Лираглутид: ранняя потеря веса как предиктор эффективности лечения

Введение

• Лираглутид — аналог глюкагоноподобного пептида-1 с 97% гомологией с глюкагоноподобным пептидом-1 человека, физиологическим регулятором аппетита.
• Лираглутид в дозах до 1,8 мг один раз в день с 2009 года лицензирован для контроля гликемии при сахарном диабете 2 типа (СД2).
• Применение лираглутида в дозе 3,0 мг в качестве дополнения к низкокалорийной диете и повышенной физической активности одобрено в качестве терапии для снижения веса.
• ⩾5% потеря веса — контрольный показатель клинически значимой потери веса.
• При использовании фармакотерапии должны быть учтены потенциальные неблагоприятные последствия лечения и затраты на его проведение.
  • Одна из стратегий по увеличению пользы по сравнению с риском фармакотерапии ожирения заключается в определении долгосрочных прогнозов потери веса.
• При прекращении медикаментозной терапии на ранних стадиях у лиц, которые вряд ли достигнут хорошего клинического результата, возможно
  • минимизировать неблагоприятное воздействие лекарств,
  • улучшить соотношение польза/риск для пациента,
  • более эффективно использовать ресурсы здравоохранения.
• Быстрая потеря веса, достигнутая путем изменения образа жизни или фармакотерапией является хорошим предиктором долгосрочной потери веса.
• В инструкциях по применению ко всем недавно одобренным препараты для похудения содержатся «правила остановки», указывающие, когда следует прекратить фармакотерапию, если клинически значимая потеря веса не будет или вряд ли будет достигнута.

Методы

План исследования

• В программе SCALE “ожирение и предиабет” участвовало 3731 человек с избыточным весом или ожирением и без сахарного диабета (индекс массы тела [ИМТ]≥30 кг/м2 или ≥27кг/м2 с ≥1 сопутствующей патологией, связанной с ожирением) были рандомизированы 2:1 к лираглутиду 3,0 мг или плацебо в течение 56 недель.
• При исследовании в программе SCALE “сахарный диабет” 846 пациентов с ИМТ ≥ 27 кг / м2 и СД2 были рандомизированы 2:1:1 — лираглутид 3,0 мг, лираглутид 1,8 мг или плацебо в течение 56 недель.
  • Оба исследования были двойными слепыми, плацебоконтролируемыми, многоцентровыми испытаниями.
• Лираглутид  был дан в качестве дополнения к изменению образа жизни (уменьшению привычной калорийности рациона на 500 ккал/день и физической активности  ≥ 150 мин/неделю).
• Приводятся только результаты для лираглутида 3,0 мг и плацебо, именуемые далее «лираглутид 3,0 мг» или «плацебо».
• Начальная доза Лираглутида составляла 0,6 мг и постепенно увеличивалась по 0,6 мг в неделю до дозы 3,0 мг.
• Для всех лиц к 4-й неделе доза должна была составлять 3,0 мг;
• Исследователи могли замедлить увеличение дозы на 7 дней.

Определение критерия раннего ответа

• Допускались только испытания с минимальной продолжительностью в 1 год.
• Объединенный анализ был предварительно определен FDA до того, как стали доступны отдельные данные исследования.
• Для идентификации людей с потерей веса на ⩾5% на неделе 56 недостающие данные были заменены данными последнего наблюдения (LOCF).
• Прогнозирование состояния ответа через 56 недель оценивалось по положительной прогностической ценности (PPV, т. е.,  доле субъектов с ранним ответом, у которых потеря веса составляла ⩾5% после 56 недель лечения) и отрицательной прогностической ценности (NPV, т. е.,  доле субъектов с ранним ответом, у которых потеря веса была <5% после 56 недель лечения) для 3%, 4% и 5% потери веса на 8, 12 и 16 неделях.
• Соотношение «правильно предсказанных к общему числу» были рассчитаны из PPV и NPV.
• Была проведена оценка чувствительности и специфичности этих критериев.
• Был выполнен повторный анализ отдельно для мужчин и для женщин.
• Результаты также были проанализированы отдельно для обоих полов и для субъектов с СД2 и без него, чтобы удостовериться, что выявленная точка для определения раннего ответа будет действительна для всех этих групп пациентов.
• Был также проведен анализ чувствительности, в котором пациенты, данные по которым отсутствовали к 56 неделе, были записаны как неответчики.

