Андрогенная терапия у женщин — переоценка

Цель

Обновить практические рекомендации по терапевтическому использованию андрогенов у женщин.

Участники

Специальная комиссия, учрежденная обществом эндокринологов, Американским конгрессом акушеров и гинекологов (ACOG), Американским обществом репродуктивной медицины (ASRM), Европейским обществом эндокринологии (ESE) и Международным обществом по менопаузе (IMS), состоящим из шести экспертов, методолога и автора медицинских текстов.

Данные

Специальная комиссия провела два систематических обзора опубликованных данных и рассмотрела несколько других существующих метаанализов и исследований. Использовалась методология GRADE; сила рекомендации обозначается цифрами «1» (сильная рекомендация, означает «рекомендуется») и «2» (слабая рекомендация, означает «предполагается»).

Процесс согласования

Множество сообщений электронной почты и конференций определили согласованное мнение. Комитеты общества эндокринологов, ASRM, ACOG, ESE и IMS рассмотрели и прокомментировали проекты руководящих принципов.

Выводы

• По-прежнему не рекомендуется ставить диагноз синдрома дефицита андрогенов здоровым женщинам, поскольку отсутствует четко определенный клинический синдром, и недоступны данные, позволяющие сопоставить уровень андрогенов со специфичными признаками или симптомами.
• Тестостерон не рекомендуется для рутинного использования по следующим показаниям: бесплодие; сексуальная дисфункция, помимо гиполибидемии (сниженного полового влечения); когнитивные, сердечно-сосудистые, метаболические или костные нарушения; для улучшения общего благополучия.
• Не рекомендуется терапия дегидроэпиандростероном (ДЭАС) для рутинного использования из-за ограниченных данных о его эффективности и безопасности у здоровых женщин или лиц с надпочечниковой недостаточностью.
• Не рекомендуется тестостерон или дегидроэпиандростерон для рутинного назначения для лечения женщин с низким уровнем андрогенов из-за гипопитуитаризма, надпочечниковой недостаточностью, хирургической менопаузой, при назначении глюкокортикоидов. Их использование также не рекомендуется при других состояний, связанных с низким уровнем андрогенов, поскольку имеются ограниченные данные, о улучшении признаков и симптомов при терапии и о долгосрочных исследованиях риска.

Данные подтверждают краткосрочную эффективность и безопасность высоких физиологических доз тестостерона при лечении у женщин в постменопаузе с сексуальной дисфункцией из-за гиполибидемии. Важно отметить, что уровень эндогенного тестостерона не был предиктором реакции на терапию. В настоящее время физиологические препараты тестостерона для использования у женщин отсутствуют во многих странах, включая Соединенные Штаты, и также отсутствуют долгосрочные данные о безопасности. Рекомендуется активно выявлять наличие признаков и симптомов избытка андрогенов у всех женщин, получающих терапию тестостероном. Определяются области для будущих исследований. Постоянное совершенствование методов андрогенов позволит пересмотреть их нормы на протяжении всей жизни; это может помочь уточнить влияние различных концентраций андрогенов плазмы на биологию, физиологию и психологию у женщин и привести к формированию показаний для терапевтических вмешательств.

Резюме/краткое изложение рекомендаций

1.0 Диагностика андрогенного дефицита

1.1 Не рекомендуется ставить клинический диагноз синдрома дефицита андрогенов у здоровых женщин по результату анализа крови, поскольку отсутствует четко определенный клинический синдром, и нет данных, позволяющих сопоставить уровень андрогенов со специфичными признаками или симптомами (1|⊕⊕○○).

2.0 Обобщенное лечение женщин тестостероном или дегидроэпиандростероном (ДГЭА)

2.1 Тестостерон не рекомендуется для всеобщего использования женщинам при бесплодии; сексуальной дисфункции (за исключением конкретного диагноза гиполибидемии; см. рекомендацию 4.1) когнитивных, сердечно-сосудистых, метаболических или костных нарушениях; для улучшения общего благополучия. Четких показаний для применения в этих ситуациях нет, также нет данных о безопасности в долгосрочных исследованиях (1|⊕⊕○○). Кроме того, одобренные государственными учреждениями и контролируемые дозозависимые препараты недоступны для широкого пользования.

2.2 ДГЭА не рекомендуется женщинам для рутинного использования, потому что отсутствуют данные о эффективности и долгосрочной безопасности (1|⊕⊕○○).

3.0 Лечение женщин с низким уровнем андрогенов

3.1 Не рекомендуется стандартное лечение препаратами тестостерона и ДГЭА женщинам с низким уровнем андрогенов из-за гипопитуитаризма, надпочечниковой недостаточности, двусторонней оофорэктомии или других состояний, связанных с низким уровнем андрогенов, из-за отсутствия достаточных данных, подтверждающих эффективность и / или долгосрочную безопасность (1|⊕○○○).

3.2 Не рекомендуется регулярно измерять женщинам уровень тестостерона для постановки диагноза, поскольку корреляция между симптомами и уровнями тестостерона не установлена (1|⊕○○○).

3.3 Не рекомендуется для рутинного использования ДГЭА женщинам с надпочечниковой недостаточностью, поскольку данные о его эффективности и безопасности ограничены (1|⊕○○○).

4.0 Терапия тестостероном женщин с гиполибидемией

4.1. Предлагается трех- шестимесячное исследование уровня тестостерона для женщин в постменопаузе, которые хотят получать терапию по поводу гиполибидемии и которым лечение не противопоказано, со средненормальными пременопаузальными значениями тестостерона в контрольном анализе (для исключения экзогенного получения тестостерона). (2|⊕⊕○○).

4.2 Если назначена терапия тестостероном, предлагается измерять уровни тестостерона в начале исследования и через 3-6 недель после начала лечения, чтобы оценить не злоупотребляет ли пациент препаратом (2|⊕⊕○○).

4.3 В случае непрерывного лечения тестостероном рекомендуется каждые три месяца проверять уровни тестостерона для контроля чрезмерного использования и оуенивать признаки избытка андрогенов (2|⊕⊕○○).

4.4 Предлагается прекратить терапию тестостероном женщинам, которые не ответили на лечение через 6 месяцев (2|⊕⊕○○). Данные по безопасности и эффективности для терапии тестостероном существуют только для первых 24 месяца.

Важные соображения по осуществлению Рекомендации 4.4

Тестостерон для лечения гиполибидемии

•   Реакция на терапию не коррелирует с уровнями тестостерона крови.
•   Симптомы часто возвращаются после прекращения терапии, сексуальная дисфункция часто требует длительного лечения.
•   Физиологические препараты тестостерона для клинического применения у женщин отсутствуют во многих странах, включая Соединенные Штаты, и отсутствуют долгосрочные данные о безопасности.
•   Критерии для определения расстройства желания изменились и теперь отличны от тех, что используются в клинических испытаниях, что может повлиять на реакцию у отдельных пациентов.

5.0 Андрогены. Лечение и мониторинг

5.1 Предлагают не использовать для лечения женщин препараты тестостерона, разработанные для мужчин или изготовленные в аптеках из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности этих препаратов у женщин (2|⊕○○○).

5.2 Если женщине будет дана пробная терапия тестостероном, предлагается проверить исходный уровень тестостерона и использовать разрешенный непероральный препарат для женщин (например, трансдермальный пластырь, гель или крем), если такое лечение доступно (2|⊕○○○).

5.3. Предлагается контролировать уровни тестостерона через 3-6 недель после начала терапии и каждые 6 месяцев после этого оценивать, не злоупотребляет ли пациент или есть ли признаки избытка андрогенов (2|⊕○○○).

5.4 Предлагается прекратить терапию для женщин, которые не ответили на лечение через 6 месяцев. Данные по безопасности и эффективности для терапии тестостероном отсутствуют спустя 24 месяца (2|⊕○○○).

Методы разработки основаны на данных руководств клинической практики

Руководства придерживаются рамок рабочей группы по ранжированию оценки, разработки и экспертизы рекомендаций (GRADE). В этих рамках разработчики руководств оценивают достоверность данных (в оценках) по четырем категориям: очень низкие, низкие, средние и высокие. Рандомизированным исследованиям присуждаются высокие оценки, тогда как наблюдательным (нерандомизированным) исследованиям — более низкие. Не только дизайн исследования, но и другие факторы могут повлиять на достоверность данных. Достоверность может уменьшаться (оценки снижаются) из-за риска системной ошибки (исследования имеют методологические ограничения), из-за несогласованности в исследованиях (разные исследования дают разные оценки эффекта), из-за уклончивости (имеющиеся исследования включают пациентов, которые отличаются от тех, на кого направлены руководящие принципы или оцениваются косвенные результаты с более низкой клинической значимостью), необъективность публикации (имеются данные о неопубликованных исследованиях с вероятными различными результатами) и неточности (исследования с небольшим числом пациентов, получающих неточные и неопределенные оценки с широкими доверительными интервалами). Другие факторы могут повысить достоверность данных (повысить оценку), например, значительная величина эффекта или зависимость «доза-эффект» между воздействием и результатом или выявление возможных факторов, искажающих результат или систематических ошибок, которые могут усилить связь.

Разработчики рекомендаций учитывают качество данных (достоверность оценок) при определении силы рекомендации. Они также учитывают баланс между выгодой и вредом, показателями и предпочтениями пациентов, стоимостью и использованием ресурсов, наличием технологий и медицинских услуг, а также препятствиями к их осуществлению. Рекомендации в соответствии с рамками GRADE являются либо сильными (GRADE 1), либо слабыми (GRADE 2)

Сила рекомендаций приводит к различным практическим последствиям. Сильные рекомендации — это те, в которых разработчики руководств уверены, они должны применяться систематически для большинства пациентов. Эти рекомендации с меньшей вероятностью могут измениться в будущем и улучшат качество оказываемых медицинских услуг. Рекомендации слабой силы — это условные рекомендации, которые могут не относиться ко всем пациентам; изменения в исполнении этих рекомендаций приемлема. Сильные рекомендации обычно предназначены для ситуаций, когда уверенность умеренная или высокая. Исключение из этого правила может иметь место, когда польза вмешательства подкреплена недостоверными данными, и разработчики рекомендаций не рекомендуют использовать вмешательство из-за обеспокоенности по поводу стоимости или возможного вреда. В этом руководстве рабочая группа не рекомендовала использовать андрогены при недоказанной пользе (недостоверные данные) и при обеспокоенности по поводу вреда и стоимости (рекомендации 1.0, 2.1, 2.2, 3.1, 3.2 и 3.3). Будущие исследования могут изменить эти рекомендации. В настоящее время факторы, не требующие доказательств, такие как предпочтения и особенности пациентов, должны играть важную роль в определении того, как и когда их применять.

