaceous unit to androgen.J Investig Dermatol Symp Proc. 2005; 10(3):205–208.
  16. Reingold SB, Rosenfield RL. The relationship of mild hirsutism or acne in women to androgens. Arch Dermatol. 1987;123(2): 209–212.
  17. Lobo RA, Goebelsmann U, Horton R. Evidence for the importance of peripheral tissue events in the development of hirsutism in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1983;57(2): 393–397.
  18. Ehrmann DA, Rosenfield RL, Barnes RB, Brigell DF, Sheikh Z. Detection of functional ovarian hyperandrogenism in women with androgen excess. N Engl J Med. 1992;327(3):157–162.
  19. Azziz R, Carmina E, Sawaya ME. Idiopathic hirsutism. Endocr Rev. 2000;21(4):347–362.
  20. Rosenfield RL, Ehrmann DA. The pathogenesis of polycystic ovary syndrome (PCOS): the hypothesis of PCOS as functional ovarian hyperandrogenism revisited. Endocr Rev. 2016;37(5): 467–520.
  21. Maas KH, Chuan S, Harrison E, Cook-Andersen H, Duleba AJ, Chang RJ. Androgen responses to adrenocorticotropic hormone infusion among individual women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2016;106(5):1252–1257.
  22. Rosenfield RL, Wroblewski K, Padmanabhan V, Littlejohn E, Mortensen M, Ehrmann DA. Antim¨ullerian hormone levels are independently related to ovarian hyperandrogenism and polycystic ovaries. Fertil Steril. 2012;98(1):242–249.
  23. Day FR, Hinds DA, Tung JY, Stolk L, Styrkarsdottir U, Saxena R, Bjonnes A, Broer L, Dunger DB, Halldorsson BV, Lawlor DA, Laval G, Mathieson I, McCardle WL, Louwers Y, Meun C, Ring S, Scott RA, Sulem P, Uitterlinden AG, Wareham NJ, Thorsteinsdottir U, Welt C, Stefansson K, Laven JS, Ong KK, Perry JR. Causal mechanisms and balancing selection inferred from genetic associations with polycystic ovary syndrome. Nat Commun. 2015;6(1):8464.
  24. Carmina E, Rosato F, Jann`ı A, Rizzo M, Longo RA. Extensive clinical experience: relative prevalence of different androgen excess disorders in 950 women referred because of clinical hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(1):2–6.
  25. Deplewski D, Rosenfield RL. Role of hormones in pilosebaceous unit development. Endocr Rev. 2000;21(4):363–392.
  26. Azziz R, Sanchez LA, Knochenhauer ES, Moran C, Lazenby J, Stephens KC, Taylor K, Boots LR. Androgen excess in women: experience with over 1000 consecutive patients. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(2):453–462.
  27. Wild RA, Umstot ES, Andersen RN, Ranney GB, Givens JR. Androgen parameters and their correlation with body weight in one hundred thirty-eight women thought to have hyperandrogenism. Am J Obstet Gynecol. 1983;146(6):602–606.
  28. Welt CK, Arason G, Gudmundsson JA, Adams J, Palsd ´ottir H, Gudlaugsd ´ottir G, Ingad´ottir G, Crowley WF. Defining constant versus variable phenotypic features of women with polycystic ovary syndrome using different ethnic groups and populations. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(11):4361–4368.
  29. O’Reilly MW, Taylor AE, Crabtree NJ, Hughes BA, Capper F, Crowley RK, Stewart PM, Tomlinson JW, Arlt W. Hyperandrogenemia predicts metabolic phenotype in polycystic ovary syndrome: the utility of serum androstenedione. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(3):1027–1036.
  30. Handelsman DJ, Teede HJ, Desai R, Norman RJ, Moran LJ. Performance of mass spectrometry steroid profiling for diagnosis of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2017;32(2): 418–422.
  31. Chen J, Sowers MR, Moran FM, McConnell DS, Gee NA, Greendale GA, Whitehead C, Kasim-Karakas SE, Lasley BL. Circulating bioactive androgens in midlife women. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(11):4387–4394.
  32. Rege J, Nakamura Y, Satoh F, Morimoto R, Kennedy MR, Layman LC,Honma S, SasanoH, RaineyWE. Liquid chromatographytandem mass spectrometry analysis of human adrenal vein 19-carbon steroids before and after ACTH stimulation.J Clin EndocrinolMetab. 2013;98(3):1182–1188.
  33. Carmina E, Dewailly D, Escobar-Morreale HF, Kelestimur F, Moran C, Oberfield S, Witchel SF, Azziz R. Non-classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency revisited: an update with a special focus on adolescent and adult women. Hum Reprod Update. 2017;23(5):580–599.
  34. Kaltsas GA, Isidori AM, Kola BP, Skelly RH, Chew SL, Jenkins PJ, Monson JP, Grossman AB, Besser GM. The value of the low-dose dexamethasone suppression test in the differential diagnosis of hyperandrogenism in women. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88(6):2634–2643.
  35. de Ronde W. Hyperandrogenism after transfer of topical testosterone gel: case report and review of published and unpublished studies. Human Reproduction (Oxford, England) 2009;24: 425–428.
