Синдром гиперпролактинемии. Рекомендации

By Ольга Чухачёва|Ноябрь 9, 2017|Гипофиз, Диагностика, Для врачей, Лечение, Справочные материалы|0 comments

Аннотация

Цель – сформулировать практические рекомендации для диагностики и лечения гиперпролактинемии.

Участники

Группа специалистов состояла из членов Эндокринологического общества – утвержденных экспертов, специалиста в области методологии и медицинского писателя.

Данные

Данные рекомендации имеют достаточную силу, поскольку базируются на фактических данных и были разработаны с использованием системы GRADE (the Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation).

Процесс согласования

Согласование стало возможным посредством встречи рабочей группы, нескольких сеансов конференц-связи и сообщений по электронной почте. Комиссии и члены Эндокринологического общества, Европейского общества эндокринологов и Гипофизарного общества сделали обзор предварительного проекта рекомендаций, а также давали к нему комментарии.

Выводы

Здесь представлена практические рекомендации для диагностики и лечения пациентов с повышенным уровнем пролактина. Они включают базирующиеся на фактических данных подходы к определению этиологии гиперпролактинемии, лечению лекарственно индуцированной гиперпролактинемии и ведению пролактином как во время беременности, так и в ее отсутствие. Также представлены показания к различным видам терапии для лечения пролактином, а также побочные эффекты лечения.

Методы разработки клинических практических рекомендаций, базирующихся на фактических данных

Подкомитет клинических рекомендаций Эндокринологического общества считает диагностику и лечение гиперпролактинемии приоритетной областью, нуждающейся в практических рекомендаций, по этой причине была создана рабочая группа для формулировки рекомендаций, базирующихся на фактических данных. Специалисты следовали подходам, рекомендованным группой GRADE, международной группой c опытом разработки и внедрения рекомендаций, использовались данные лучших из доступных в настоящее время исследований. Языковое и графическое описание рекомендаций также согласовывалось. В данном контексте “мы рекомендуем” соответствует сильной рекомендации, “мы предлагаем” – более слабой. Крестики внутри кругов указывают на качество данных: – очень низкое качества данных; ⊕⊕ – низкое качество данных; ⊕⊕⊕ – средний уровень качества данных; ⊕⊕⊕⊕ – высокий уровень качества данных. Группа разработчиков уверена, что помощь в соответствии с сильными рекомендациями, принесет больше пользы, чем вреда.  Слабые рекомендации требуют более тщательного рассмотрения с учетом особенностей человека, выгод и преимуществ для определения лучшего курса диагностики и лечения. При создании каждой из рекомендаций участники группы рассматривали фактические данные, а также их значимость; в отдельных случаях есть ремарки, разделы, в которых участники группы предлагают технические рекомендации для тестирования условий, доз и мониторинга. Эти технические комментарии отражают лучшие из доступных данных применительно к среднестатистическому пациенту. Зачастую эти данные приходят из несистематизированных наблюдений участников группы и их личных предпочтений; следовательно, эти ремарки следует рассматривать как предложения, а не строгие рекомендации.

Введение и естественная история

Синтез и секреция пролактина лактотрофами гипофиза супрессируются гипоталамическим дофамином, транспортирующимся портальной венозной системой и действующим на D2-рецепторы лактотрофов. Факторы, индуирующие синтез и секрецию пролактина, включают в себя эстроген, тиреотропин-рилизинг гормон, эпидермальный фактор роста и антагонисты дофаминовых рецепторов. Разработка радиоиммунных анализов (RIAs) сделала возможным выделение пролактина человека в 1970 году, что, в свою очередь, позволило идентифицировать гиперпролактинемию как отдельное клиническое состояние и дифференцировать пролактин-секретирующие опухоли от гормонально неактивных аденом гипофиза.