Общество эндокринологов строго исследует возможный конфликтов интересов при разработке руководств по клинической практике. Все члены рабочей группы должны заявить о любой возможной личной заинтересованности, которая рассматриваются до того, как утверждаются участники рабочей группы и периодически в ходе разработки руководства. Формы уведомления о личной заинтересованности проверяются Clinical Guidelines Subcommittee (Подкомитетом по клиническим руководствам) до того, как участники одобряются Общественным Советом для участия в рабочей группе по созданию рекомендаций. Участники разработки руководств должны включать лиц, не имеющих личной заинтересованности в изучаемом вопросе. Участники с личной заинтересованностью могут участвовать в разработке руководства, но они должны раскрыть все противоречия. Clinical Guidelines Subcommittee (Подкомитет по клиническим руководствам) и рабочая группа рассмотрели все раскрытую информацию по этому руководству и разрешили или урегулировали все выявленные конфликты интересов. Личная заинтересованность определяется вознаграждением в любой сумме от коммерческих интересов в виде грантов; поддержки исследований; консультационных услуг; зарплаты; долей собственности (например, акции, опционы на акции или доли собственности, за исключением диверсифицированных фондов); гонорары или другие платежи за участие в бюро докладчиков, консультативные советы или советы директоров; или другие финансовые выгоды. Заполненные формы доступны через офис общества эндокринологов. Финансирование этого руководства было получено исключительно из общества эндокринологов, и поэтому рабочая группа не получала финансирования или вознаграждения от коммерческих или других организаций.

Введение и предыстория

Когда была опубликована последняя версия этого руководства (5), было указано на отсутствие широко доступных, точных и чувствительных анализов для определения уровня тестостерона.

С тех пор стали более доступными точные и чувствительные методы, основанные на сочетании с масс-спектрометрией, а референсный метод и референсные стандарты стали доступны в Центрах по контролю и профилактике заболеваний. Эти более точные методы способствовали повторному рассмотрению результатов прежних научных наблюдений и разработке новых. Следует принимать во внимание, что, хотя более широкое использование методов на основе масс-спектрометрии дает более точные результаты, не обязательно все такие методы дают идентичные ответы. Более важным является калибровка анализа по согласованному стандарту.

Уровни тестостерона в течение менструального цикла

Ряд исследователей оценили концентрацию тестостерона в плазме в течение менструального цикла. Уровень тестостерона анализировали с помощью газовой хроматографии масс-спектрометрии (ГХ-МС) с изотопным разведением, данный способ согласуется с опубликованным референсным методом; было небольшое статистически значимое увеличение среднего уровня тестостерона в середине цикла (овуляция). В двух других исследованиях анализ проб в фолликулярную фазу, в середине цикла (овуляция) и лютеиновую фазу цикла у 31 и 161 женщин показал аналогичное значительное увеличение тестостерона в середине цикла (овуляция).

Таким образом, справедливо заключить, что тестостерон в плазме в основном зависит от менструальной фазы и что для клинической достоверности необходимо получить несколько проб или брать образцы в строго определённые дни цикла.

Изменение уровня тестостерона с возрастом

Со старением репродуктивной системы уровни общего и свободного тестостерона постепенно снижаются. В поздний репродуктивный период наблюдается отсутствие умеренного повышения свободного тестостерона в середине цикла, который характерен для молодых женщин с овуляцией. Это происходит, несмотря на сохранение нормальных уровней свободного тестостерона в других фазах цикла. Большинство проспективных исследований не показали значительных изменений уровня тестостерона в период менопаузы. Только одно продольное исследование, в котором принимали участие женщины в период менопаузального перехода отметило небольшое, но значимое снижение уровня тестостерона. В недавнем поперечном исследовании участвовало 985 женщин в возрасте 20-80 лет, у которых была взята кровь без учета фазы менструального цикла; на сегодняшний день, это самое большое исследование тестостерона в сыворотке в зависимости от возраста с помощью жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией. Хотя среднее значение тестостерона уменьшалось в период менопаузы, разброс значений был большим и отмечалось значительное совпадение полученных данных с уровнем тестостерона у еще менструирующих женщин. Некоторая вариабельность результатов зависела от выборки пациентов, фазы менструального цикла или других не явных различий. В целом, возраст больше всего коррелировал с изменением уровня тестостерона. Однако, уровень циркулирующего тестостерона у женщин в поздние репродуктивные годы не отличается от уровня у женщин в естественной постменопаузе в первом десятилетии после менопаузы.

Измерение свободного тестостерона

Циркулирующий в плазме тестостерон связан с тремя белками; ГСПГ (глобулин, связывающий половые гормоны) и альбумин являются основными, тогда как кортикостероид-связывающий глобулин связывает менее 5% от общего связанного количества тестостерона. Уровень свободного тестостерона можно оценить несколькими способами.  Наиболее часто используемый способ заключается в вычислении свободного тестостерона, который зависит от концентраций общего тестостерона, общего ГСПГ и общего альбумина, константы диссоциации между ГСПГ и тестостероном, а также между альбумином и тестостероном. Хотя константа диссоциации для ГСПГ-тестостерона составляет около 10-9 М, это число не общепризнанно. Кроме того, не существует общепринятого стандарта по количеству ГСПГ. К тому же, есть некоторые разногласия относительно того, как их рассчитывать. Несмотря на эти трудности, расчетное значение тестостерона широко используется и часто сравнивается с измеряемыми значениями.

Наиболее надежными способами измерения свободного тестостерона являются равновесный диализ или ультрафильтрация. Прямые иммунологические анализы для свободного тестостерона простые и относительно недорогие, но они не могут быть рекомендованы, так как имеют серьезные недостатки. Хотя сейчас они уже не так распространены, как были всего 2-3 года назад,  эти анализы все еще широко используются. Сталкиваясь в такой ситуацией, врач клиницист должен знать при помощи какого анализа были получены показатели.

Измерение дегидроэпиандростерон сульфата (ДГЭАС)

В отличие от тестостерона, в случае с дегидроэпиандростерон сульфатом неизвестно о сопоставлении результатов измерений, полученных методом масс-спектрометрии и различными иммуноанализами. Однако, по крайней мере, для двух широко доступных иммунологических анализов сравнение с жидкостной хроматографией в сочетании с масс-спектрометрией с было не в их пользу. Таким образом, следует проявлять осторожность в отношении опубликованных абсолютных значений этого стероида.

Изменения уровня дегидроэпиандростерон сульфата на протяжении всей жизни

Хотя андростендион, дегидроэпиандростерон сульфат и дегидроэпиандростерон часто упоминаются как надпочечниковые андрогены, они таковыми не являются. Это прогормоны, которые не активируют рецептор андрогена, а скорее могут быть преобразованы в активные андрогены. Поперечные исследования показали линейное снижение андростендиона и дегидроэпиандростерон сульфата с возрастом. В Melbourne Women’s Midlife Health Project следили за уровнем репродуктивных гормонов в течение 7 лет у 192 женщин в возрасте 45-55 лет. Они наблюдали снижение дегидроэпиандростерон сульфата на 1,5% с каждым годом, но не нашли связи между уровнем дегидроэпиандростерон сульфата и менопаузой. В исследовании, проводимом Study of Women’s Health Across the Nation дегидроэпиандростерон сульфат уменьшался в среднем на 2,81% в год, но у большинства женщин наблюдалось увеличение дегидроэпиандростерон сульфата 3,95% в поздний перименопаузальный период, информация была разделена по статусу менопаузы (до перехода, ранний переход, или поздний переход). Рост дегидроэпиандростерон сульфата в поздний перименопаузальный период  наблюдался также у 81 женщины, подвергшейся двусторонней овариэктомии. Физиологическая роль изменения уровня сульфата дегидроэпиандростерона в течение этого периода пока неясна.

Андрогены и прогормоны в тканях

Хотя все предшествующие дискуссии сосредоточены на плазменных андрогенах, в конечном счете гормональное действие происходит в клетках. Дигидротестостерон (ДГТ), а не тестостерон, является активным андрогеном в трех важных тканях-мишенях у женщин, включая кожу, большие половые губы и клитор. Соотношение ДГТ к тестостерону в этих тканях приблизительно 2:1, в отличие от таковых в плазме, где это соотношение около 0,3:1. Таким образом, несмотря на то, что плазменный тестостерон, а не плазменный ДГТ, служит основным источником тканевого ДГТ, андрогенизация у женщин обычно не сопровождается увеличением плазменного ДГТ. Назначение дегидроэпиандростерона приводит к дозозависимому увеличению циркуляции тестостерона, ДГТ и эстрогенов у женщин, тогда как у мужчин после терапии дегидроэпиандростерон увеличиваются только циркулирующие эстрогены. Поскольку дегидроэпиандростерон и его сульфат циркулируют в высоких концентрациях, они могут обеспечить резервуар предшественников для тканеспецифического превращения в половые стероиды.

1.0 Диагностика дефицита андрогена

Не рекомендуется проводить клиническую диагностику синдрома дефицита андрогенов у здоровых женщин, потому что отсутствует четко выраженный синдром и нет информацияи о корреляции уровня андрогенов с определенными признаками или симптомами (1|⊕⊕○○).

Данные

Определить дефицит андрогенов не просто. При определении уровня андрогенов в плазме ниже предела нормы в связи с возрастом и полом смущает тот факт, что уровни андрогенов снижаются с возрастом, и такое изменение не обязательно является патологическим и требует коррекции. Эта проблема усугубляется отсутствием стандартизированных точных анализов для обнаружения у женщин низких уровней андрогена, а также отсутствием допустимых референсных диапазонов для женщин. Существует ли синдром дефицита андрогенов у женщин? Приводят ли низкие уровни андрогенов в плазме к пагубным клиническим последствиям? Экспериментальные модели для исследования этого вопроса включают в себя крупные эмпирические исследования изучавшие корреляции между уровнями андрогенов и клиническими данными, а также небольшие рандомизированные плацебо-контролируемые исследования, в которых исследовались эффекты андрогенной терапии у женщин с определенной причиной дефицита андрогенов, например, двусторонней оофорэктомии или гипопитуитаризмом. Остается неясным, обусловлен ли дефицит андрогенов определенной причиной, такой как снижение выработки андрогенов надпочечниками и/или яичниками несоответственно возрасту и связано с нарушениями сексуальной функции, настроения, состава тела или других еще не определенных результатов. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы окончательно определить, существует ли синдром андрогенного дефицита у женщин и влияет ли андрогенная терапия на это состояние.