  36. Rahnema CD, Crosnoe LE, Kim ED. Designer steroids — over-thecounter supplements and their androgenic component: review of an increasing problem. Andrology. 2015;3(2):150–155.
  37. Joseph-Horne R, Mason H, Batty S, White D, Hillier S, Urquhart M, Franks S. Luteal phase progesterone excretion in ovulatory women with polycystic ovaries. Hum Reprod. 2002;17(6): 1459–1463.
  38. Martin KA, Chang RJ, Ehrmann DA, Ibanez L, Lobo RA, Rosenfield RL, Shapiro J, Montori VM, Swiglo BA. Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(4):1105–1120.
  39. Di Fede G, Mansueto P, Pepe I, Rini GB, Carmina E. High prevalence of polycystic ovary syndrome in women with mild hirsutism and no other significant clinical symptoms. Fertil Steril. 2010;94(1):194–197.
  40. Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA, Hoeger KM, Murad MH, Pasquali R, Welt CK; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(12):4565–4592.
  41. Buggs C, Rosenfield RL. Polycystic ovary syndrome in adolescence. Endocrinol Metab Clin North Am. 2005;34(3):677–705.
  42. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice Bulletin. Clinical Management Guidelines for ObstetricianGynecologists: number 41, December 2002. Obstet Gynecol. 2002; 100(6):1389–1402.
  43. Goodman NF, Bledsoe MB, Cobin RH, Futterweit W, Goldzieher JW, Petak SM, Smith KD, Steinberger E; American Association of Clinical Endocrinologists Hyperandrogenic Disorders Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for the clinical practice for the diagnosis and treatment of hyperandrogenic disorders. Endocr Pract. 2001;7(2):120–134
  44. Lawson AJ, Walker EA, Lavery GG, Bujalska IJ, Hughes B, Arlt W, Stewart PM, Ride JP. Cortisone-reductase deficiency associated with heterozygous mutations in 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(10): 4111–4116.
  45. Prassopoulos V, Laspas F, Vlachou F, Efthimiadou R, Gogou L, Andreou J. Leydig cell tumour of the ovary localised with positron emission tomography/computed tomography. Gynecol Endocrinol. 2011;27(10):837–839.
  46. Pascale MM, Pugeat M, Roberts M, Rousset H, D´echaud H, Dutrieux-Berger N, Tourniaire J. Androgen suppressive effect of GnRH agonist in ovarian hyperthecosis and virilizing tumours. Clin Endocrinol (Oxf). 1994;41(5):571–576.
  47. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. The evaluation and treatment of androgen excess. Fertil Steril. 2006;86(5, Suppl 1):S241–S247.
  48. Pugeat M, D´echaud H, Raverot V, Denuzi`ere A, Cohen R, Boudou P; French Endocrine Society. Recommendations for investigation of hyperandrogenism. Ann Endocrinol (Paris). 2010;71(1):2–7.
  49. Moran LJ, Hutchison SK, Norman RJ, Teede HJ. Lifestyle Changes in Women With Polycystic Ovary Syndrome: Cochrane Database of Systematic Reviews. Hoboken, NJ: Wiley-Blackwell; 2011.
  50. Legro RS, Dodson WC, Kris-Etherton PM, Kunselman AR, Stetter CM, Williams NI, Gnatuk CL, Estes SJ, Fleming J, Allison KC, Sarwer DB, Coutifaris C, Dokras A. Randomized controlled trial of preconception interventions in infertile women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(11): 4048–4058.
  51. Carr BR. Uniqueness of oral contraceptive progestins. Contraception. 1998;58(3, Suppl):23S–27S, quiz 67S.
  52. Muhn P, Fuhrmann U, Fritzemeier KH, Krattenmacher R, Schillinger E. Drospirenone: a novel progestogen with antimineralocorticoid and antiandrogenic activity. Ann N Y Acad Sci. 1995;761(1): 311–335.
  53. Elger W, Beier S, Pollow K, Garfield R, Shi SQ, Hillisch A. Conception and pharmacodynamic profile of drospirenone. Steroids. 2003;68(10-13):891–905.
  54. Batukan C, Muderris II, Ozcelik B, Ozturk A. Comparison of two oral contraceptives containing either drospirenone or cyproterone acetate in the treatment of hirsutism. Gynecol Endocrinol. 2007; 23(1):38–44.
  55. Fitzgerald C, Elstein M, Spona J. Effect of age on the response of the hypothalamo-pituitary-ovarian axis to a combined oral contraceptive. Fertil Steril. 1999;71(6):1079–1084.
  56. Gordon GG, Southren AL, Tochimoto S, Olivo J, Altman K, Rand J, Lemberger L. Effect of medroxyprogesterone acetate (Provera) on the metabolism and biological activity of testosterone. J Clin Endocrinol Metab. 1970;30(4):449–456.
  57. Gordon GG, Southren AL, Calanog A, Olivo J, Rafii F. The effect of medroxyprogesterone acetate on androgen metabolism in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1972;35(3): 444–447.
  58. Stegeman BH, de Bastos M, Rosendaal FR, van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Stijnen T, Dekkers OM. Different combined oral contraceptives and the risk of venous thrombosis: systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2013;347(sep12 1):f5298.