Пролактин индуцирует и поддерживает лактацию в молочной железе. У нерожавших причиной гиперпролактинемии является аденома из лактотрофов аденогипофиза (пролактинома), которая насчитывает примерно 40% всех опухолей гипофиза. Гиперпролактинемия также может развиваться вследствие прерывания гипоталамо-гипофизарных дофаминергических путей под действием фармакологических агентов, патологический процессов или идиопатически. Вне зависимости от этиологии, гиперпролактинемия может приводить к гипогонадизму, бесплодию и галакторее, а также бессимптомным нарушениям. Потеря костной массы происходит вторично в случае дефицита половых гормонов, обусловленного гиперпролактинемией. Плотность позвонков снижается в среднем на 25% у женщин с гиперпролактинемией и не всегда восстанавливается с нормализацией уровня пролактина.

На аутопсии в среднем в 12% случаев выявляют клинически бессимптомные аденомы гипофиза. В популяции превалируют клинически бессимптомные пролактиномы, их распространенность варьирует от 6-10 случаев на 100,000 человек до примерно 50 случаев на 100,000 человек. В анализе 1607 пациентов с гиперпролактинемией, получающих медикаментозное лечение, средняя распространенность бессимптомных пролактином была равна примерно 10 случаев на 100000 человек среди мужчин и 30 случаев на 100,000 человек среди женщин с пиком распространенности у последних в возрасте 25-34 лет. Распространенность когда-либо леченной гиперпролактинемии была в среднем 20 случаев на 100,000 человек среди пациентов мужского пола и примерно 90 случаев на 100,000 человек среди пациентов женского пола. У женщин в возрасте 25-34 лет годовая заболеваемость гиперпролактинемией, по сообщениям, составила 23,9 случая на 100,000 человек в год. Пролактинома редко манифестирует в детском и подростковом возрасте. Можно наблюдать нарушения менструальной функции и галакторею у девочек, в то время как у мальчиков чаще наблюдается задержка полового развития и гипогонадизм. Лечение то же, что и у взрослых пациентов.

Тесты на гиперпролактинемию достаточно просты: необходимо измерить уровень пролактина в сыворотке крови.

1.0. Диагностика гиперпролактинемии

Рекомендации

1.1 Для установления диагноза гиперпролактинемии мы рекомендуем однократное определение пролактина в сыворотке крови; уровень пролактина, превышающий верхнюю границу нормы, подтверждает диагноз при условии, что образец сыворотки крови был получен вне стресса вследствие венепункции. Мы рекомендуем оценку секреции пролактина в динамике для диагностики гиперпролактинемии (1|⊕⊕⊕⊕).

1.1 Данные

Обычно оценка уровня пролактина не представляет сложностей в условиях клиники. Нормальные значения, специфические для данного анализа, для женщин выше, чем для мужчин – <25 нг/л. По стандартам ВОЗ 1 нг/л эквивалентен 21,2 мЕд/л. Тесты для оценки секреции пролактина в динамике с ТТГ, L-допой, номифензином и домперидоном не выявляют повышения уровня пролактина при измерении в однократном образце сыворотки крови.

Уровень пролактина выше 500 нг/л специфичен для макропролактиномы, но значительное повышение уровня пролактина может быть связано и с микроаденомой. Уровень пролактина выше 250 нг/л обычно является индикатором наличия пролактиномы, однако некоторые препараты, включая рисперидон и метоклопрамид, могут быть причиной повышения уровня пролактина выше 200 нг/л у пациентов без данных за аденому. Даже минимальное повышение пролактина выше нормы может может быть следствием пролактиномы, но в первую очередь стоит рассматривать не секретирующие пролактин образования.  

1.1 Примечания

Определение уровня пролактина в сыворотке может проводиться в любое время в течение дня, но следует избегать возможного стресса вследствие венепункции. Однократного определения обычно достаточно для диагностики, но в сомнительных случаях анализ может быть повторен в другой день с 15-20ти минутным перерывом с целью оценки возможной пульсовой секреции пролактина.

Рекомендации

1.2. У пациентов с бессимптомной гиперпролактинемией мы предлагаем оценивать макропролактин (2|⊕⊕○○).