2.0 Распространенное лечение женщин тестостероном или дегидроэпиандростероном

2.1 Тестостерон не рекомендуем женщинам для широкого использования при бесплодии, сексуальной дисфункции (за исключением конкретного диагноза гиполибидемии, см. Рекомендацию 4.1); когнитивных, сердечно-сосудистых, метаболических или костных нарушениях; для улучшения общего благополучия. Четких показаний на их применение в данных ситуациях нет и данные о безопасности в долгосрочных исследованиях отсутствуют (1|⊕⊕○○). Кроме того, в широком доступе нет одобренных государственными учреждениями и контролируемых дозозависимых препаратов.

2.2 ДГЭА не рекомендуется женщинам для всеобщего использования, поскольку показаний недостаточно, а данные о эффективности и долгосрочной безопасности отсутствуют (1|⊕⊕○○).

Данные. Андрогены и бесплодие

Дегидроэпиандростерон – это предшественник тестостерона при яичниковой внутрифолликулярной продукции. Овариальные андрогены продуцируются тека-клетками под контролем ЛГ. Хотя избыток андрогенов характеризуется образованием множественных фолликулов в яичниках, андрогенная недостаточность, по-видимому, связана с неадекватным фолликулярным развитием. У макак-резус применение дигидротестостерона или тестостерона увеличивает экспрессию рецептора ФСГ в фолликулярной фазе в гранулематозных клетках яичников.  Андрогены и ФСГ влияют совместно на инициацию роста первичных фолликулов, увеличивая количество растущих предантральных и мелких антральных фолликулов и увеличивая пролиферацию гранулематозных клеток. Поэтому добавление андрогенов может быть полезно для повышения вовлечение фолликулов в циклы при вспомогательных репродуктивных технологиях.

По данным метаанализа, у женщин со слабым ответом на стимуляцию яичников для экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) предварительное назначение трансдермального тестостерона значительно увеличивало вероятность клинической беременности (разница рисков 15%, доверительный интервал 95% CI, 3-26) и коэффициент рождаемости (разница рисков, 11%, 95% ДИ, 0,3-22). Несмотря на предположение о пользе назначения дегидроэпиандростерона женщинам со слабым ответом яичников и повторными ЭКО, метаанализ не показал явного положительного влияния на процент беременностей после ЭКО при лечении дегидроэпиандростероном или ингибиторами ароматазы во время стимуляции яичников. Ограниченность исследований добавления андрогенов при ЭКО/инъекции сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки связана с небольшим количеством участников и использованием доз, приводящих к уровням тестостерона как у мужчин. Для оценки эффективности применения более низких доз дегидроэпиандростерона и / или терапии тестостероном у женщин с «слабым запасом» яичников (с низким уровнем ответа) в ЭКО/инъекции сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки необходимы дальнейшие хорошо разработанные клинические исследования.

Андрогены и кости

У женщин уровни андрогенов коррелируют с минеральной плотностью трабекулярной и кортикальной костной ткани, особенно в поздний постменопаузальный период.

Воздействие на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) низкими дозами андрогенов с или без эстрогенов изучалось при нескольких состояниях, которые, как известно, ассоциированы с потерей костной массы, в том числе при менопаузе, нервной анорексии и гипопитуитаризме. Все исследования были небольшие и короткой продолжительности. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у женщин с гипопитуитаризмом и тяжелым андрогенным дефицитом трансдермальное введение тестостерона (300 мкг/сут) увеличивало минеральную плотность костной ткани бедренной и лучевой костей, но не увеличивало МПКТ позвоночника. В двух рандомизированных исследованиях у женщин после хирургической менопаузы сравнивали эффекты терапии эстрогенами в сочетании с метилтестостероном (2,5 мг / сут) и эффекты терапии только эстрогенами в течение двух лет. В одном из этих исследований в группе, которая получала тестостерон, увеличилась МПКТ позвоночника (но не бедренной или лучевой кости), но не было существенной разницы по сравнению с терапией эстрогенами. Во втором исследовании МПКТ позвоночника и бедренной кости значительно увеличились в группе, принимающей андрогены и эстрогены по сравнению с группой, принимающей только эстрогены.

Воздействие андрогенов на кости у женщин в пременопаузе с нервной анорексией были менее выраженными (см. Раздел нервной анорексии ниже).

Исследования женщин с естественной постменопаузой противоречат друг другу; некоторые демонстрируют положительное воздействие тестостерона, добавленного к эстрогену на МПКТ, тогда как другие не показывают дополнительной пользы. Хотя значение ароматизации тестостерона в эстрогены как механизма, лежащего в основе воздействия тестостерона на кости у мужчин, понятна, трансдермальный тестостерон (300 мкг/сут) не приводит к увеличению уровня эстрадиола в сыворотке крови у женщин в постменопаузе. Однако основой наблюдаемого воздействия на костную ткань может служить увеличение локального синтеза эстрадиола.

Преимущественное воздействие тестостерона на участки скелета, которые богаты кортикальной костной тканью, предполагает либо непосредственное андрогенное воздействие, либо различия в активности ароматазы в кортикальной и трабекулярной костных тканях. Например, тестостерон увеличивал МПКТ бедренной кости и не увеличивал МПКТ позвоночника  у женщин в постменопаузе и у женщин с гипопитуитаризмом; увеличение МПКТ в области бедренной кости коррелирует с увеличением уровня тестостерона у женщин с анорексией (без увеличения МПКТ после 12 месяцев). Никакие исследования на сегодняшний день не оценивали влияние на вероятность переломов.

В большинстве исследований, которые изучали воздействие ДГЭА на костную ткань у женщин в постменопаузальном периоде участвовали женщины старше 60 лет, которые получали пероральную суточную дозу 50 мг. Некоторые из них показали повышение МПКТ в поясничном отделе позвоночника, некоторые показали повышение МПКТ в бедренной кости, а у других не наблюдалось повышения МПКТ. В целом, любой наблюдаемый эффект ДГЭА был небольшим по сравнению с другими методами лечения потери костной массы, данные о влиянии на переломы отсутствуют.

Андрогены и когнитивная функция

Тестостерон

Сообщалось, что тестостерон обладает нейропротективными свойствами. В исследовании «случай-контроля» погибших тканей головного мозга, женщины в постменопаузе с болезнью Альцгеймера имели более низкие уровни как андрогенов, так и эстрогенов после 80 лет (но не раньше) по сравнению с контрольной группой. В этом исследовании также наблюдалась обратная зависимость между уровнями тестостерона и растворимым β-амилоидом (Aβ),  и это подразумевает, что тестостерон может играть нейропротективную роль. Более высокие уровни эндогенного тестостерона в плазме у женщин в пременопаузе были сопряжены с лучшим выполнением задач на пространственные и математические способности. Другое исследование 38 женщин в постменопаузе показало, что деятельность вербальной памяти коррелирует как с уровнем эстрадиола, так и с уровнем тестостерона. Высказывалось предположение, что андрогены могут оказывать самостоятельную защитную роль в профилактике деменции. Уровни тестостерона в головном мозге женщины в течение репродуктивных лет в несколько раз больше, чем уровни эстрадиола. И эстрадиол, и тестостерон самостоятельно обладают нейропротективными действиями, включая защиту от окислительного стресса, апоптоза, вызванного удалением сыворотки, и токсичности растворенных бета-амилоидов. Эндогенные андрогены могут влиять на накопление бета-амилоида через механизм, задействующий рецептор к андрогену, включающий повышенную регуляцию бета-амилоидного катаболизирующего фермента неприлизина. Помимо наличия нейропротективных эффектов, тестостерон оказывает положительное влияние на функцию эндотелия и действует как сосудорасширяющее средство, обеспечивая еще один потенциальный путь, через который тестостерон может оказывать нейропротективное действие.

Тем не менее, отсутствуют качественные данные рандомизированных клинических исследований (РКИ) о влиянии тестостерона на когнитивные показатели у женщин. Улучшения в зрительно-пространственной памяти отмечались после однократной дозы тестостерона, что приводило к супрафизиологичным уровням в плазме в непродолжительных исследованиях, так что клиническая значимость результатов неясна.

Женщины в пременопаузе с более высоким содержанием тестостерона в слюне лучше проходили пространственно-математическое тестирование, чем те, у кого регистрировались более низкие уровни. Тем не менее, Schattman and Sherwin сравнили результаты ряда когнитивных тестов у 29 женщин с гиперандрогенией и с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) с результатами 22 женщинами из контрольной группы без СПКЯ. Женщины с СПКЯ  значительно хуже выполняли тест на «беглость речи», тест на словесную памяти, тест на умелость работы руками и тест на зрительно-пространственную рабочую память. Интересно отметить, что в последующем исследовании 19 женщин с СПКЯ гормональная супрессия эстрогеном и ципротероном улучшила только показатели теста на «беглость речи». Изучение клинических испытаний, в котором оценивалась память с использованием Калифорнийского теста словесного обучения, показало значительное улучшение в кратковременной и долговременной словесной памяти у не депрессивных женщин в постменопаузе, получающих терапию эстрогенами. Отдельное исследование (n = 50) сообщило о негативном влиянии на кратковременную, но не долговременную вербальную память через 24 недели использования тестостерона ундеканоата в качестве пероральной терапии. При изучении перорального эстрогена отдельно или в сочетании с метилтестостероном женщины, получающие комбинированную терапию, сохраняли устойчивый уровень показателей в заданиях на запоминание, тогда как те, кто получал только эстроген, показали снижение показателей. В открытом клиническом исследовании трансдермального тестостерона, который давали женщинам в постменопаузе без депрессий в течение 6 месяцев, лечение значительно улучшило визуальное и словесное обучение и память по сравнению с контрольными группами. Наблюдалось снижение интенсивности сигнала МРТ в теменной доле, зависящий от уровня кислорода в крови, во время задачи на пространственное мышление, что потенциально указывало на то, что для выполнения задачи требуется меньший набор нейронов. Таким образом, исследования на сегодняшний день о тестостероне и когнитивной функции противоречат друг другу; часто давались дозы тестостерона, приводящие к супрафизиологичным уровням, включалось небольшое количество участников, использовались непоследовательные когнитивные конечные точки и не контролировались искажающие факторы.