  59. Wu CQ, Grandi SM, Filion KB, Abenhaim HA, Joseph L, Eisenberg MJ. Drospirenone-containing oral contraceptive pills and the risk of venous and arterial thrombosis: a systematic review. BJOG. 2013;120(7):801–810.
  60. Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception. 2014;89(4):253–263.
  61. U.S. Food and Drug Administration. Updated external questions and answers – Ongoing safety review of birth control pills containing drospirenone and a possible increased risk of blood clots. 2012. Available at: http://www.fda.gov/RegulatoryInformation/ Legislation/FederalFoodDrugandCosmeticActFDCAct/Significant AmendmentstotheFDCAct/ucm148011.htm. Accessed 20 January 2016. 62. Okoroh EM, Hooper WC, Atrash HK, Yusuf HR, Boulet SL. Is polycystic ovary syndrome another risk factor for venous thromboembolism? United States, 2003-2008. Am J Obstet Gynecol. 2012;207(5):377.e1–8. 63. Bird ST, Hartzema AG, Brophy JM, Etminan M, Delaney JA. Risk of venous thromboembolism in women with polycystic ovary syndrome: a population-based matched cohort analysis. CMAJ. 2013;185(2):E115–E120. 64. EMA. Benefits of Diane 35 and its generics outweigh risks in certain patient groups – PRAC recommendation endorsed by CMDh. 2013. Available at: www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl= pages/news_and_events/news/2013/05/news_detail_001801.jsp& mid=WC0b01ac058004d5c1. Accessed 12 October 2016.
  62. Nightingale AL, Lawrenson RA, Simpson EL, Williams TJ, MacRae KD, Farmer RDT. The effects of age, body mass index, smoking and general health on the risk of venous thromboembolism in users of combined oral contraceptives. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2000;5(4):265–274.
  63. Sidney S, Petitti DB, Soff GA, Cundiff DL, Tolan KK, Quesenberry CP Jr. Venous thromboembolic disease in users of low-estrogen combined estrogen-progestin oral contraceptives. Contraception. 2004;70(1):3–10.
  64. Abdollahi M, Cushman M, Rosendaal FR. Obesity: risk of venous thrombosis and the interaction with coagulation factor levels and oral contraceptive use. Thromb Haemost. 2003;89(3): 493–498.
  65. Curtis KM, Tepper NK, Jatlaoui TC, Berry-Bibee E, Horton LG, Zapata LB, Simmons KB, Pagano HP, Jamieson DJ, Whiteman MK. U.S. medical eligibility criteria for contraceptive use, 2016. MMWR Recomm Rep. 2016;65(3):1–103.
  66. Saeed RAJ, Changezi HU, Saeed M. Treatment of hirsutism in polycystic ovarian syndrome with Diane, 50 mcg ethinyl estradiol and 2 mg cyproterone acetate. Specialist. 1993;9:109–112.
  67. Porcile A, Gallardo E. Long-term treatment of hirsutism: desogestrel compared with cyproterone acetate in oral contraceptives. Fertil Steril. 1991;55(5):877–881.
  68. Barrionuevo P, Nabhan M, Altayar O, Wang Z, Erwin PG, Asi N, Martin KA, Murad MH. Treatment options for hirsutism: a systematic review and network meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(4):1258–1264.
  69. Knopp RH, Broyles FE, Cheung M, Moore K, Marcovina S, Chandler WL. Comparison of the lipoprotein, carbohydrate, and hemostatic effects of phasic oral contraceptives containing desogestrel or levonorgestrel. Contraception. 2001;63(1):1–11.
  70. Vinogradova Y, Coupland C, Hippisley-Cox J. Use of combined oral contraceptives and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ. 2015;350(may26 13):h2135.
  71. Zimmerman Y, EijkemansMJC, Coelingh Bennink HJT, Blankenstein MA, Fauser BCJM. The effect of combined oral contraception on testosterone levels in healthy women: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2014;20(1):76–105.
  72. Oner G, Muderris II. A prospective randomized trial comparing low-dose ethinyl estradiol and drospirenone 24/4 combined oral contraceptive vs. ethinyl estradiol and drospirenone 21/7 combined oral contraceptive in the treatment of hirsutism. Contraception. 2011;84(5):508–511.
  73. White T, Jain JK, Stanczyk FZ. Effect of oral versus transdermal steroidal contraceptives on androgenic markers. Am J Obstet Gynecol. 2005;192(6):2055–2059.
  74. Lobo RA, Shoupe D, Serafini P, Brinton D, Horton R. The effects of two doses of spironolactone on serum androgens and anagen hair in hirsute women. Fertil Steril. 1985;43(2):200–205.
  75. Neumann F, Elger W, Berswordt-Wallrabe R. Intersexualit¨at m¨annlicher Feten und Hemmung androgenabh¨angiger Funktionen bei erwachsenen Tieren durch Testosteronblocker. Dtsch Med Wochenschr. 1967;92(8):360–366.
  76. Goldman AS, Bongiovanni AM. Induced genital anomalies. Ann N Y Acad Sci. 1967;142(3):755–767.
  77. Mowszowicz I, Wright F, Vincens M, Rigaud C, Nahoul K, Mavier P, Guillemant S, Kuttenn F, Mauvais-Jarvis P. Androgen metabolism in hirsute patients treated with cyproterone acetate. J Steroid Biochem. 1984;20(3):757–761.