1.2. Данные

Несмотря на то, что 85% циркулирующего пролактина – мономеры (23,5 кДа), сыворотка крови также содержит ковалентно связанные димеры, “big prolactin”, и большие полимерные формы, “big-big prolactin”. Термин макропролактинемия означает ситуацию, при которой в циркулирующей крови преобладают большие полимерные формы. Антитела к пролактину могут быть также ассоциированы с макропролактинемией. Макропролактин – менее активная форма, а потому макропролактинемия должна быть заподозрена, когда типичные симптомы гиперпролактинемии отсутствуют. Однин из способов обнаружения макропролактина в сыворотке – преципитация полиэтиленгликолем. Ретроспективные исследования пациентов с гиперпролактинемией обнаружили 40% случаев макропролактинемии. В подобных случаях среди симптомов встречаются галакторея (20%), олиго- и аменорея (45%) и аденомы гипофиза (20%). Таким образом, макропролактинемия встречается достаточно часто, а потому скрининг на макропролактин в случае бессимптомной гиперпролактинемии может исключить лишние диагностические процедуры.

Рекомендации

1.3 В случаях, когда уровень пролактина не соответствует размеру опухоли гипофиза, рекомендуется серия разбавлений образцов сыворотки крови для выведения артефактов, встречающихся при применении иммунорадиометрических методов, поскольку их наличие может приводить к ложно-низким уровня пролактина (“hook effect”) (1|⊕⊕⊕⊕).

1.3 Данные

Уровень пролактина сыворотки крови в большинстве случаев коррелирует с размером опухоли, и у пациентов при уровне пролактина выше 250 нм/л почти наверняка будет выявлена пролактинома.

Макропролактиномы (более 10 мм в диаметре) обычно ассоциированы с уровнем пролактина более 250 нм/л, однако эта связь существует не всегда. Одна из причин несоответствия – “hook effect”. Если уровень пролактина ниже ожидаемого (например, пациент с макроаденомой и нормальным уровнем пролактина сыворотки или его незначительным повышением), рекомендуется повтор анализа с разведением образца сыворотки 1:100 для преодоления “hook effect”, а также дифференцировки пролактиномы и гормонально неактивной аденомы гипофиза, так как умеренно повышенный уровень пролактина  может встречаться у пациентов с большими гормонально неактивными аденомами вследствие снижения влияния дофамина, ингибирующего секрецию пролактина нормальными лактотрофами, из-за сдавления ножки гипоталамуса. Новейшие диагностические тесты могут обходить эту проблему, при этом могут быть использованы альтернативные референсные значения лабораторий.

2.0. Причины гиперпролактинемии

Рекомендации

2.1. Рекомендуется исключить влияние медикаментов, почечную недостаточность, гипотиреоз и параселлярные опухоли у пациентов с симптомами гиперпролактинемии, не имеющей под собой физиологических оснований (1|⊕⊕⊕⊕).

2.1. Данные

В число физиологических состояний, которые могут служить причиной увеличения уровня пролактина, входят беременность, лактация, стресс, физические нагрузки, сон, а также некоторые лекарственные препараты (Таблица 1). У пациентов с почечной недостаточностью возможно выявление гиперпролактинемии по причине снижения клиренса пролактина и изменениями в центральной регуляции пролактина, в частности в сторону увеличения продукции гормона. Диализ не влияет на уровень пролактина в сыворотке, но последний нормализуется после трансплантации почки. Гиперпролактинемия способствует развитию симптомов гипогонадизма, что сопровождает заболевания почек, и менструации могут вернуться после терапии бромокриптином. Некоторые пациенты с первичным гипотиреозом также обнаруживают гиперпролактинемию, поскольку долгосрочная или неадекватная терапия первичного гипотиреоза может стать причиной гиперплазии клеток гипофиза, что, в свою очередь, мимикрирует под опухоль. Гиперпролактинемия и увеличение гипофиза из-за недостаточной функции щитовидной железы может быть обратимо на фоне терапии L-тироксином, который ослабит влияние ТТГ. Поскольку секреция пролактина ингибируется дофамином гипоталамуса, разрушение или компрессия ножки гипофиза гормонально неактивной опухолью гипофиза или иными параселлярными образованиями будет вести за собой гиперпролактинемию.