Возможно, что отсутствие согласия между исследованиями связано с путаницей между низкими эндогенными уровнями тестостерона и депрессивными симптомами, что является проблемой, связанной с исследованиями, которые не учитывают депрессию. Было показано, что женщины с более низким индексом свободных андрогенов сообщают о более выраженных депрессивных симптомах, и это может снизить их эффективность при решении когнитивных тестов. Также возможно, что чувствительность мозга к различным половым стероидам зависит от возраста и менопаузального статуса, так что влияние тестостерона относительно эстрадиола изменяется со временем.

ДГЭА и ДГЭАС

Также предположили, что дегидроэпиандростерон сульфат может оказывать нейропротективное действие. Женщины с более высоким уровнем ДГЭАС в возрасте от 21 до 77 лет продемонстрировали лучшие результаты в тестах на исполнительную функцию; уровень циркулирующих ДГЭАС были в значительной прямой корреляции с более высокими показателями тестов на простую концентрацию и рабочую память у женщин, которые получали образование в течение не менее 12 лет. Уровень циркулирующих ДГЭАС не были связаны с результатами тестирования на вербальное и невербальное обучение и удержания или сосредоточения внимания. В одном исследовании сообщалось о положительной связи между краткой шкалой оценки психического статуса и ДГЭАС у пожилых женщин, тогда как другое аналогичное исследование не обнаружило никакой связи. Большинство исследований ДГЭА по отношению к когнитивной функции были слишком короткими для обеспечения значимых результатов. Наиболее тщательное исследование, в котором женщины получали 50 мг/сут ДГЭА в течение 1 года, не сообщало о преимуществах в комплексном ряде тестов для оценки когнитивного уровня. Обзор Кокрейна пришел к выводу, что не было данных о том, что терапия ДГЭА улучшает познавательные способности у людей старше 50 лет без деменции.

Андрогены и сердечно-сосудистые заболевания

Распространенность ожирения и метаболического синдрома повышается с возрастом, в том числе и у женщин во время менопаузы. ГСПГ — это серьезный предиктор резистентности к инсулину, не зависящий от уровней эстрогена и андрогена. Похоже, что причиной является снижение ГСПГ, а не увеличение свободного тестостерона. Последовательный поиск в многочисленных исследованиях заключается в том, что общее количество тестостерона не связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) или риском развития сахарного диабета 2 типа. Однако низкий ГСПГ или более высокий ИСА (индекс свободных андрогенов) из-за низкого ГСПГ несет определенный риск. В Melbourne Women’s Midlife Health Project увеличение веса и ИСА, а не общего тестостерона, были серьезными предикторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Аналогичные результаты наблюдались в 9-летнем исследовании по изучению группы с естественной менопаузой «Study of Women’s Health Across the Nation» (SWAN). В этом исследовании ИСА был напрямую связан с развитием ожирения (отношение шансов 1,37, 95% ДИ, 1,12-1,68), а ГСПГ был обратно пропорционален (отношение шансов 0,60, 95% ДИ, 0,45-0,80). По-видимому, изменению веса предшествовали изменения в ИСА, ГСПГ и ФСГ и более неоднозначная картина для изменений эстрадиола. Таким образом связь между индексом свободных андрогенов, факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и метаболическим синдромом, по-видимому, была обусловлена в большей мере ожирением и низким уровнем ГСПГ, чем тестостероном.

Эндогенный тестостерон у женщин в постменопаузе положительно связан с поток-опосредованной дилатацией плечевой артерии, а также со показателем функции эндотелия, предполагающей потенциальный защитный эффект. Однако, поскольку сердечно-сосудистые заболевания относительно редки у молодых женщин, ограничена способность определять, связан ли экзогенный тестостерон с ССЗ. Напротив, свободные уровни тестостерона были обратно связаны с толщиной комплекса интима-медиа и общим и свободным тестостероном, а ДГЭА или ДГЭАС были обратно пропорциональны степени выраженности атеросклероза внутренней сонной артерии.

В исследовании Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) участвовало 390 женщин. У женщин с уровнем тестостерона в верхнем квартиле (гиперандрогения), при проведении ангиографии диагноз ИБС ставился чаще, а их совокупная 5-летняя выживаемость составила 78,9%, тогда как у женщин без гиперандрогении выживаемость составила 88,7%.

Женщины с гиперандрогенией чаще имеют диабет и метаболический синдром; о этих связях ранее сообщались у других категорий населения.

В отдельном анализе более низкие уровни ДГЭАС были связаны с более высокой смертностью от ССЗ и смертностью от всех причин; однако этот анализ не учитывал уровни эстрадиола или тестостерона.

Naessen и др. сообщили, что ССЗ у женщин в постменопаузе были связаны с более низкими уровнями предшественников андрогенов и более высоким соотношением эстрадиол-тестостерон. Кроме того, женщины с уровнем общего тестостерона в самом низком квинтиле имели наибольший риск смертности от всех причин и случаев ССЗ, независимо от традиционных факторов риска, в течение 4,5-летнего периода наблюдения. Таким образом, кросс-секционные исследования уровней тестостерона и риска сердечно-сосудистых заболеваний противоречат друг другу. Возможно, как низкий, так и высокий уровень эндогенного тестостерона повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Что можно сказать о сердечно-сосудистом риске при СПКЯ? СПКЯ — это распространенное заболевание, характеризующееся гиперинсулинемией и избытком андрогенов.

Ретроспективное обсервационное исследование 21000 женщин с гиперандрогенией/СПКЯ выявило повышенный риск развития диабета при среднем периоде наблюдения 5 лет. Крупнейшее обсервационное исследование, в котором сообщается о заболеваемости и смертности, связанных с СПКЯ, не выявило увеличения заболеваемости и смертности от ишемической болезни сердца, хотя у таких пациенток было больше факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. В когорте Rancho Bernardo женщины с уровнем биодоступного тестостерона, как в самом низком, так и в самом высоком квинтиле демонстрировали более высокие показатели случаев сердечно-сосудистых заболеваний, чем средний квинтиль, что предполагает существование оптимального диапазона циркулирующего тестостерона. Все эти данные могут означать, что связь между андрогенами и сердечно-сосудистыми заболеваниями, вероятно, является косвенной. Сердечно-сосудистые заболевания скорее связаны с низким уровнем ГСПГ, признаком резистентности к инсулину и неблагоприятным метаболическим профилем, чем с тестостероном или другими андрогенами. Имеются также ограниченные данные о том, что некоторые адипоцитокины, такие как адипонектин, подавляются андрогенами, и показано, что адипонектин ингибирует секрецию андрогенов in vitro. Половые различия в иммунных ответах между мужчинами и женщинами предполагают, что андрогены оказывают отрицательное влияние на врожденный иммунный ответ, но, возможно, усиливают провоспалительные циркулирующие цитокины. Полученные данные о том, что низкий тестостерон может быть независимым предиктором болезней сердца, требуют дальнейшего наблюдения и анализа причинно-следственных связей.

Другие клинические испытания, включающие суррогатные маркеры сердечно-сосудистых заболеваний, могут предоставить ограниченные данные о возможных долгосрочных эффектах тестостерона на осложнения ССЗ и смертность от них.

Уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП)-холестерина и аполипопротеина A1 значительно снижается при пероральном применении метилтестостерона с пероральным эстрогеном.

Комбинированная терапия эстрогенами и метилтестостероном также связана с уменьшением концентрации аполипопротеина В в плазме, уменьшением размера липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и увеличением катаболизма ЛПНП в организме.

В других случаях пероральный метилтестостерон уменьшал ЛПВП, но также уменьшал другие липопротеиновые фракции, которые могли быть атерогенными (триглицериды и аполипопротеин IIIC). Было показано, что пероральный ДГЭА, назначенный женщинам в постменопаузе, снижает уровень холестерина ЛПВП.

Клиническое значение небольших изменений уровня липопротеинов неизвестно, но в целом у пероральных андрогенов по сравнению с эстрогеном существует тенденция к снижению уровня холестерина ЛПВП и к стимуляции неблагоприятных изменений в липопротеиновом спектре.

Исследования тестостерона, который получали в виде имплантата, трансдермального пластыря или спрея, не показывают неблагоприятно измененных уровней липидов, С-реактивного белка, гликозилированного гемоглобина, также не наблюдается ухудшение чувствительности к инсулину. В исследованиях APHRODITE (n = 814) и ADORE (n = 272) у женщин с менопаузой (большинство из которых не принимали эстроген) при использовании трансдермального пластыря тестостерона в дозировке 150 или 300 мкг/д. не возникло каких-либо неблагоприятных изменений уровней липидов или липопротеинов.

Женщины с хронической сердечной недостаточностью, использующие трансдермальный пластырь тестостерона в дозировке 300 мкг/д, показали значительные улучшения в пиковом потреблении кислорода, пройденного расстояния в тесте с 6 минутной ходьбой, мышечной силы и резистентности к инсулину по сравнению с теми, кто получал плацебо. Ни одно из РКИ, сравнивающих использование трансдермального пластыря тестостерона с плацебо, не показало разницы частоты событий при любом сердечно-сосудистом исходе, включая венозные тромбоэмболические осложнения в краткосрочных исследованиях.

Таким образом, в то время как эндогенный свободный тестостерон, по-видимому, связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний в некоторых эпидемиологических исследованиях, риск во многом объясняется нарушенной чувствительностью к инсулину и снижением уровней ГСПГ. Неблагоприятные кардиометаболические изменения нечасто встречались во время краткосрочных наблюдений (12-24 мес) у женщин, получавших физиологические дозы тестостерона. Несмотря на неблагоприятные изменения в липопротеинах с введением перорального тестостерона или ДГЭА, долгосрочные последствия этих изменений неизвестны.

Андрогены и состав тела

В отличие от мужчин, у которых наблюдается прямая зависимость между эндогенными уровнями тестостерона и тощей массой тела, у женщин эта зависимость менее очевидна. Большая часть имеющихся литературных данных состоит из корреляционных наблюдательных исследований, которые не могут предоставить информацию о причинно-следственной связи.

При исследовании женщин с нормальным весом с гипоталамической аменореей, более высокие ДГЭА и ДГЭАС были связаны с большей минеральной плотностью костей, а свободный тестостерон был связан с большей тощей массой тела. С другой стороны, при подробном исследовании 30 здоровых женщин в пременопаузе андрогены были положительно связаны с жировой, но не с тощей массой тела. Однако более раннее исследование 29 женщин в постменопаузе в той же группе показало, что тестостерон коррелирует с похудением. В исследовании Michigan Bone Health более 600 женщин, тестостерон был положительно связан с индексом массы тела, тощей массой тела и жировой массой. Комбинированная пероральная терапия метилтестостероном / пероральным эстрогеном увеличивала тощую массу и уменьшала процентное содержание жира в организме по сравнению с терапией только эстрогенами.