  78. van der Spuy ZM, Le Roux PA, Matjila MJ. Cyproterone Acetate for Hirsutism: Cochrane Database of Systematic Reviews. Hoboken, NJ: Wiley-Blackwell; 2003.
  79. Townsend KA, Marlowe KF. Relative safety and efficacy of finasteride for treatment of hirsutism. Ann Pharmacother. 2004; 38(6):1070–1073.
  80. Al-Khawajah MM. Finasteride for hirsutism: a dose finding study. Saudi Med J. 1998;19(1):19–21.
  81. Bayram F, M ¨uderris II, G ¨uven M, Keles¸timur F. Comparison of high-dose finasteride (5 mg/day) versus low-dose finasteride (2.5 mg/day) in the treatment of hirsutism. Eur J Endocrinol. 2002;147(4):467–471.
  82. Swiglo BA, Cosma M, Flynn DN, Kurtz DM, Labella ML, Mullan RJ, Erwin PJ, Montori VM. Clinical review: antiandrogens for the treatment of hirsutism: a systematic review and metaanalyses of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93(4):1153–1160.
  83. Simard J, Luthy I, Guay J, B´elanger A, Labrie F. Characteristics of interaction of the antiandrogen flutamide with the androgen receptor in various target tissues. Mol Cell Endocrinol. 1986;44(3): 261–270.
  84. M ¨uderris ˙ II, Bayram F, S¸ahin Y, Keles¸timur F. A comparison between two doses of flutamide (250 mg/d and 500 mg/d) in the treatment of hirsutism. Fertil Steril. 1997;68(4):644–647.
  85. Dikensoy E, Balat O, Pence S, Akcali C, Cicek H. The risk of hepatotoxicity during long-term and low-dose flutamide treatment in hirsutism. Arch Gynecol Obstet. 2009;279(3): 321–327.
  86. Ib´a~nez L, Lopez-Bermejo A, Diaz M, Enriquez G, Del Rio L, De Zegher F. Low-dose pioglitazone, flutamide, metformin plus an estro-progestagen for non-obese young women with polycystic ovary syndrome: increasing efficacy and persistent safety over 30 months. Gynecol Endocrinol. 2010;26(12):869–873.
  87. M ¨uderris ˙ I˙ I, Bayram F, G¨uven M. Treatment of hirsutism with lowest-dose flutamide (62.5 mg/day). Gynecol Endocrinol. 2000; 14(1):38–41.
  88. Paradisi R, Venturoli S. Retrospective observational study on the effects and tolerability of flutamide in a large population of patients with various kinds of hirsutism over a 15-year period. Eur J Endocrinol. 2010;163(1):139–147.
  89. Wallace C, Lalor EA, Chik CL. Hepatotoxicity complicating flutamide treatment of hirsutism. Ann Intern Med. 1993;119(11): 1150.
  90. Andrade RJ, Lucena MI, Fern´andez MC, Su´arez F, Montero JL, Fraga E, Hidalgo F. Fulminant liver failure associated with flutamide therapy for hirsutism. Lancet. 1999;353(9157):983.
  91. Osculati A, Castiglioni C. Fatal liver complications with flutamide. Lancet. 2006;367(9517):1140–1141.
  92. Calaf J, L ´opez E, Millet A, Alca~niz J, Fortuny A, Vidal O, Callejo J, Escobar-Jim´enez F, Torres E, Espin´os JJ; Spanish Working Group for Hirsutism. Long-term efficacy and tolerability of flutamide combined with oral contraception in moderate to severe hirsutism: a 12-month, double-blind, parallel clinical trial. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(9):3446–3452.
  93. Ib´a~nez L, Valls C, Ferrer A, Ong K, Dunger DB, De Zegher F. Additive effects of insulin-sensitizing and anti-androgen treatment in young, nonobese women with hyperinsulinism, hyperandrogenism, dyslipidemia, and anovulation.J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(6): 2870–2874. 97. Bruni V, Peruzzi E, Dei M, Nannini S, Seravalli V, Sisti G, Fambrini M. Hepatotoxicity with low- and ultralow-dose flutamide: a surveillance study on 203 hyperandrogenic young females. Fertil Steril. 2012;98(4):1047–1052.
  94. Brahm J, Brahm M, Segovia R, Latorre R, Zapata R, Poniachik J, Buckel E, Contreras L. Acute and fulminant hepatitis induced by flutamide: case series report and review of the literature. Ann Hepatol. 2011;10(1):93–98.
  95. S¸ahin Y, Bayram F, Keles¸timur F, M ¨uderris I. Comparison of cyproterone acetate plus ethinyl estradiol and finasteride in the treatment of hirsutism. J Endocrinol Invest. 1998;21(6):348–352.
  96. Carmina E, Lobo RA. The addition of dexamethasone to antiandrogen therapy for hirsutism prolongs the duration of remission. Fertil Steril. 1998;69(6):1075–1079.
  97. Carmina E, Lobo RA. Peripheral androgen blockade versus glandular androgen suppression in the treatment of hirsutism. Obstet Gynecol. 1991;78(5 Pt 1):845–849.