Этиология гиперпролактинемии

Физиологическая гиперпролактинемия

  • половой акт
  • физическая нагрузка
  • лактация
  • беременность
  • сон
  • стресс

Патологическая гиперпролактинемия

  • Повреждение гипоталамо-гипофизарной ножки
    • гранулемы
    • инфильтративные процессы
    • иррадиация
    • киста кармана Ратке
    • Травма: рассечение ножки гипофиза, хирургические вмешательства супраселляно
    • Опухоли: краниофарингиома, герминома, метастазы в гипоталамус, менингиома, супраселлярное разрастание гипофиза
  • Патология гипофиза
    • акромегалия
    • идиопатическая
    • лимфоцитарный гипофизит или параселлярная опухоль
    • макроаденома (компрессия)
    • макропролактинемия
    • плюригормональная аденома
    • пролактинома
    • хирургические вмешательства
    • травма
  • Системная патология
    • Грудная клетка – нейрогенная травма грудной клетки, хирургические вмешательства, опоясывающий лишай (герпес зостер)
    • ХПН
    • цирроз
    • облучение головы
    • эпилептические припадки
    • поликистоз яичников
    • ложная беременность

Медикаментозная гиперпролактинемия

  • анестезия
  • антиконвульсанты
  • антидепрессанты
  • антигистаминные (H2-блокаторы)
  • антигипертензивные
  • агонисты холинорецепторов
  • лекарственно индуцированная гиперсекреция
  • блокаторы катехоламиновых рецепторов
  • блокаторы рецепторов дофамина
  • ингибиторы синтеза дофамина
  • эстрогены: оральные контрацептивы
  • нейролептики/антипсихотики
  • опиаты и антагонисты опиатов

У пациентов с большими гормонально неактивными опухолями гипофиза, краниофарингиомами или гранулематозной инфильтрацией гипоталамуса причиной гиперпролактинемии может быть компрессия ножки гипофиза или дофаминергическое нейрональное повреждение. По итогам исследования 226 пациентов с подтверждденными гормонально неактивными макроаденомами гипофиза уровень пролактина выше 94 нм/л – надежное отличие между пролактиномой и гормонально неактивной аденомой гипофиза.

3.0. Ведение лекарственно индуцированной гиперпролактинемии

Рекомендации

3.1. У пациентов с симптомами, подозрительными на лекарственно индуцированную гиперпролактинемию, предлагается отменять медикаментозную терапию на 3 дня или заменять лекарство на альтернативное под контролем пролактина сыворотки (2|⊕⊕੦੦). Прекращение приема антипсихотика или его замена должны сопровождаться консультацией лечащего врача. Если прием лекарства не может быть прекращен и выявление гиперпролактинемии не совпадает с началом терапии, рекомендуется визуализация гипофиза (МРТ) для дифференцировки лекарственно индуцированной гиперпролактинемии и симптоматической гиперпролактинемии вследствие гипоталамической или гипоталамической опухоли (1|⊕੦੦੦).

3.1. Данные

Наиболее частая причина неопухолевой гиперпролактинемии – медикаменты, в особенности – нейролептики/антипсихотики. Среди пациентов, получающих типичные антипсихотики (фенотиазин или бутирофенон), от 40 до 90% имеют гиперпролактинемию, как и 50-100% пациентов на рисперидоне. Уровень пролактина растет медленнее в случае перорального назначения лекарства, и обычно возвращение его к нормальному уровню занимает 3 дня после прекращения приема лекарственного средства. У части пациентов лекарственно индуцированная гиперпролактинемия остается бессимптомной, в то же время у женщин может развиваться галакторея и аменорея, у мужчин – снижение либидо и эректильная дисфункция. Также есть данные о повышении риска потери костной массы у женщин с гиперпролактинемией, индуцированной приемом антипсихотиков.

Лекарственно индуцированная гиперпролактинемия обычно ассоциирована с уровнем пролактина в диапазоне от 25 до 100 нг/л, но метоклопрамид, рисперидон и фенотиазин могут вести к уровню пролактина, превышающему значение 200 нг/л. Механизм заключается в антагонизме этих медикаментов по отношению к дофамину. Варианты гена D2-рецептора у пациентов, принимающих эти антагонисты, могут усиливать гиперпролактинемический эффект. В группе из 106 пациентов, получавших антипсихотики, гиперпролактинемия была представлена в 81, 35, 29 и 38% пациентов, принимавших рисперидон, оланзапин, зипрасидон и типичные антипсихотики соответственно.