У женщин с синдромом Тёрнера пероральный метилтестостерон увеличивал общую тощую массу тела туловища, тогда как общая жировая масса уменьшилась, а соотношение висцерального жира и подкожно-жировой клетчатки не изменилось. У женщин с гипопитуитаризмом лечение трансдермальным пластырем тестостерона при высоких физиологических дозах увеличивало массу мышцы бедра и тощую массу тела, но не влияло на внутрибрюшную или подкожную жировую массу. Аналогично, у женщин с нервной анорексией 1-летний курс терапии трансдермальным пластырем тестостерона увеличивал массу тела и не влиял на жировую массу. Пероральный ДГЭА в дозе 50 мг / сут не влиял на состав тела, который измеряли с помощью компьютерной томографии у пожилых женщин в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании. Аналогичным образом, никакой пользы не было отмечено в небольшом исследовании женщин с надпочечниковой недостаточностью, которое проводили в течение 6 месяцев. В немногих исследованиях изучалось, усиливается ли преобразование увеличенной тощей массы тела или увеличенной мышечной массы в усилении мышечной силы и функции. Одно небольшое рандомизированное исследование у женщин с низким весом и с ВИЧ, а другое у женщин в постменопаузе продемонстрировало увеличение силы и функциональной активности мышц. Таким образом, тестостерон увеличивает тощую массу тела и может уменьшить жировую массу у женщин, но эффективность меньше, чем у мужчин.

Андрогены и настроение

Есть несколько исследований, посвященных тому, как тестостерон влияет на настроение у женщин, в которых оно является основным критерием оценки и/или изучаемая популяция имела депрессию или оценивалось на наличие расстройств настроения. Несколько рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых женщины не проверялись на депрессию до регистрации, показали улучшение настроения в качестве второстепенного критерия оценки. Эти исследования включали женщин с двусторонней овариэктомией, сексуальной дисфункцией, гипопитуитаризмом или нервной анорексией. Психологическое состояние улучшилось при использовании трансдермального тестостерона в двух РКИ, в которых женщины с депрессией были исключены. Монотерапия ДГЭА, изученная в аналогичном контексте, также улучшала настроение в небольших рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у женщин с ВИЧ/СПИДом и надпочечниковой недостаточностью. Кроме того, в когорте Rancho Bernardo  уровни ДГЭАС были обратно пропорциональны депрессивному настроению у пожилых женщин.

Существует несколько исследований, посвященных изучению влияния андрогенов или преандрогенов на женщин с депрессией. Два небольших пилотных исследования по изучению андрогенов для повышения приверженности лечения при терапевтически резистентной депрессии, одно с использованием метилтестостерона, а другое с трансдермальным пластырем тестостерона (открытое исследование), сообщили положительные результаты.

Больших плацебо-контролируемых исследований, в которых рассматривается, эффективна ли терапия тестостероном, как монотерапия или дополнительная терапия, для улучшения настроения у женщин с большим депрессивным расстройством проведено не было.

3.0 Лечение женщин с низким уровнем андрогенов

3.1 Не рекомендуется стандартное лечение тестостероном женщин с низким уровнем андрогенов из-за гипопитуитаризма, надпочечниковой недостаточности, двусторонней оофорэктомии или других состояний, связанных с низким уровнем андрогенов, из-за отсутствия адекватных данных, подтверждающих эффективность и / или долгосрочную безопасность (1|⊕○○○).

Только одно небольшое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование показывает преимущества терапии тестостероном для женщин с гипопитуитаризмом.

3.2 Не рекомендуется регулярно измерять тестостерон у женщин для диагностики, поскольку четкая корреляция между симптомами и уровнем тестостерона не установлена (1|⊕○○○).

3.3 ДГЭА-терапия не рекомендуется для рутинного использования у женщин с недостаточностью надпочечников, поскольку данные об их эффективности и безопасности ограничены (1|⊕○○○) .

Хирургическая менопауза

Большинство исследований показывают, что в яичниках в постменопаузе у многих женщин вырабатывается некоторое количество тестостерона, а также, что у женщин при хирургической менопаузе уровень общего и свободного тестостерона ниже, чем у женщин при естественной менопаузе.

Для сравнения, несколько исследований показали, что яичники в постменопаузе не вырабатывают тестостерон. В небольшом исследовании (n=17), в котором сравнивались здоровые женщины в постменопаузе, которые подверглись или не подверглись оофорэктомии и/или адреналэктомии, адреналэктомия была связана с общим и биодоступным тестостероном ниже предела обнаружения, тогда как андростендион был снижен, но измерим даже у женщин, которые прошли обе процедуры. В этом небольшом исследовании наблюдалась заметная изменчивость уровней тестостерона.

Одно из недавних исследований женщин с овариэктомией и женщин с сохраненными яичниками (n = 123 каждое) показало широкий диапазон уровней тестостерона; хотя интерпретация авторов заключалась в отсутствии прямого воздействие тестостерона на яичники в постменопаузе, большая изменчивость в данных свидетельствует о том, что исследований было недостаточно.

Учитывая изменчивость уровня андрогенов у женщин с возрастом, профиль андрогенов у женщин с хирургической менопаузой не отличается от женщин с естественной менопаузой. Гистерэктомия также связана с более низким уровнем циркулирующего тестостерона у женщин, вероятно, из-за повреждения кровоснабжения яичников при проведении манипуляции.

Гипопитуитаризм и надпочечниковая недостаточность

Гипогонадотропный гипогонадизм и/или центральная надпочечная недостаточность — частые компоненты синдрома гипопитуитаризма. Это влияет на два основных источника продукции андрогенов у женщин.

Таким образом, снижение концентрации общего тестостерона, свободного тестостерона и андростендиона является следствием гипопитуитаризма у женщин. Одно рандомизированное плацебо-контролируемое исследование трансдермального тестостерона (300 мкг/сут) у женщин с гипопитуитаризмом (n=52) в течение 12 месяцев продемонстрировало увеличение МПКТ бедренной и лучевой костей, но не позвоночника, увеличение мышечной массы и улучшение настроения и сексуальной функции. Это исследование показывает, что краткосрочная терапия тестостероном может принести пользу женщинам с гипопитуитаризмом при различных исходах, хотя долгосрочная безопасность неизвестна. Если говорить о исследовании тестостерона, женщины с гипопитуитаризмом должны получать лечение и контролироваться как рекомендовано ниже женщинам с гиполибидемией.

ДГЭАС снижается у женщин с надпочечниковой недостаточностью — как вторичной, так и первичной — но не у женщин с гипогонадизмом, потому что основным источником ДГЭА и ДГЭАС являются надпочечники. Неясно, является ли ДГЭА эффективным методом лечения при утомляемости, сексуальной дисфункции или нарушения настроения у женщин с надпочечниковой недостаточностью.

Небольшое исследование женщин с первичной или вторичной надпочечниковой недостаточностью (n=24), получавших ежедневно ДГЭА (50 мг) или плацебо в течение 4 месяцев, продемонстрировало увеличение частоты сексуальных мыслей, интереса и удовлетворенности, а также улучшение самочувствия и снижение депрессии и тревожности. В то время как некоторые последующие исследования подтвердили эти результаты, многие другие этого не сделали.

В 2009 году в метаанализе 10 исследований сделан вывод о том, что терапия ДГЭА при надпочечниковой недостаточности может привести к небольшому улучшению депрессии и качества жизни, связанного со здоровьем, но она не влияет на тревожность или сексуальное самочувствие.

Таким образом, недостаточно данных для поддержки рутинного использования ДГЭА у женщин с надпочечниковой недостаточностью и нет данных для поддержки его использования у женщин без надпочечниковой недостаточности.

Фармакологическое назначение глюкокортикоидов

Экзогенные глюкокортикоиды в фармакологических дозах, применяемые для лечения астмы и ревматоидного артрита, значительно подавляют синтез предшественников надпочечниковых андрогенов и, следовательно, снижают уровень андрогенов у женщин. По этому же принципу изменяется уровень андрогенов у женщин с синдромом Кушинга из-за опухоли, продуцирующей кортизол, тогда как у женщин с АКТГ-зависимыми опухолями обычно уровни ДГЭАС повышены.

Продукция ДГЭАС может не возобновляться многие месяцы или годы после сокращения эндогенной выработки глюкокортикоидов и может не восстановиться никогда.

Поскольку у пациентов, которые восстанавливаются после Кушинга, было показано значительное ухудшение настроения и качества жизни, связанного со здоровьем, был поднят вопрос о том, улучшит ли ДГЭА или андрогенная терапия эти параметры. Однако данные рандомизированных исследований, изучающих этот вопрос, недоступны.

Терапия оральными контрацептивами

Гормональная контрацепция подавляет выработку андрогенов яичниками. Оральные контрацептивы являются основой для лечения женщин с гиперандрогенией при аменорее и, как было показано, подавляют продукцию тестостерона и андростендиона, а также снижают прогрессию гирсутизма. Имеются ограниченные данные о том, что оральные контрацептивы также уменьшают уровень циркулирующего ДГЭАС, и, если это так, то подразумевается подавляющий эффект на работу надпочечников. Хотя оральные контрацептивы эффективны при лечении акне и гирсутизма у женщин с нормальным и повышенным уровнем андрогенов, возможно, что женщины с нормоандрогенемией могут испытывать чрезмерную супрессию андрогенов. Таким образом, существует биологическое правдоподобие концепции, согласно которой у женщин может быть дефицит андрогенов в результате применения оральных контрацептивов или других форм комбинированной гормональной контрацепции; однако нет никаких данных о том, что, если это так, это клинически значимо.

Ограниченные исследования показывают, что увеличение ГСПГ в плазме, вызванное оральными контрацептивами, завышен у женщин с сексуальной дисфункцией. Имеются также ограниченные данные о том, что супрессия андрогенов у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, связана с уменьшением сексуального интереса и ответа, хотя результаты не были равномерно значимыми. Есть данные о наличие признаков сексуальной дисфункции в подгруппе женщин, получающих лечение комбинированными гормональными контрацептивами. Эту проблему часто лечат путем назначения относительно «андрогенного» прогестина; однако результаты недавнего рандомизированного контролируемого исследования не подтверждают различного воздействия разных андрогенных или антиандрогенных прогестинов на сексуальную функцию, и нет никаких данных, поддерживающих сопутствующую терапию тестостероном.