Post hoc анализ конечных точек по раннему статусу ответа

• После определения оптимального критерия раннего ответа субъекты были классифицированы как ранние ответчики (РО) или ранние неответчики (РНО).
• Оценивались результаты эффективности на 56 неделе для РО и РНО, основываясь на индивидуальных результатах после 56 недель лечения.
• Конечными точками веса были:
  • среднее изменение массы тела от исходного уровня,
  • доля пациентов с потерей веса ≤5%, >10% и >15% на 56 неделе лечения.
• Вторичными результатами эффективности были изменения
  • HbA1c по сравнению с исходным значением,
  • глюкозы плазмы натощак,
  • систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД),
  • ИМТ,
  • окружности талии,
  • ЧСС,
  • липидного профиля натощак,
  • дополнительных кардиометаболических биомаркеров.
• Также оценивались изменения в следующих показателях качества жизни (HRQoL), связанных со здоровьем:
  • общий балл и оценка физической активности;
  • суммарный балл физической формы Short-36 (SF-36).
• Результаты эффективности были получены для РО и РНО, принимавших лираглутид в течение 56 недель.
• Сообщается о безопасности препарата на основе анализа, проведенного для РО и РНО (т. е., всех субъектов на 16-й неделе, независимо от того, завершили ли они 56-недельное лечение).
• Результаты представлены в исследовании для РО и РНО для лираглутида 3,0 мг или плацебо.
• Любые потенциальные различия в клинических результатах у пациентов с СД2 будут заметны, т.к. размер этой популяции исследуемых относительно небольшой.

Статистический анализ

• При объединенном анализе для оценки оптимального критерия ответа никаких корректировок ковариаций не проводилось.
• Отсутствие ответа после 56 недель лечения оценивалось с использованием LOCF.
• Наблюдаемая  в ходе исследования средняя потеря массы тела отмечалась на графике.
• На 56 неделе был произведен анализ результатов и выполнено разделение пациентов на РО и РНО.
• При анализе результатов использовался тот же принцип, что и в отдельных испытаниях.
• Учитывались лечение, страна, пол и взаимосвязь между значением ИМТ и преддиабетом, как постоянные действующие факторы, и исходный вес тела в качестве ковариата.
• В модели ковариационного анализа (ANCOVA) SCALE “сахарный диабет” ИМТ и предиабет были заменены исходным уровнем HbA1c и фоновой медикаментозной терапией.
  • Непрерывные переменные оценивались с использованием ANCOVA.
  • Категориальные переменные оценивались с использованием модели логистической регрессии с теми же фиксированными эффектами и ковариатами, что и соответствующие в ANCOVA.
• Данные эффективности — это оценочные средства или оценочные коэффициенты;
• Данные о безопасности — это наблюдаемые пропорции или наблюдаемые средства.
• Статистический анализ проводился с использованием SAS версии 9.3.
• Поскольку РО и РНО не являются рандомизированными популяциями, различия между ними не были количественно оценены или проанализированы статистически.

Результаты

Оптимальный критерий раннего ответа для снижения веса ⩾5% через 56 недель лечения.

• • Анализ показал, что потеря веса на 4% и более за 16 недель дала наивысшее правильно предсказанное значение (80,1%), что соответствовало высоким значениям как для PPV (81,4%), так и для NPV (76,0%).
  • Критерии, основанные на 8-недельном моменте времени были связаны с более низкими общими правильно предсказанными значениями, и, в частности, низкими NPV

• Это означает, что прекращение лечения было бы неоправданно у заметного числа людей, которые достигли бы 5% потери веса через 56 недель.