  98. Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, Ghizzoni L, Hensle TW, Merke DP, Meyer-Bahlburg HF, Miller WL, Montori VM, Oberfield SE, Ritzen M, White PC; Endocrine Society. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95(9):4133–4160.
  99. Frank-Raue K, Junga G, Raue F, Vecsei P, Ziegler R. Therapie des Hirsutismus bei Frauen mit adrenalen Enzymdefekten der Steroidhormonbiosynthese: Vergleich von Dexamethason mit Cyproteronacetat. Klin Wochenschr. 1990;68(12):597–601.
  100. Spritzer P, Billaud L, Thalabard J-C, Birman P, Mowszowicz I, Raux-Demay M-C, Clair F, Kuttenn F, Mauvais-Jarvis P. Cyproterone acetate versus hydrocortisone treatment in late-onset adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 1990;70(3): 642–646.
  101. Cosma M, Swiglo BA, Flynn DN, Kurtz DM, Labella ML, Mullan RJ, Elamin MB, Erwin PJ, Montori VM. Clinical review: insulin sensitizers for the treatment of hirsutism: a systematic review and metaanalyses of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(4):1135–1142.
  102. van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Carter B, Pandis N. Interventions for Hirsutism (Excluding Laser and Photoepilation Therapy Alone): Cochrane Database of Systematic Reviews. Hoboken, NJ: Wiley-Blackwell; 2015.
  103. Rittmaster RS, Thompson DL. Effect of leuprolide and dexamethasone on hair growth and hormone levels in hirsute women: the relative importance of the ovary and the adrenal in the pathogenesis of hirsutism. J Clin Endocrinol Metab. 1990;70(4): 1096–1102.
  104. Chang RJ, Laufer LR, Meldrum DR, DeFazio J, Lu JKH, Vale WW, Rivier JE, Judd HL. Steroid secretion in polycystic ovarian disease after ovarian suppression by a long-acting gonadotropinreleasing hormone agonist. J Clin Endocrinol Metab. 1983;56(5): 897–903.
  105. Andreyko JL, Monroe SE, Jaffe RB. Treatment of hirsutism with a gonadotropin-releasing hormone agonist (nafarelin). J Clin Endocrinol Metab. 1986;63(4):854–859. 110. Steingold K, De Ziegler D, Cedars M, Meldrum DR, Lu JKH, Judd HL, Chang RJ. Clinical and hormonal effects of chronic gonadotropin-releasing hormone agonist treatment in polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab. 1987;65(4): 773–778.
  106. Heiner JS, Greendale GA, Kawakami AK, Lapolt PS, Fisher M, Young D, Judd HL. Comparison of a gonadotropin-releasing hormone agonist and a low dose oral contraceptive given alone or together in the treatment of hirsutism.J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(12):3412–3418.
  107. Carr BR, Breslau NA, Givens C, Byrd W, Barnett-Hamm C, Marshburn PB. Oral contraceptive pills, gonadotropin-releasing hormone agonists, or use in combination for treatment of hirsutism: a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(4):1169–1178.
  108. Creatsas G, Hassan E, Deligeoroglou E, Tolis G, Aravantinos D. Treatment of polycystic ovarian disease during adolescence with ethinylestradiol/cyproterone acetate versus a D-Tr-6-LHRH analog. Int J Gynaecol Obstet. 1993;42(2):147–153.
  109. Azziz R, Ochoa TM, Bradley EL Jr, Potter HD, Boots LR. Leuprolide and estrogen versus oral contraceptive pills for the treatment of hirsutism: a prospective randomized study. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(12):3406–3411.
  110. Carmina E, Lobo RA. Gonadotrophin-releasing hormone agonist therapy for hirsutism is as effective as high dose cyproterone acetate but results in a longer remission. Hum Reprod. 1997; 12(4):663–666.
  111. Dawood MY, Ramos J, Khan-Dawood FS. Depot leuprolide acetate versus danazol for treatment of pelvic endometriosis: changes in vertebral bone mass and serum estradiol and calcitonin. Fertil Steril. 1995;63(6):1177–1183.
  112. Carmina E, Janni A, Lobo RA. Physiological estrogen replacement may enhance the effectiveness of the gonadotropin-releasing hormone agonist in the treatment of hirsutism. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78(1):126–130.
  113. Tiitinen A, Simberg N, Stenman UH, Ylikorkala O. Estrogen replacement does not potentiate gonadotropin-releasing hormone agonist-induced androgen suppression in treatment of hirsutism. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(2):447–451.
  114. Gomez F, Ramelet AA, R ¨uedi B, M ¨uhlemann M. Lack of effect of a spironolactone-containing cream on hair growth in hirsute women. Dermatologica. 1987;174(2):102–103.
  115. Lucas KJ. Finasteride cream in hirsutism. Endocr Pract. 2001; 7(1):5–10.
  116. Iraji F. Topical finasteride in hirsutism: a double blind randomized clinical trial on adult women. 2005. Available at: jrms.mui.ac.ir/ index.php/jrms/article/view/53. Accessed 20 November 2017.
  117. Richards RN, Meharg GE. Electrolysis: observations from 13 years and 140,000 hours of experience. J Am Acad Dermatol. 1995;33(4):662–666.
  118. Urushibata O, Kase K. A comparative study of axillar hair removal in women: plucking versus the blend method. J Dermatol. 1995;22(10):738–742.