Учитывая отсутствие тесной связи между тестостероном и сексуальной мотивацией у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, и слабость концепции в общем, андроген-дефицитная модель супрессии яичников пероральными контрацептивами не является убедительной.

Нервная анорексия

Нервная анорексия характеризуется более низким уровнем андрогенов, чем у нормальных женщин. В исследовании у 200 женщин общий и свободный уровни тестостерона в сыворотке были ниже у женщин с анорексией, чем в контрольной группе. В дальнейшим наблюдалось снижение уровня свободного тестостерона у лиц, принимающих оральные контрацептивы. Напротив, уровни ДГЭАС не были снижены. В соответствии с этим выводом, уровни ДГЭА после стимуляции с АКТГ не были ниже у женщин с нервной анорексией по сравнению с группой контроля, что согласуется с гипотезой о том, что гипогонадотропный гипогонадизм, а не сокращение предшественников надпочечниковых андрогенов, является более важным фактором общей относительной андрогенной недостаточности у этих женщин.

В исследовании подростков и взрослых с нервной анорексией уровни ДГЭАС с возрастом были значительно ниже среднего в отношении нормального диапазона, создаваемого в лабораторных условиях. Нервная анорексия связана с тяжелым остеопорозом, который подтолкнул исследования к определению воздействия на кости замещающих доз тестостерона. 3-недельное экспериментальное исследование продемонстрировало увеличение маркеров костеобразования при использовании трансдермального пластыря тестостерона (150-300 мкг / сут) по сравнению с плацебо. 12-месячное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование подтвердило, что трансдермальный пластырь тестостерона оказывает резкое влияние на маркеры костеобразования, но это не приводит к увеличению плотности костной ткани. Тем не менее, увеличилась масса тела по сравнению с плацебо. Однолетнее РКИ сравнивало ежедневный прием ДГЭА (50 мг) с низкими дозами (20 мкг этинилэстрадиола) контрацептивов у девочек и женщин с нервной анорексией. Увеличение плотности костной ткани бедра не было продемонстрировано. Последующее рандомизированное 18-месячное плацебо-контролируемое исследование пероральных контрацептивов в сочетании с ДГЭА, 50 мг/сут, у девочек и женщин с нервной анорексией (n = 80) продемонстрировало то, что МПК позвоночника и общая МПК остается на том же уровне, что и до начала лечения. В целом, данные не слишком подтверждают роль терапии тестостероном или ДГЭА при потере костной массы у девочек или женщин с нервной анорексией.

Вирус иммунодефицита человека

У ВИЧ-инфицированных женщин были обнаружены низкие уровни андрогенов. Существует несколько противоречивых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований, посвященных вопросу о том, эффективна ли терапия тестостероном при истощении у женщин с ВИЧ.

В одном исследовании вес пациенток значительно увеличился с помощью трансдермального пластыря тестостерона (150 мкг/сут) в течение 4 месяцев; однако этот вывод не был подтвержден в более длительном последующем исследовании. Группа, получающая трансдермальный пластырь тестостерона, показала повышенную эффективность. 18-месячное исследование трансдермального пластыря тестостерона показало умеренное увеличение массы тела (1 кг), индекса массы тела (0,8 кг/м2), минеральной плотности бедренной кости и улучшение настроения. Таким образом, данные являются неубедительными в отношении клинически значимой эффективности терапии тестостероном у этого населения.

4.0 Терапия тестостероном у женщин с гиполибидемией

4.1 Предлагается трех- шестимесячное уточнение дозы тестостерона для женщин в постменопаузе, которые хотят получать терапию для правильно диагностированной гиполибидемии. Из-за средненормальных пременопаузальных значений в контрольном анализе лечение может быть противопоказано (2|⊕⊕○○).

4.2 Если назначена терапия тестостероном, предлагается измерять уровни тестостерона в начале лечения и после 3-6 недель после начала лечения, чтобы оценить не злоупотребляет ли пациент препаратом (2|⊕⊕○○).

4.3 В случае непрерывного лечения тестостероном рекомендуется каждые три месяца проверять уровни тестостерона для контроля чрезмерного использования и оценивать признаки избытка андрогенов (2|⊕⊕○○).

4.4 Предлагается прекратить терапию тестостероном для женщин, у которых ответ на лечение не получен через 6 месяцев. (2|⊕⊕○○) Данные по безопасности и эффективности для терапии тестостероном более 24 месяцев  отсутствуют.

Данные. Андрогены и сексуальная функция

Существует консенсус в отношении того, что сексуальная дисфункция у женщин является многофакторной и, что психическое здоровье и межличностные факторы играют важную роль. Это включает в себя общее уменьшение сексуального интереса, в том числе минимальное желание секса, а также пониженное возбуждение и редкие оргазмы (± сексуальная боль).

В последнее время определения были пересмотрены. В четвертом издании Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам Американской психиатрической ассоциации определение гиполибидемии было: недостаточные или отсутствующие сексуальные фантазии и стремление к сексуальной активности, вызывающее выраженный психологический стресс или межличностные трудности. Диагноз должен быть поставлен клинически; цель различных утвержденных анкет заключается в мониторинге реакции на лечение.

Определение в пятом издание включает в себя сочетание желания/интереса и субъективного/физического возбуждения в определении сексуального интереса к возбуждению. Этот диагноз включает наличие как сниженного интереса к сексуальной активности, так и отсутствие возбуждения от внешних сексуальных/эротических сигналов.

Данные о том, что цель андрогенной терапии — нормализация женской сексуальной функций, основываются, в основном, на исследованиях уровня тестостерона у женщин в постменопаузе, сообщающих о низком сексуальном желании. Эти данные показывают, что терапия тестостероном может влиять на все аспекты сексуальной реакции путем улучшения желания, субъективного возбуждения, вагинального кровотока и увеличения частоты оргазмов. Ни эпидемиологические кросс-секционные исследования населения в целом, ни клинические исследования не показали какой именно уровень андрогенов или предшественников андрогенов, может быть использован для выявления женщин с ослабленной сексуальной функцией. В соответствии с руководством 2006 года в дополнительном клиническом исследовании использовались методы масс-спектрометрии для измерения андрогенов и метаболитов у женщин. Не было различий уровня тестостерона или метаболитов андрогенов между группами, но у лиц с гиполибидемией отмечался более низкий уровень ДГЭАС. Тяжесть гиполибидемии предсказывали cкорее негормональные, чем гормональные параметры.

Три проспективных исследования гистерэктомии с или без двусторонней сальпингоофоректомии не выявили какого-либо снижения сексуальной функции у женщин после двусторонней сальпингоофоректомии и гистерэктомии при доброкачественных новообразованиях в зрелом возрасте; однако в некоторых аспектах сексуальная функция женщин, которые предпочли только гистерэктомию, ухудшилась. Недавний обзор показывает, что предыдущие ретроспективные исследования, демонстрирующие худшую сексуальную функцию после гистерэктомии и двусторонней сальпингоофоректомии по сравнению с только гистерэктомией, были некорректны из-за систематической ошибки отбора, поскольку женщины с более низкой сексуальной функцией могут чаще предпочитают двустороннюю сальпингоофоректомию во время гистерэктомии. Ретроспективные и проспективные исследования не обнаружили корреляции между изменениями уровней андрогенов после операции и степенью сексуальной функции.

Данные некоторых кросс-секционных исследований показывают, что распространенность низкого сексуального желания сходна у женщин хирургической и естественной менопаузой, если она соответствует возрасту. Тем не менее, женщины с хирургической менопаузой более обеспокоены их низким желанием (таким образом, диагноз гиполибидемии является обоснованным). У части этих женщин оофорэктомия произошла в контексте факторов, которые могут уменьшить сексуальное желание, таких как рак или другая неотложная медицинская ситуация. Другие кросс-секционные исследования показывают, что возраст — это фактор вероятности низкого сексуального желания у женщин как с естественной, так и хирургической менопаузой, которым было больше 45 лет в момент двусторонней сальпингоофоректомии, но гиполибидемия чаще встречается при хирургической менопаузе (т.е. низкое желание вызывает дистресс именно в этой ситуации). Гиполибидемия чаще встречается у женщин младше 45 лет с двусторонней сальпингоофоректомией по сравнению с группой контроля, тогда как наличие низкого сексуального желания одинаково в обеих группах. Сравнение женщин только с гистерэктомией с пациентами с дополнительной двусторонней сальпингоофоректомией показало, что наличие сексуальных проблем до операции было важнейщим предиктором их возникновения после операции.

Польза

Трансдермальный тестостерон является наиболее изученной андрогенной терапией женской сексуальной дисфункции. В двух исследованиях трансдермального пластыря тестостерона с подбором дозы, у женщин, получавших пероральный эстроген, сообщалось о положительном эффекте трансдермального пластыря тестостерона в дозах 300 мкг/сут, но не в дозах 150 или 450 мкг/сут. В исследовании, проведенном с использованием радиоиммуноанализа после отбора пробы и колоночной хроматографии, тестостерон в дозе 300 мкг/сут совместно с пероральным эстрогеном, увеличивали общий тестостерон в сыворотке до супрафизиологичных уровней и уровень свободного тестостерона до нормального пременопаузального диапазона. Высокий уровень общего тестостерона частично отражает более высокий уровень ГСПГ у женщин при пероральной терапии эстрогенами. Введение 450 мкг/сут также приводило к супрафизиологичным уровням общего тестостерона. В РКИ трансдермального пластыря тестостерона в дозе 300 мкг/день у женщин, уже использующих трансдермальный эстрадиол, средние уровни общего, свободного и биодоступного тестостерона, напротив, оставались в пределах высокого нормального диапазона. В исследования трансдермального пластыря тестостерона набирали женщин без психических и соматических расстройств, которые сообщили о низком сексуальном желании с момента наступления менопаузы, но сексуальная активность продолжалась в среднем от четырех до шести актов в месяц, из которых два или три были удовлетворительными. В двух крупных исследованиях (n=562, n=532) трансдермального пластыря тестостерона в дозе 300мкг/сут, у женщин с хирургической менопаузой в сочетании с пероральной терапией эстрогенами количество удовлетворительных сексуальных актов увеличивалось от трех до пяти в месяц при активной терапии и четыре раза в месяц в группе плацебо, то есть статистически значимое среднее увеличение на один удовлетворительный акт в месяц при лечении по сравнению с группой плацебо. В каждом из этих двух исследований наблюдалось связанное с использованием трансдермального пластыря тестостерона 300 мкг/сут снижение индивидуального дистресса на 65-68%  по сравнению с 40-48% у группы плацебо. Все области сексуальной функции (возбуждение, удовольствие, оргазм, самооценка, снижение беспокойства и отзывчивость) статистически значимо улучшились в большей степени в группе с трансдермальным пластырем тестостерона, чем с плацебо. Женщины с естественной менопаузой с гиполибидемией, получающие стабильную дозу перорального эстрогена, имели увеличение частоты удовлетворения от сексуальных актов от исходного уровня после 4-недельного использования трансдермального пластыря тестостерона 300 мкг/сут на 1,92 (73%) по сравнению с увеличением 0,5 (19%) у группы плацебо. Другие области сексуальной функции также улучшились, а дистресс уменьшился.