Верапамил является причиной гиперпролактинемии у 8,5% пациентов, предположительно вследствие блокирования гипоталамического дофамина. Опиаты и кокаин действуют через μ-рецепторы и являются причиной умеренной гиперпролактинемии. Роль эстрогена среди причин гиперпролактинемии спорна: у части женщин (от 12 до 30%), принимающих высокодозные эстрогенсодержащие оральные контрацептивы,  может незначительно повышаться уровень пролактина сыворотки, но терапия в данном случае чаще всего не требуется.

3.1. Ценность и преимущества

В случае лекарственно индуцированной гиперпролактинемии лечащему врачу и пациенту следует совместно принимать решение о приоритетной программе лечения путем оценки имеющихся в арсенале. Такая оценка должна включать возможность использования альтернативных лекарств (антипсихотиков с низким антагонизмом к дофамину или арипипразола, нетипичного антипсихотика как с антагонистическим, так и агонистическим действием по отношению к дофамину, использование которых может способствовать снижению уровня пролактина и редуцировать эффекты, обусловленные гиперпролактинемией), их достоинства и недостатки, и возможность развития на фоне приема нежелательных эффектов вследствие  постоянной гиперпролактинемии.

Рекомендации

3.2. Предлагается не назначать лечение пациентам с бессимптомной лекарственно-индуцированной гиперпролактинемией (2|⊕⊕⚪⚪). Предлагается использовать эстроген или тестостерон в отношении пациентов с долготекущим гипогонадизмом (с симптомами гипогонадизма или снижением костной массы) в случае лекарственно индуцированной гиперпролактинемией (2|⊕🇴⚪⚪).

3.2. Данные

Пациенты с бессимптомной лекарственно индуцированной гиперпролактинемией не нуждаются в лечении. Если прием лекарства не может быть прекращен или препарат не может быть заменен и у пациента есть симптомы гипогонадизма или снижение костной массы, должна быть рассмотрена терапия эстрогеном или тестостероном.

Рекомендации

3.3 В качестве первого шага к лечению лекарственно индуцированной гиперпролактинемии предлагается  прекращение приема лекарственного средства, если это возможно, или замена его на альтернативное, неспособное вызвать гиперпролактинемию. В случае невозможности отмены или замены медикамента предлагается добавление к терапии агонистов дофамина, но с осторожностью, при согласовании с лечащим врачом и под его контролем. (2|⊕⚪⚪⚪).

3.3 Данные

Целесообразность лечения пациента с антипсихотик-индуцированной гиперпролактинемией агонистами дофамина остаётся спорным вопросом. В некоторых исследованиях предполагают, что терапия агонистами дофамина будет способствовать нормализации уровня пролактина только у 75% таких пациентов, но при этом приведет к обострению психозов.

3.4. Ценность и предпочтения

Рекомендуется учитывать в первую очередь возможность развития неблагоприятных последствий терапии агонистами дофамина в случае антипсихотик-индуцированной гиперпролактинемии, включая обострение психозов, во вторую – преимущества, которые способна дать терапия агонистами дофамина в данном случае, и неблагоприятные последствия самой гиперпролактинемии, развившейся вследствие приема лекарств, которые не могут быть отменены или заменены.

4.0 Ведение пролактиномы

Рекомендации

4.1. Рекомендуется терапия агонистами дофамина для снижения уровня пролактина, уменьшения размеров опухоли и восстановления репродуктивной функции у пациентов с симптомами пролактин-секретирующей микро- или макроаденомы (1|⊕⊕⊕⊕). Рекомендуется использование преимущественно каберголина, а не других агонистов дофамина, из-за его более сильного эффекта в отношении нормализации уровня пролактина, а также более частым уменьшением опухоли гипофиза на фоне его приёма (1|⊕⊕⊕⊕).  