  119. Wagner RF Jr, Flores CA, Argo LF. A double-blind placebo controlled study of a 5% lidocaine/prilocaine cream (EMLA) for topical anesthesia during thermolysis. J Dermatol Surg Oncol. 1994;20(2):148–150.
  120. Grossman MC, Dierickx C, Farinelli W, Flotte T, Anderson RR. Damage to hair follicles by normal-mode ruby laser pulses. J Am Acad Dermatol. 1996;35(6):889–894.
  121. ASAPS. Cosmetic Surgery National Data Bank. 2015. Available at: www.surgery.org/media/statistics. Accessed 12 October 2016.
  122. Anderson RR, Parrish JA. Selective photothermolysis: precise microsurgery by selective absorption of pulsed radiation. Science. 1983;220(4596):524–527.
  123. Altshuler GB, Anderson RR, Manstein D, Zenzie HH, Smirnov MZ. Extended theory of selective photothermolysis. Lasers Surg Med. 2001;29(5):416–432.
  124. Harris K, Ferguson J, Hills S. A comparative study of hair removal at an NHS hospital: luminette intense pulsed light versus electrolysis. J Dermatolog Treat. 2014;25(2):169–173.
  125. G ¨org ¨u M, Aslan G, Ak ¨oz T, Erdogan B. Comparison of alex- ˘ andrite laser and electrolysis for hair removal. Dermatol Surg. 2000;26(1):37–41.
  126. Sadighha A, Mohaghegh Zahed G. Meta-analysis of hair removal laser trials. Lasers Med Sci. 2009;24(1):21–25.
  127. HaedersdalM, Gøtzsche PC. Laser and photoepilation for unwanted hair growth. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(4):CD004684.
  128. Bouzari N, Nouri K, Tabatabai H, Abbasi Z, Firooz A, Dowlati Y. The role of number of treatments in laser-assisted hair removal using a 755-nm alexandrite laser. J Drugs Dermatol. 2005;4(5): 573–578.
  129. Chana JS, Grobbelaar AO. The long-term results of ruby laser depilation in a consecutive series of 346 patients. Plast Reconstr Surg. 2002;110(1):254–260.
  130. Kutlubay Z. Alexandrite laser hair removal results in 2359 patients: a Turkish experience. J Cosmet Laser Ther. 2009;11(2): 85–93.
  131. Haak CS, Nymann P, Pedersen AT, Clausen HV, Feldt Rasmussen U, Rasmussen AK, Main K, Haedersdal M. Hair removal in hirsute women with normal testosterone levels: a randomized controlled trial of long-pulsed diode laser vs. intense pulsed light. Br J Dermatol. 2010;163(5):1007–1013.
  132. Nilforoushzadeh MA, Naieni FF, Siadat AH, Rad L. Comparison between sequentional treatment with diode and alexandrite lasers versus alexandrite laser alone in the treatment of hirsutism. J Drugs Dermatol. 2011;10(11):1255–1259.
  133. McGill DJ, Hutchison C, McKenzie E, McSherry E, Mackay IR. A randomised, split-face comparison of facial hair removal with the alexandrite laser and intense pulsed light system. Lasers Surg Med. 2007;39(10):767–772.
  134. Thaysen-Petersen D, Bjerring P, Dierickx C, Nash JF, Town G, Haedersdal M. A systematic review of light-based home-use devices for hair removal and considerations on human safety. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012;26(5):545–553.
  135. Somani N, Turvy D. Hirsutism: an evidence-based treatment update. Am J Clin Dermatol. 2014;15(3):247–266.
  136. Nanni CA, Alster TS. Laser-assisted hair removal: side effects of Q-switched Nd:YAG, long-pulsed ruby, and alexandrite lasers. J Am Acad Dermatol. 1999;41(2 Pt 1):165–171.
  137. Eremia S, Li CY, Umar SH, Newman N. Laser hair removal: longterm results with a 755 nm alexandrite laser. Dermatol Surg. 2001;27(11):920–924.
  138. Radmanesh M, Azar-Beig M, Abtahian A, Naderi AH. Burning, paradoxical hypertrichosis, leukotrichia and folliculitis are four major complications of intense pulsed light hair removal therapy. J Dermatolog Treat. 2008;19(6):360–363.
  139. Rao K, Sankar TK. Long-pulsed Nd:YAG laser-assisted hair removal in Fitzpatrick skin types IV-VI. Lasers Med Sci. 2011;26(5): 623–626.
  140. Vachiramon V, Brown T, McMichael AJ. Patient satisfaction and complications following laser hair removal in ethnic skin. J Drugs Dermatol. 2012;11(2):191–195.
  141. Jalian HR, Jalian CA, Avram MM. Common causes of injury and legal action in laser surgery. JAMA Dermatol. 2013;149(2): 188–193.
  142. Desai S, Mahmoud BH, Bhatia AC, Hamzavi IH. Paradoxical hypertrichosis after laser therapy: a review. Dermatol Surg. 2010; 36(3):291–298.
  143. Alajlan A, Shapiro J, Rivers JK, MacDonald N, Wiggin J, Lui H. Paradoxical hypertrichosis after laser epilation. J Am Acad Dermatol. 2005;53(1):85–88.