В РКИ было показано, что эффективность терапии трансдермальным пластырем тестостерона аналогична у женщин с хирургической и естественной менопаузой, независимо от того, получают ли они трансдермальный эстроген или нет. РКИ из 814 пациентов с естественной и хирургической менопаузой, не получавших терапию эстрогенами, сообщало о среднем увеличении удовлетворительных сексуальных актов в размере 2,12 в месяц с трансдермальным пластырем тестостерона в дозе 300 мкг/день против 0,73 в месяц в группе плацебо. В дополнение к значительному увеличению общей удовлетворительной активности, женщины, получившие трансдермальный пластырь тестостерона в дозе 300 мкг/день, имели более чем 115% увеличение зарегистрированных оргазмов по сравнению с 38%-ным увеличением в группе плацебо, разница статистически значимая.

Тестостероновый пластырь был одобрен в Европе для лечения женщин с хирургической менопаузой с устойчиво низким сексуальным желанием, несмотря на адекватную системную терапию эстрогенами, исключая использование конъюгированных лошадиных эстрогенов. Несмотря на эти клинически и статистически значимые результаты, использование пластыря тестостерона было прекращено в Европе, потому что население, подходящее для терапии, было небольшим, а продажи были низкими.

Отсутствие преимуществ

В отличие от вышеприведенных выводов, два больших РКИ фазы III не показали преимущества трансдермального геля тестостерона, в дозе 0,22 г/сут, по сравнению с плацебо. На данный момент доступны только тезисы. Критериями оценки было количество сексуально удовлетворяющих актов в месяц и уровень сексуального желания, оцениваемый из ежедневного дневника за весь период исследования. Не было статистически значимых различий между женщинами, которые получали действующий препарат и плацебо по обоим критериям оценки или сексуальному расстройству, которое является второстепенным критерием оценки.

Второе плацебо-контролируемое РКИ исследование с использованием трансдермального геля тестостерона, в котором учавствовало 3565 женщин с естественной и хирургической постменопаузой, накопило данные о нескольких тысячах женщин-лет, которые еще не опубликованы.

Вагинальный тестостерон

Вагинальное лечение тестостероном было рассмотрено в двух краткосрочных небольших исследованиях (20 пациентов в течение 4 недель). Прием два раза в неделю вагинального тестостерона в дозе 0,5 мг 2% вместе с 0,625 мг конъюгированных лошадиных эстрогенов,  был более эффективен, чем только эстрогеновый крем (проводилась комбинированная оценка семи сфер сексуальности, в том числе интенсивность желания). Уровень тестостерона в сыворотке повышался до нормального пременопаузального диапазона. Вагинальное применение тестостерона в дозе 300 мкг/день в течение 4 недель восстановило вагинальную цитологию и уменьшило диспареунию (болезненный половой акт) у 10 женщин с раком молочной железы, которые принимали ингибиторы ароматазы, объем циркулирующей крови при этом не повышался. Для подтверждения эффективности и безопасности этого способа приема необходимы дальнейшие исследования.

5.0 Андрогены. Лечение и мониторинг

5.1 Предлагается не использовать для лечения женщин препараты тестостерона, разработанные для мужчин или изготовленные в аптеках из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности этих препаратов у женщин (2|⊕○○○).

5.2 Если женщине будет дана пробная терапия тестостероном, предлагается проверить исходный уровень тестостерона и использовать разрешенный не пероральный препарат для женщин (например, трансдермальный пластырь, гель или крем), если такое лечение доступно (2|⊕○○○).

5.3. Предлагается контролировать уровни тестостерона через 3-6 недель после начала терапии и каждые 6 месяцев после этого оценивать, не злоупотребляет ли пациентка или есть ли признаки избытка андрогенов (2|⊕○○○).

5.4 Предлагается прекратить терапию у пациенток, которые не ответили на лечение через 6 месяцев. Данные по безопасности и эффективности для терапии тестостероном более 24 месяцев отсутствуют (2|⊕○○○).

Данные. Побочные эффекты и безопасность тестостерона и ДГЭА

Эффекты маскулинизации

Потенциальные эффекты маскулинизации при лечении андрогенами включают акне, гирсутизм, снижение тембра голоса и андрогенную алопецию. Эти эффекты связаны с дозой и встречаются редко в относительно краткосрочных исследованиях на сегодняшний день, если избегать супрафизиологичного уровня гормонов.

В различных исследованиях с продолжительностью 1 год или менее, женщины, получавшие трансдермальный тестостерон сообщали о более интенсивных андрогенных побочных эффектах, по сравнению с теми, кто принимал плацебо. В основном отмечалось усиление роста волос на теле. В исследовании APHRODITE дозы 150 или 300 мкг/сут тестостерона не были связаны с увеличением частоты акне, алопеции или изменением голоса в течение 12 месяцев. Тем не менее, более высокая скорость роста волос наблюдалась при дозе 300 мкг/день. Клитеромегалия не возникала как побочный эффект при трансдермальной терапии в нескольких исследованиях. Завершение участия в исследовании из-за андрогенных осложнений у женщин, получавших трансдермальный пластырь тестостерона встречалось не реже, чем в контрольной группе.

Воздействие на эндометрий

Сообщалось о рецепторах андрогенов в стромальном компартменте постменопаузального эндометрия и в атипичном железистом компартменте при раке эндометрия. Хотя считается, что андрогены связаны с атрофией эндометрия, следует рассмотреть возможность превращения тестостерона в эстрадиол c учетом активности ароматазы в аномальном эндометрии.

В одном ретроспективном обзоре 258 женщин в постменопаузе, получавших эстроген и тестостерон в виде гранул, контроль эндометрия выявил толщину эндометрия >5 мм у 44 женщин в конце 2-х лет лечения. При гистероскопии было обнаружено, что почти две трети пациенток имели полип эндометрия, а 20,4% — простую гиперплазию, что, возможно, было связано с высокими уровнями эстрадиола, достигнутыми с помощью неоднократного применения имплантатов эстрадиола в этом исследовании. Таким образом, на фоне комбинированного лечения эстрогенами и андрогенами сопутствующее непрерывное или циклическое лечение прогестинами имеет важное значение для женщин, которым не проводилась гистерэктомия. В другом исследовании 31 женщины, которые получали перорально эстрадиола валерат и тестостерон ундеканоан в течение 2 месяцев, лечение тестостероном было связано с относительной стимуляцией эстрогенового рецептора β и андрогенного рецептора, но не стимулировались эстрогеновые рецепторы α или прогестероновые рецепторы.

В более крупных клинических испытаниях сохранность эндометрия оценивалась разными способами. В исследовании APRHODITE на исходном этапе проводилось ультразвуковое исследование, затем биопсия эндометрия проводилась в течение 12 месяцев. Каких-либо различий в результатах эндометрия при лечении получено не было. Однако чаще сообщалось о эндометриальном кровотечение при дозе 300 мкг/день трансдермального пластыря тестостерона (10,6%) по сравнению с 150 мкг/день (2,7%) или плацебо (2,6%). В этом исследовании при биопсии была выявлена атрофия эндометрия у женщин с кровотечением при применения пластыря в дозе 300 мкг/сут. У бОльшего числа женщин, которые применяли трансдермальный пластырь тестостерона с большей дозой препарата в течение 12 месяцев проводилась биопсия эндометрия, и в результате не удалось собрать достаточно ткани для диагностики. Эти последние результаты согласуются с представлением о том, что тестостерон, когда он принимается без сопутствующего эстрогена, способствует атрофии эндометрия.

Доступно мало данных о влиянии терапии ДГЭА на эндометрий. Небольшое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование ДГЭА, в дозе 50 мг/сут перорально, не сообщало о утолщении эндометрия и не показало различий в частоте вагинальных кровотечений в течение 12 месяцев.

Влияние на молочную железу

Для женщин в пременопаузе данные о эндогенных андрогенах и рисках развития рака молочной железы, ограничены из-за неспособности учесть сроки проведения анализов крови по отношению к менструальному циклу или времени суток, неточности использованных анализов и неспособности учитывать уровни эстрадиола. Большинство исследований не находят связи между уровнями тестостерона и риском развития рака молочной железы у женщин в пременопаузе. Однако одно исследование женщин в пременопаузе показало, что повышенный относительный риск рака молочной железы независимо связан с уровнем тестостерона в зависимости от дозы. Коэффициенты риска увеличились с контрольного значения 1 для самого низкого квинтиля тестостерона до 1,8 (1,1-2,9; P = незначительное) в самом высоком квинтиле общего или свободного тестостерона. ДГЭАС, андростендион и ГСПГ не были связаны с раком молочной железы в этом исследовании. В другом проспективном исследовании «случай-контроля» была отмечена взаимосвязь между тестостероном и повышенным риском развития последующего рака молочной железы, хотя уровни эстрадиола не учитывались при анализе. Несмотря на то, что СПКЯ характеризуется воздействием свободного эстрадиола и эстрона, а также избытком андрогенов, женщины с СПКЯ не имеют повышенного риска развития рака молочной железы.

У женщин в постменопаузе данные о роли андрогенов при развитии рака молочной железы противоречат друг другу. Исследования, проведенные в рамках the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Cancer Prevention Trial и The Nurses’ Health Study, не показали существенной связи между риском развития рака молочной железы и измеренным эндогенным андрогеном. С другой стороны, во включенном исследовании «случай-контроля» в рамках The Nurses’ Health Study, уровни эстрадиола, тестостерона и андростендиона, были независимо связаны с раком молочной железы, в отличие от ГСПГ.