4.1 Данные

В систематическом обзоре литературы, организованном Эндокринологическим обществом с целью оценки эффектов терапии агонистами дофамина у пациентов с гиперпролактинемией, были продемонстрированы следующие результаты (медиана; диапазон):

  • уменьшение размеров опухоли (62%; 20-100%);
  • разрешение дефектов полей зрения (67%; 33-100%);
  • разрешение аменореи (78%; 40-100%);
  • разрешение бесплодия (53%; 10-100%);
  • улучшение сексуальной функции (67%; 6-100%);
  • разрешение галактореи (86%; 33-100%);
  • нормализация уровня пролктина (68%; 40-100%).

Эти данные взяты в основном из неконтролируемых наблюдений. Меньшее число некрупных исследований дают неточные оценки наряду с тем, что меньше подвергаются проверке. Несмотря на вероятную необъективность этих данных, значительный терапевтический эффект агонистов дофамина, потенциальный дозо-зависимый эффект (большие дозы зачастую более эффективны), биологическая доступность, промежуток времени от начала лечения до достижения эффекта, согласованность между исследованиями, способами и методами, остается уверенность авторов в эффективности лечения агонистами дофамина у пациентов с гиперпролактинемией.

Пролактиномы ассоциируются с галактореей, сексуальной дисфункцией и снижением плотности костной массы в случае снижения секреции половых гормонов. Уровень пролактина сыворотки крови в основном имеет прямо пропорциональную связь с размерами опухоли, но это не всегда так. Из 46 человек с пролактиномами уровень пролактина сыворотки возрастал до среднего значения 99 мг/л (16-385 мг/л) у 12 пациентов с микроаденомами против среднего значения 1415 мг/л (387-67900 мг/л) у 34 пациентов с макроаденомами.

Среди 271 женщины с гиперпролактинемией, наблюдаемых до 29 лет, 240 отвечали на агонисты дофамина (включая бромокриптин, каберголин и хинаголид). Уровень пролактина нормализовался в 71% случаев, в 80% случаев произошел полный или частичный регресс опухоли. Из 17 пациентов, подвергшихся хирургическому лечению, большинство с непереносимостью лекарств или устойчивостью к ним, в 53% случаев представлена долгосрочная нормализация уровня пролактина без использования медикаментов.

В плацебо-контролируемых исследованиях лечение каберголином (0,125-1,0 мг 2 раза в неделю) в течение 12-24 месяцев у пациентов с пролактин-секретирующими микроаденомами позволило достигнуть нормализации уровня пролактина в 95% случаев. При применении каберголина менструальный цикл восстанавливался у 82% женщин с аменореей. В проспективном исследовании, включающем 26 нелеченных пациентов с макропролактиномами, нормопролактинемия была достигнута в течение 6 месяцев у 81% пациентов, получающих 0,25-2,0 мг каберголина в неделю, и у 92% произошёл значительный регресс опухоли. В ретроспективном исследовании, включающем 455 пациентов, с помощью каберголина удалось нормализовать уровень пролактина в 92% случаев идиопатической гиперпролактинемии или микроаденомы и в 77% из 181 пациентов с макроаденомой.

Исходя из опыта, у 90% мужчин со скрытыми макроаденомами или микроаденомами уровень пролактина нормализуется после лечения бромокриптином, каберголином и другими агонистами дофамина. У мужчин, получавших лечение каберголином в течение 6 месяцев (0,5-1 мг два раза в неделю), восстанавливалась спонтанная ночная эрекция, а также количество сперматозоидов и их подвижность.

В проспективном дозо-эскалационном исследовании 150 пациентов (122 женщины и 28 мужчин) с 93 микроаденомами и 57 макроаденомами, гиперпролактинемия нормальзовалась у 149 пациентов независимо от размера опухоли. В общем и целом, контроль гиперпролактинемии требует дозы каберголина от 0,25 до 3 мг в неделю; однако, у некоторых пациентов могут потребоваться дозы, превышающие 11 мг в неделю.

Остается непонятным, почему каберголин более эффективен, чем бромокриптин, но это может быть объяснено бо’льшим аффинитетом каберголина к дофаминовым рецепторам, к тому же более редкое возникновение нежелательных эффектов при лечении каберголином повышает комплаенс пациентов. В клинических испытаниях нет достоверных данных о сравнении различных агонистов дофамина относительно редуцирования масс-эффекта. Тем не менее, результаты различных исследований обнаруживают, что бромокриптин способствует уменьшению размера опухоли гипофиза примерно на 50% у двух третей пациентов по сравнению с 90% снижения при использовании каберголина.