  144. Willey A, Torrontegui J, Azpiazu J, Landa N. Hair stimulation following laser and intense pulsed light photo-epilation: review of 543 cases and ways to manage it. Lasers Surg Med. 2007;39(4):297–301.
  145. Kontoes P, Vlachos S, Konstantinos M, Anastasia L, Myrto S. Hair induction after laser-assisted hair removal and its treatment. J Am Acad Dermatol. 2006;54(1):64–67.
  146. Shulman S, Bichler I. Ocular complications of laser-assisted eyebrow epilation. Eye (Lond). 2009;23(4):982–983.
  147. Shapiro J, Lui H. Vaniqa–eflornithine 13.9% cream. Skin Therapy Lett. 2001;6(7):1–3, 5.
  148. Hickman JG, Huber F, Palmisano M. Human dermal safety studies with eflornithine HCl 13.9% cream (Vaniqa), a novel treatment for excessive facial hair. Curr Med Res Opin. 2001; 16(4):235–244.
  149. Hennemann A. [Eflornithine for hair removal. Topical application for hirsutism]. Med Monatsschr Pharm. 2001;24(2):38–39.
  150. Malhotra B, Noveck R, Behr D, Palmisano M. Percutaneous absorption and pharmacokinetics of eflornithine HCl 13.9% cream in women with unwanted facial hair. J Clin Pharmacol. 2001;41(9):972–978.
  151. Wolf JE Jr, Shander D, Huber F, Jackson J, Lin CS, Mathes BM, Schrode K; Eflornithine HCl Study Group. Randomized, doubleblind clinical evaluation of the efficacy and safety of topical eflornithine HCl 13.9% cream in the treatment of women with facial hair. Int J Dermatol. 2007;46(1):94–98.
  152. Smith SR, Piacquadio DJ, Beger B, Littler C. Eflornithine cream combined with laser therapy in the management of unwanted facial hair growth in women: a randomized trial. Dermatol Surg. 2006;32(10):1237–1243.
  153. Hamzavi I, Tan E, Shapiro J, Lui H. A randomized bilateral vehicle-controlled study of eflornithine cream combined with laser treatment versus laser treatment alone for facial hirsutism in women. J Am Acad Dermatol. 2007;57(1):54–59.
  154. Horton R, Tait JF. Androstenedione production and interconversion rates measured in peripheral blood and studies on the possible site of its conversion to testosterone. J Clin Invest. 1966;45(3):301–313.
  155. Zouboulis CC, Chen WC, Thornton MJ, Qin K, Rosenfield R. Sexual hormones in human skin. Horm Metab Res. 2007;39(2): 85–95.
  156. Quinkler M, Tomlinson JW, Sinha B, Bujalska IJ, Smith DM, Stewart PM, Arlt W. Androgen generation in adipose tissue from women with simple obesity – a site-specific role for 17bhydroxysteroid dehydrogenase type 5.J Endocrinol. 2004;183(2): 331–342.
  157. Rosenfeld M. The role of proteins in the distribution of plasma androgens and estradiol. In: Molinatti GML, James V, eds. Androgenization in Women. New York, NY: Ravens Press; 1983: 24–45.
  158. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swerdloff RS, Montori VM. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(6): 1995–2010.
  159. Wierman ME, Basson R, Davis SR, Khosla S, Miller KK, Rosner W, Santoro N. Androgen therapy in women: an Endocrine Society Clinical Practice guideline.J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(10): 3697–3710.
  160. Rosner W, Auchus RJ, Azziz R, Sluss PM, Raff H. Position statement: utility, limitations, and pitfalls in measuring testosterone: an Endocrine Society position statement.J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(2):405–413.
  161. Goldman AL, Bhasin S, Wu FCW, Krishna M, Matsumoto AM, Jasuja R. A reappraisal of testosterone’s binding in circulation: physiological and clinical implications. Endocr Rev. 2017;38(4): 302–324.
  162. Rosenfield RL. Plasma testosterone binding globulin and indexes of the concentration of unbound plasma androgens in normal and hirsute subjects. J Clin Endocrinol Metab. 1971;32(6):717–728.
  163. Moll GW Jr, Rosenfield RL. Testosterone binding and free plasma androgen concentrations under physiological conditons: chararacterization by flow dialysis technique. J Clin Endocrinol Metab. 1979;49(5):730–736.
  164. Pugeat M, Nader N, Hogeveen K, Raverot G, D´echaud H, Grenot C. Sex hormone-binding globulin gene expression in the liver: drugs and the metabolic syndrome. Mol Cell Endocrinol. 2010; 316(1):53–59.
  165. Nestler JE, Powers LP, Matt DW, Steingold KA, Plymate SR, Rittmaster RS, Clore JN, Blackard WG. A direct effect of hyperinsulinemia on serum sex hormone-binding globulin levels in obese women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1991;72(1):83–89.
  166. Sim ´o R, Barbosa-Desongles A, Lecube A, Hernandez C, Selva DM. Potential role of tumor necrosis factor-a in downregulating sex hormone-binding globulin. Diabetes. 2012;61(2):372–382. 172. Hogeveen KN, Cousin P, Pugeat M, Dewailly D, Soudan B, Hammond GL. Human sex hormone-binding globulin variants associated with hyperandrogenism and ovarian dysfunction. J Clin Invest. 2002;109(7):973–981.