В Европейском проспективном исследовании раковых заболеваний и питания сопоставили риск между 1309 женщинами из контрольной группы и 677 женщинами в постменопаузе, у которых позже развился рак молочной железы. ГСПГ был обратно пропорционален риску развития рака молочной железы, тогда как тестостерон, свободный тестостерон, андростендион, ДГЭАС, эстрон и эстрадиол были в значительной степени связаны с раком молочной железы; риск варьировался от 1,69 для ДГЭАС до 2,28 для эстрадиола.

UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening оценили 322 случая случаев возникновения рака молочной железы. Андростендион был связан примерно с трехкратным увеличением риска, тестостерон с примерно 2-кратным; риск ограничивался эстроген-рецептор положительным и прогестерон-рецептор положительным раком молочной железы.

The Nurses’ Health Study II показало, что ДГЭА и ДГЭАС были связаны с уменьшением риска эстроген-рецептор положительного и прогестерон-рецептор положительного рака молочной железы, но эта связь зависела от возраста. Только женщины старше 45 лет имели повышенный риск развития рака молочной железы, связанный с повышением уровня ДГЭА и ДГЭАС. В обсервационной группе Инициативы по Охране Здоровья Женщин свободный тестостерон был независимо связан с уменьшенным риском развития эстроген-рецептор отрицательного рака молочной железы.

Множественные когортные исследования поддерживают небольшую, но значительную связь между андрогенами (тестостерон, андростендион, ДГЭА и ДГЭАС) и постменопаузальным раком молочной железы. Величина риска аналогична величине риска, наблюдаемого при эстрадиоле. Риск рака молочной железы в отношении эндогенного тестостерона, по-видимому, ограничен эстроген-рецептор положительным и прогестерон-рецептор положительным раком молочной железы.

В исследовании APHRODITE оценивали плотность молочной железы в подгруппе из 279 женщин, которые получали трансдермальный пластырь тестостерона без сопутствующего эстрогена. Никаких различий в плотности при маммографии не наблюдалось между группой плацебо и группами, получающими трансдермальный пластырь тестостерона в дозе 150 мкг/сут и 300 мкг/сут. Тем не менее, в группе, получающей трансдермальный пластырь тестостерона в течение 52 недель наблюдения были обнаружены три случая рака молочной железы, и еще один случай рака был обнаружен через 3 месяца после дополнительного исследования. Рак молочной железы не был обнаружен у женщин в плацебо-рандомизированной группе. Из женщин с онкологическими заболеваниями, до рандомизации у одной женщины наблюдались кровавые выделения из соска, у другой рак был диагностирован в течение первых 3 месяцев исследования, а у третьей – был долгосрочный предшествующий прием эстрогенов.

Обзор 4610 случаев рака молочной железы, обнаруженных в течение 24 лет после изучения состояния здоровья медсестер, показал, что среди женщин с естественной менопаузой, принимающих эстроген и метилтестостерон в настоящий момент, а не в прошлом, был повышен риск рака молочной железы (относительный риск = 2,48 , 95% ДИ, 1,53-4,0), в отличие от женщин, использующие эстроген с прогестином или без него (относительный риск = 1,23, 95% ДИ, 1,05-1,44) по сравнению с женщинами, которые никогда не принимали гормоны. Было зарегистрировано 29 случаев рака молочной железы у женщин, использующих эстрогены и метилтестостерон и 3 случая у женщин, получавших только метилтестостерон, при наблюдении 5628 женщин-лет.

В другом исследовании, женщины, которые получали эстроген и метилтестостерон, не имели повышенного риска рака молочной железы по сравнению с теми, кто не получал гормоны (скорректированное отношение риска, 1,42, 95% ДИ, 0,95-2,11). Примечательно, что 49% женщин, применяющих гормоны, также принимали прогестины, при этом 11% женщин, не принимающих гормоны, сообщали об использовании в прошлом эстроген-прогестинов.

Большое исследование «случай-контроля” женщин в возрасте 50-64 лет не выявило влияния применения метилтестостерона на риск рака молочной железы. В группе из 631 женщин из Австралии, получавших тестостерон в период между 1989 и 2007 годами в среднем 1,3 года и наблюдавшихся в течение 6,7 лет, частота случаев рака молочной железы не отличалась от австралийского населения. Другие сообщили о отсутствии увеличения риска рака молочной железы при терапии имплантатом тестостерона. Очевидно, что роль тестостерона с или без эстрогена в патофизиологии рака молочной железы требует дальнейшего изучения и выяснения.

Недавние исследования изучали корреляцию прогормонов андрогенов и риска рака молочной железы. Никаких РКИ применения ДГЭА у женщин достаточного размера для предоставления данных, касающихся безопасности в отношении рака молочной железы, рака эндометрия или сердечно-сосудистых осложнений не было.

Ограниченные данные наблюдений о влиянии уровней тестостерона на риск развития рака молочной железы, способствуют нейтральному увеличению профиля риска, который по величине аналогичен риску, наблюдаемому при продолжительной терапии эстрогенами и прогестинами. Однако размера и продолжительности клинических испытаний на сегодняшний день недостаточно, чтобы выяснить, являются ли наблюдаемые связи причинами. Маловероятно, что такие данные будут доступны в ближайшем будущем. Отсутствие долгосрочных данных клинических испытаний при использовании тестостерона является препятствием для клинической практики, и клиницисты, которые предпочитают назначать лечение тестостероном, должны действовать с наименьшим риском и с информированным согласием всех пациентов с этим неизвестным, но потенциально важным риском.

Новые метаанализы по использованию тестостерона или терапии ДГЭА у женщин

Рабочая группа провела два систематических обзора и метаанализа для оценки пользы и вреда системной терапии тестостероном и системной терапии ДГЭА у женщин в постменопаузе. В двух обзорах обобщены данные РКИ, полученных при поиске в MEDLINE, EMBASE, PsycInfo, Центральном Кокрановском регистре контролируемых исследований (CENTRAL), Кокрановской базе данных систематических обзоров, EBSCO CINAHL и Scopus с момента создания базы данных до января 2014 года. Подробные описания стратегии поиска, критерии включения, методы анализа и результаты, представляющие интерес, публикуются в каждом соответствующем систематическом обзоре

1. Терапия тестостероном

Первый систематический обзор и метаанализ были направлены на оценку пользы и рисков системной терапии тестостероном для женщин в постменопаузе. Метаанализ включал опубликованные рандомизированные исследования только тестостерона или в дополнение к заместительной гормональной терапии. Во всех тестах использование тестостерона было связано со статистически значимым улучшением удовлетворения, удовольствия, оргазма и либидо. Качество данных было средним и высоким для удовольствия и оргазма и среднем — для удовлетворения и либидо. Было минимальное влияние на липиды сыворотки и увеличение частоты гирсутизма. Однако данные о неблагоприятных последствиях не были обширными, особенно для долгосрочного использования (средний период наблюдения, 4 мес, диапазон от 6 недель до 2 лет). Эти данные подтверждают обзор литературы и рекомендации, изложенные выше. Однако недавние отрицательные испытания трансдермального геля тестостерона для женщин с гиполибидемией не были включены, поскольку они остаются неопубликованными, кроме как в форме тезисов.

2. ДГЭА-терапия

Второй систематический обзор и метаанализ были направлены на оценку пользы и рисков системной терапии ДГЭА для женщин в постменопаузе. Метаанализ включал 15 рандомизированных исследований с высоким риском системной ошибки. Использование ДГЭА было связано со статистически значимым, но небольшим улучшением либидо (стандартное отклонение 0,28) и никакими другими значительными улучшениями в любом из оставшихся результатов. Данные о неблагоприятных последствиях были минимальными. Средняя продолжительность наблюдения составила всего 3 месяца (1-24 мес). Качество данных — низкое и среднее в плане пользы и очень низкое для долгосрочного вреда. Поэтому рабочая группа не рекомендовала использовать ДГЭА в этом случае.

Будущие исследования

Роль андрогенов

Из-за нехватки информации о роли и эффективности андрогенов у женщин  рекомендуется разработать чувствительные и специфические анализы для точного измерения тестостерона и свободного тестостерона у женщин на протяжении всей их жизни.

Необходимы дополнительные исследования о роли локальной выработке андрогенов, о их действии и метаболизме в тканях, чтобы определить последствия недостаточности андрогенов для установления клинического синдрома дефицита андрогенов и изучить пользу и риски андрогенной терапии могут использоваться как животные, как и человеческие модели.

Рекомендуется проводить исследования андрогенной терапии с оценкой безопасности и рисков применения андрогенов с использованием нескольких конечных точек, включая сексуальную функцию, настроение и когнитивную функцию, а также состояние костей, молочной железы, эндометрия, кожи и сердечно-сосудистой системы.

Терапия тестостероном при женской сексуальной дисфункции

Отсутствие сексуального желания между сексуальными контактами встречается часто и вполне укладывается в пределы нормального диапазона женского сексуального опыта. Однако именно отсутствие сексуального желания часто является целью терапии в фармакологических подходах к женской сексуальной дисфункции. В когорте SWAN большинство из 3250 женщин среднего возраста разных этнических групп указали, что, хотя они умеренно или чрезвычайно сексуально удовлетворены, они никогда или очень редко ощущали желание.

В исследовании онлайн 3687 молодых женщин у 1865 отсутствовали признаки сексуальной дисфункции, в частности присутствовало легкое сексуальное возбуждение. Почти треть этой группы редко или никогда не начинала сексуальный контакт с чувством сексуального желания.

Тем не менее, большинство исследований терапии тестостероном ориентированы на женщин с низким желанием, но с возможностью быть возбужденными и сексуально удовлетворенными, по крайней мере, в некоторых (в среднем 50%) случаях. В настоящее время считается, что модель стимулов / мотиваций сексуальной реакции человека более точно отражает сексуальный опыт: желание заниматься сексом само по себе является лишь одной из многих причин или стимулов для секса.

Необходимы исследования женщин с низким сексуальным интересом / стимулами и низким возбуждением (и, как правило, немногими оргазмами), чтобы отразить распространенную клиническую ситуацию. Большинство клинических испытаний на сегодняшний день исключают женщин с большим депрессивным расстройством, тех, кто использует антидепрессанты, или тех, у кого проблемные отношения, плохое состояние здоровья или партнеры с сексуальной дисфункцией, эти сопутствующие заболевания являются распространенными. Необходимо проводить исследования этих психосоциальных факторов, наряду с оптимальной гормональной оценкой.

Источник:

1. Wierman ME, Arlt W, Basson R, et al. Androgen Therapy in Women: A Reappraisal: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(10):3489-3510. doi:10.1210/jc.2014-2260.