4.1. Ценность и предпочтения

При лечении каберголином рекомендуется брать в расчёт прежде всего удобство для пациентов и устранение проявлений гипогонадизма, а затем стоимость лечения.

4.1. Заметки

Пациентам, начинающим терапию агонистами дофамина, рекомендуется:

  1. периодическое измерение пролактина через 1 месяц от начала терапии с целью коррекции лечения для более быстрого достижения нормального уровня пролактина и регресса гипогонадизма;
  2. повторная МРТ через 1 год (или через 3 месяца у пациентов с макропролактиномой, если уровень пролактина продолжает превышать референсные значения во время приема дофаминергических препаратов, или в случае появления новых симптомов, таких как галакторея, нарушения зрения, головные боли или другие гормональные расстройства);
  3. проверка полей зрения у пациентов с макроаденомами из-за риска сдавления зрительного перекреста;
  4. оценка и контроль коморбидных состояний, таких как стероидный остеопороз, персистирующая галакторея вопреки нормализации уровня пролактина, и запаса тропных гормоном гипофиза.

Рекомендации

4.2. Предлагается не лечить агонистами дофамина пациентов с бессимптомными микропролактиномами (2|⊕⚪⚪⚪). Предлагается лечение агонистами дофамина или оральными контрацептивами пациенток с аменореей вследствие микроаденомы (2|⊕⚪⚪⚪).

4.2. Данные

Микроаденомы растут сравнительно редко. Гипогонадальная пременопуза у женщин с микроаденомами, не планирующих беременность, может быть лечена оральными контрацептивами вместо агонистов дофамина. Однако, в контролируемых исследованиях не сравнивались две эти схемы. Важно, что аменорея не является индикатором рецидива гиперпролактинемии у пациенток, получающих лечение оральными контрацептивами. Женщины с микроаденомами, которе не планируют беременность, могут получать лечение как агонистами дофамина, так и оральными контрацептивами. Контролируемые исследования не сравнивают эти две схемы, но оральные контрацептивы менее дорогие и имеют менее серьезные побочные эффекты. Эффект оральной терапии эстрогенами на рост микроаденомы не проверялся в рандомизированных контролируемых исследованиях. Однако, у пациенток, леченных оральными контрацептивами и эстроген-прогестероновыми препаратами, спустя 2 года не отмечалось роста опухоли.

4.2. Выгода и предпочтения

Это предложение имеет  потенциально низкую ценность, поскольку не достигнуто определенных плюсов в рамках подобного лечения. Большое значение имеют неудобства и вред, связанные с лечением, а также стоимость препаратов и хирургического лечения таких пациентов.

Рекомендации

4.3 Под контролем клинических и биохимических исследований предлагается уменьшать дозы препаратов и, возможно, прекращать терапию у пациентов, получавших агонисты дофамина в течение  последних 2 лет, без повышения уровня пролактина, с невизуализирующейся МРТ опухолью (2|⊕⚪⚪⚪).

4.3. Данные

Четыре последних исследования предполагают, что в подгруппе пациентов, агонисты дофамина могут быть безопасно отменены  после 2 лет у пациентов, с достигнутой нормопролактинемией и значительным уменьшением размеров опухоли. Риск рецидива после отмены варьирует от 26 до 69%, и все исследования показывают, что предиктором рецидива является уровень пролактина и размер опухоли. Рецидив чаще всего происходит в течение года после отмены, и в одном из исследований риск рецидива был 18% на миллиметр опухолевой массы. Имеет место отмена терапии с отсутствием данных о росте опухоли, но до 28% подобных пациентов в последующем развивают гипогонадизм, поэтому предложение нуждается в долгосрочном наблюдении и лечении этих пациентов.