• • Например, при оценке с использованием NPV, для потери веса на 4% за 8 недель, для 34,7% (350 из 1009 субъектов, идентифицированных как РНО) прекращение лечения было бы более не оправдвнным, по сравнению с 24% (150 из 626 субъектов) при оценке потери веса за 16 недель.
• 12-недельные критерии временной шкалы имели PPV, аналогичные таковым в 16-недельный момент времени, но сравнительно более низкие NPV.
• Используя данные NPV для 4% потери веса в течение 12 недель, можно сказать, что у 29,2% (221 из 757 субъектов, определенных как РНО) прекращение лечения было бы не оправданным, по сравнению с 24% (150 из 626 субъектов) при оценки потери веса за 16 недель.
• Люди получали лираглутид в лечебной дозе 3,0 мг в течение 12 недель, в соответствии с периодом воздействия, обычно рекомендованным для других лекарств против ожирения.
• Согласованные результаты и выводы были получены, когда объединенный анализ проводился отдельно для мужчин и женщин, или для каждого испытания в отдельности, и при анализе чувствительности отсутствующие данные были отнесены к неответчикам.
• Отдельный анализ показал, что потеря веса на ⩾4% в течение 16 недель была также хорошим критерием для прогнозирования потери веса при использовании плацебо, что дало высокое общее правильно предсказанное значение (80,0%)
  • Это соответствовало достаточно высоким PPV (66,1%) и NPV (85,8%).

Ранние ответчики

• Среди людей, получавших лираглутид 3,0 мг, 77,3% без СД2 и 62,7% с СД2 были РО, а 22,7% и 37,3% были пациенты, не давшие ранний ответ.
• Соотношение людей, которые были РО на плацебо, было намного ниже, чем на лираглутиде 3,0 мг: 30,5% лиц без СД2 и 20,5% с СД2.
• В группу «все-рандомизированные» включены лица, которые прервали лечение до 16-й недели, тогда как в группу РО и РНО – нет (по определению, эти пациенты не могли быть классифицированы как РО или РНО).
• Базовые характеристики в группах РО и РНО оказались одинаковыми во всех группах лечения в каждом исследовании.
• В обеих группах лираглутида 3,0 мг и плацебо индивидуумов европеоидной расы было больше среди РО по сравнению с РНО
• Женский пол отличался ранним ответом на лираглутид 3,0 мг, но не на плацебо (лица с СД2 и без него).

Потеря веса на 56 неделе у РО и РНО

• В SCALE “ожирение и предиабет” уровень снижения веса у РО до лираглутида 3,0 мг составлял 10,8% (11,2 кг) против 3,0% (3,2 кг) для РНО.
• Аналогичным образом, в SCALE “сахарный диабет” у РО была более высокая средняя потеря веса по сравнению с РНО (8,5% [9,0 кг] против 3,1% [3,2 кг]) через 56 недель.
• РО при приеме плацебо также достигли большей потери веса, чем РНО.
• Соотношение РО и РНО, достигших ⩾5%,> 10% и > 15% снижения веса на 56 неделе в обоих исследованиях, всегда было выше для РО по сравнению с РНО при приеме лираглутида 3,0 мг.
• Такая же картина наблюдалась для плацебо, хотя соотношения, достигающие каждой категории, были меньше, чем для лираглутида 3,0 мг.

Вторичные конечные точки на 56 неделе у РО и РНО

• В SCALE “ожирение и предиабет” изменения в кардиометаболических биомаркерах оказались более благоприятными у РО, чем у РНО при приеме лираглутида 3,0 мг (кроме ЧСС).
  • Это согласуется с большей потерей веса.
• Большинство изменений были также более благоприятными у РО по сравнению с РНО при приеме плацебо.
• С лираглутидом 3,0 мг частота пульса увеличилась на 2,7 ударов в минуту (уд ​​/ мин) у РО и 2,6 уд / мин у РНО.
• При приеме плацебо изменения частоты пульса составляли 21,2 и 10,2 уд / мин, соответственно.
• Улучшения общего балла IWQOL-Lite и оценки физических функций и итоговой оценки физического компонента SF-36 были отмечены во всех группах, но были выше у РО по сравнению с РНО (и для лираглутида 3,0 мг, и для плацебо).
• В SCALE “сахарный диабет” изменения большинства кардиометаболических биомаркеров и показателей HRQoL оказались более благоприятными у РО, чем у РНО.
• Примечательно, что улучшение гликемических маркеров наблюдалось как у РО, так и у РНО при приеме лираглутида 3,0 мг.