  167. Rosner W, Vesper H; Endocrine Society; American Association for Clinical Chemistry; American Association of Clinical Endocrinologists; Androgen Excess/PCOS Society; American Society for Bone and Mineral Research; American Society for Reproductive Medicine; American Urological Association; Association of Public Health Laboratories; Laboratory Corporation of America; North American Menopause Society; Pediatric Endocrine Society. Toward excellence in testosterone testing: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(10): 4542–4548.
  168. Legro RS, Schlaff WD, Diamond MP, Coutifaris C, Casson PR, Brzyski RG, Christman GM, Trussell JC, Krawetz SA, Snyder PJ, Ohl D, Carson SA, Steinkampf MP, Carr BR, McGovern PG, Cataldo NA, Gosman GG, Nestler JE, Myers ER, Santoro N, Eisenberg E, Zhang M, Zhang H; Reproductive Medicine Network. Total testosterone assays in women with polycystic ovary syndrome: precision and correlation with hirsutism. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(12):5305–5313.
  169. Rosenfield RL, Mortensen M, Wroblewski K, Littlejohn E, Ehrmann DA. Determination of the source of androgen excess in functionally atypical polycystic ovary syndrome by a short dexamethasone androgen-suppression test and a low-dose ACTH test. Hum Reprod. 2011;26(11):3138–3146.
  170. Karrer-Voegeli S, Rey F, Reymond MJ, Meuwly JY, Gaillard RC, Gomez F. Androgen dependence of hirsutism, acne, and alopecia in women: retrospective analysis of 228 patients investigated for hyperandrogenism. Medicine (Baltimore). 2009;88(1):32–45.
  171. Fiers T, Delanghe J, T’Sjoen G, Van Caenegem E, Wierckx K, Kaufman JM. A critical evaluation ofsalivary testosterone as a method for the assessment of serum testosterone. Steroids. 2014;86:5–9.
  172. Swinkels LM, van Hoof HJ, Ross HA, Smals AG, Benraad TJ. Low ratio of androstenedione to testosterone in plasma and saliva of hirsute women. Clin Chem. 1992;38(9):1819–1823.
  173. Turpeinen U, Hamalainen E, Haanpaa M, Dunkel L. Determination of salivary testosterone and androstendione by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Clin Chim Acta. 2012;413(5–6):594–599.
  174. Korenman SG, Lipsett MB. Direct peripheral conversion of dehydroepiandrosterone to testosterone glucuroniside. Steroids. 1965;85:509–517.
  175. Camacho AM, Migeon CJ. Testosterone excretion and production rate in normal adults and in patients with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 1966;26(8):893–896.
  176. Vermeulen A, Verdonck L, Kaufman JM. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(10):3666–3672.
  177. Azziz R, Dewailly D, Owerbach D. Clinical review 56: nonclassic adrenal hyperplasia: current concepts. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78(4):810–815.
  178. O’Reilly MW, Kempegowda P, Jenkinson C, Taylor AE, Quanson JL, Storbeck KH, Arlt W. 11-Oxygenated C19 steroids are the predominant androgens in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(3):840–848.
  179. Turcu AF, Auchus RJ. Clinical significance of 11-oxygenated androgens. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017;24(3): 252–259.
  180. Campana C, Rege J, Turcu AF, Pezzi V, Gomez-Sanchez CE, Robins DM, Rainey WE. Development of a novel cell based androgen screening model.J Steroid Biochem Mol Biol. 2016;156: 17–22.
  181. Speiser PW, Dupont BO, Rubinstein P, Piazza A, Kastelan A, New MI. High frequency of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency. Obstet Gynecol Surv. 1986;41(4):244–245.
  182. Kuttenn F, Couillin P, Girard F, Billaud L, Vincens M, Boucekkine C, Thalabard J-C, Maudelonde T, Spritzer P, Mowszowicz I, Boue A, Mauvais-Jarvis P. Late-onset adrenal hyperplasia in hirsutism. N Engl J Med. 1985;313(4):224–231.
  183. Escobar-Morreale HF, Sanch´on R, San Mill´an JL. A prospective study of the prevalence of nonclassical congenital adrenal hyperplasia among women presenting with hyperandrogenic symptoms and signs. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(2):527–533.
  184. Bidet M, Bellann´e-Chantelot C, Galand-Portier MB, Tardy V, Billaud L, Laborde K, Coussieu C, Morel Y, Vaury C, Golmard JL, Claustre A, Mornet E, Chakhtoura Z, Mowszowicz I, Bachelot A, Touraine P, Kuttenn F. Clinical and molecular characterization of a cohort of 161 unrelated women with nonclassical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency and 330 family members. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(5):1570–1578.
  185. Ambroziak U, Ke˛pczy ´nska-Nyk A, Kuryłowicz A, Małunowicz EM, W´ojcicka A, Mi´skiewicz P, Macech M. The diagnosis of nonclassic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency, based on serum basal or post-ACTH stimulation 17- hydroxyprogesterone, can lead to false-positive diagnosis. Clin Endocrinol (Oxf). 2016;84(1):23–29.
Поделиться

Leave a Comment