Безопасность

• Наиболее частыми побочными эффектами (ПЭ), встречающимися чаще при приеме лираглутида 3,0 мг в сравнении с плацебо, были желудочно-кишечные.
• ПЭ встречались у 5% лиц, получавших лираглутид 3,0 мг, что значительно больше, чем при приеме плацебо.
• Показатели ПЭ у РО и РНО, принимавшими лираглутид 3,0 мг были сопоставимы между собой и с показателями общей популяции.
• В SCALE “сахарный диабет” показатели ПЭ, связанные с желудочно-кишечным трактом или аппетитом, были выше у РО по сравнению с РНО.
• В SCALE “ожирение и предиабет” панкреатиты встречались редко, как у РО (<0,1/100 пациентов-лет [PYE]), так и у РНО (0,2 / 100 PYE) при приеме лираглутида 3,0 мг.
• Побочные эффекты со стороны желчного пузыря были более частыми у РО (2,8% особей, 2,9 /100 PYE) по сравнению с РНО при приеме лираглутида 3,0 мг (1,4%, 1,9/100 PYE).
• Сходные нарушения психики выявлялись у РО и РНО.
• В SCALE “сахарный диабет” сведений о панкреатите, осложнениях со стороны желчного пузыря и нарушений психики было недостаточно для оценки.
• Зарегистрированные симптоматические гипогликемии были сходными у РО и РНО при приеме лираглутида 3,0 мг (частота событий 79,5/100 PYE и 93,3/100 PYE, соответственно).
• При приеме плацебо:
  • В SCALE “ожирение и предиабет”  панкреатит не наблюдался ни у РО, ни у РНО;
  • Нарушения со стороны желчного пузыря наблюдались в 1,6% у РО (2,2 / 100 PYE) и 0,5% у РНО (0,6 / 100 PYE);
  • ПЭ со стороны психики оказались похожими у РО и РНО.
  • В SCALE “сахарный диабет” гипогликемия наблюдалась с частотой случаев 20,5 / 100 PYE (РО для плацебо) и 31,1 / 100 PYE (РНО для плацебо).

Обсуждение

• Ранний ответ на мероприятия по снижению веса может прогнозировать долгосрочную потерю веса;
  • Его отсутствие является основой для прекращения приема всех недавно одобренных препаратов для снижения веса.
• Ответ на потерю веса через 1-4 месяца использовался для прогнозирования потери веса за 1 год.
• Для определения оптимального критерия раннего ответа на лираглутид 3,0 мг, исследовалась потеря веса ⩾3%, 4% или 5% за 8, 12 или 16 недель.
• Установлено, что потеря веса на ⩾4% на 16 неделе была лучшим предиктором потери веса на ⩾5% в течение 56 недель и подходила для лиц с СД2 и без него для обоих полов.
• Более ранние временные точки приведут к прекращению лечения у значительного числа людей, которые действительно достигнут 5% -ной потери веса через 56 недель, Более поздние временные точки не были учтены, поскольку они привели бы к дополнительному ненужному воздействию на организм неответчиков.
• Правилом остановки приема лираглутида в США является потеря веса ⩾4% на 16 недель.
• По правилам приема препаратов для снижения веса в Европе потеря веса через 12 недель при получении полной дозы 3,0 мг должна составлять ⩾ 5%, для того, чтобы лечение было продолжено.
• В обоих исследованиях более высокие доли субъектов были ранними ответчиками на лираглутид 3,0 мг, чем на плацебо.
• Ранние ответчики на лираглутид достигли большей средней потери веса, чем ранние неответчики, и с большей вероятностью достигали ⩾5%, >10% и >15% потери веса на 56 неделе.
• Также, лучшие ответы наблюдались у ранних ответчиков по сравнению с ранними неответчиками для плацебо;
• Меньше пациентов давали ранний ответ на плацебо по сравнению с лираглутидом 3,0 мг.
• Большая потеря веса у ранних ответчиков сопровождалась тенденцией к большему улучшению кардиометаболических биомаркеров.
• В SCALE “сахарный диабет”, клинически значимое снижение уровней HbA1c и глюкозы в плазме натощак наблюдались как у РО, так и у РНО при приеме лираглутида из-за его прямого влияния на снижение глюкозы в крови;
  • У ранних ответчиков этот эффект был еще больше выражен благодаря большей потере веса по сравнению с ранними неответчиками.
• Комбинация прямых эффектов лираглутида на уровень гликемии могут замедлять прогрессирование предиабета до СД2.
• При испытаниях лекарственных средств для лечения ожирения улучшение самочувствия и жизнедеятельности измеряются в утвержденных мерах.
  • Улучшения в HRQoL были зарегистрированы по результатам оценки IWQOL-Lite и SF-36, более общей анкеты HRQoL (только в SCALE “ожирение и предиабет”).
  • Как для лираглутида 3,0 мг, так и для плацебо, у ранних ответчиков улучшение было выше, чем у ранних неответчиков.
  • Изменения, зафиксированные для ранних ответчиков (для любого вмешательства), были клинически значимыми.
  • Клинически значимые улучшения для отдельных лиц увеличиваются на 7,7-12 баллов за общий балл IWQOL-Lite в зависимости от базового показателя и ⩾2 балла за итоговый балл SF-36.
  • Большие улучшения, наблюдавшиеся у ранних ответчиков, по сравнению с ранними неответчиками, как правило, не сопровождались увеличением ПЭ.
• Однако, ранние ответчики сообщали о более высоких показателях желудочно-кишечных расстройств в SCALE “сахарный диабет” и более частых побочных эффектах со стороны желчного пузыря в SCALE “ожирение и предиабет”.
• Никаких новых сигналов безопасности среди ранних ответчиков или ранних неответчиков не было.
• В объединенном анализе испытаний SCALE у женщин была несколько большая потеря веса, чем у мужчин при приеме лираглутида 3,0 мг.
  • Как у мужчин, так и у женщин была клинически значимая потеря веса.
  • В обоих исследованиях было больше женщин, чем мужчин, среди ранних ответчиков при приеме лираглутида 3,0 мг.
  • Большую потерю веса у женщин можно частично объяснить более высокой концентрацией у них лираглутида в плазме крови по сравнению с мужчинами.
• Сравнение результатов ранних ответчиков и ранних неответчиков должно интерпретироваться с осторожностью, т.к. группы не являются  рандомизированными и не подвергаются тестированию на достоверность.
• В случае с исследованием лиц с сахарным диабетом результаты ограничены низким числом лиц в группе раннего ответа на лираглутид и рандомизированными группами плацебо.
• Дополнительным ограничением является использование дозы эскалации лираглутида от 0,6 мг ежедневно до 3,0 мг в день с шагом 0,6 мг в течение 4 недель в первоначальных испытаниях.
  • Ранние неответчики в этих исследованиях продолжали лечение в течение 56 недель;
  • В клинической практике их лечение будет прекращено через 16 недель, и поэтому улучшение показателей в конечных точках может быть менее выражено.
• Использование правил остановки должно помочь оптимизировать применение лираглутида 3,0 мг с целью управления весом.
• Пациенты могут быть проинформированы о том, что, если у них будет хороший ответ на лечение в течение первых 16 недель, вероятно, он будет хорошим на протяжении всего курса терапии.
• ПЭ у ранних ответчиков встречались не чаще, чем у ранних неответчиков, даже при большей потере веса, за исключением ПЭ со стороны желчного пузыря.

Вывод

• Потеря веса на 4% после 16 недель лечения является хорошим предиктором клинически значимой потери веса за 56 недель.
• Большинство людей с или без СД2 были ранними ответчиками на лираглутид 3,0 мг в сочетании с изменением образа жизни по сравнению с результатами, полученными при изменении образа жизни без применения лираглутида.
• У ранних ответчиков на лираглутид 3,0 мг, была более высокая средняя потеря веса, больший процент достижения порогов потери веса и большее улучшение кардиометаболических факторов риска и показателей HRQoL по сравнению с ранними неответчиками.

Источник:

1. Fujioka K, O’Neil PM, Davies M, et al. Early Weight Loss with Liraglutide 3.0 mg Predicts 1‐Year Weight Loss and is Associated with Improvements in Clinical Markers. Obesity (Silver Spring, Md). 2016;24(11):2278-2288. doi:10.1002/oby.21629.