4.3. Примечания

Для пациентов после 2 лет терапии с достижением нормопролактинемии и невизуализирующейся остаточной опухолью, а также для тех, у кого имело место снижение доз агонистов тех, у отменялись агонисты дофамина либо снижались их дозы или их отмена требуется:

  1. измерение уровня пролактина сыворотки каждые 3 месяца в первый год и затем ежегодно;
  2. МРТ в случае повышения уровня Пролактина выше нормального.  при уровне пролактина выше референсных значений.
  3. У женщин с микропролактиномами возможно не продолжать терапию агонистами дофамина в случае менопаузы, однако, требуется динамическое наблюдение роста размера опухоли.

5.0. Резистентная и злокачественная пролактинома

Рекомендации

5.1. Для пациентов с симптомами, у которых не достигнут нормальный уровень пролактина или не произошло значительного уменьшения размера опухоли на стандартных дозах агониста дофамина (резистентные пролактиномы), рекомендуется увеличение доз до максимально переносимых до решения вопроса о хирургическом лечении (1|⊕⊕⊕⊕).

5.1. Данные

Ответ на агонисты дофамина различен. Большинство пациентов с пролактиномой, получающих лечение стандартными дозами агонистов дофамина, отвечают нормализацией уровня пролактина и уменьшением размера опухоли. Однако, некоторые пациенты не отвечают должным образом. Явление резистентности к агонисту дофамина включает в себя отсутствие достижения нормального уровня пролактина на максимально переносимых дозах агониста дофамина и отсутствие достижения уменьшения размера опухоли на 50%. Отсутствие восстановления фертильности у пациентов, получающих стандартные доза агониста дофамина, также может быть рассмотрено как резистентность к терапии. У некоторых пациентов может быть несоответсвующий ответ, например,  уменьшение размера опухоли без нормализации уровня пролактина и наоборот, у других может быть частичная резистентность и для достижения эффекта будут требоваться большие дозы агонистов дофамина. Резистентность к агонисту дофамина отличается от непереносимости, где появление побочных эффектов исключает их использование.

Причины резистентности к агонистам дофамина ясны не до конца, существуют различные механизмы, лежащие в их основе. Имеет место снижение количества D2-рецепторов, экспрессия которых происходит на резистентных пролактиномах, но это обнаруживают не всегда. Связываение с D2-рецептором происходит нормально, в пролактиномах не было найдено его мутаций. Соотношение изоформ D2-рецептора может быть различным, могут иметь место молекулярные повреждения рецептора.

Микроаденомы резистентны к агонистам дофамина в меньшей степени, чем макроаденомы. 10% пациентов с микроаденомами и 18% пациентов с макроаденомами не отвечают нормальным уровнем пролактина на каберголин. Более того, мужчины чаще женщин резистентны к агонистам дофамина.

Увеличение дозы каберголина более чем на 11 мг в неделю необходимо части пациентов для преодоления резистентности. Однако, длительная терапия высокими дозами каберголина может быть опасна из-за потенциального риска развития регургитации клапанов сердца. Пациенты с болезнью Паркинсона, получающие в среднем 3 мг каберголина ежедневно имеют риск развития регургитации клапана сердца. В противоположность этому, в 6 из 7 исследований, анализирующих клапаны сердца у 500 пациентов с пролактиномами на стандартных дозах каберголина, показано отсутствие данных о клинически значимых поражениях клапанного аппарата. По данным одного из исследований в 57% случаев наблюдалась регургитация трикуспидального клапана у пациентов, в терапии которых присутствовал каберголин, но также имелась значимая регургитация трикуспидального клапана в контрольной группе.

5.1. Примечания

Повышение дозы должно быть пошаговым и зависеть от уровня пролактина. У пациентов, требующих длительное применение очень высоких доз, необходимо проведение ЭХОКГ для оценки клапанных изменений. Точные дозы и продолжительность их применения, требующие контроля в виде ЭХОКГ, в настоящее определены, и пациенты, получающие обычные дозы каберголина (1-2 мг в неделю) скорее не требуют регулярного проведения ЭХОКГ.

Рекомендации

5.2. Пациентов с резистентностью к  бромокриптину рекомендуется переводить на каберголин (1|⊕⊕⊕⊕).

5.2. Данные

Каберголин рекомендуется в качестве первой линии терапии для пациентов с пролактиномой, но примерно 10% пациентов резистентны к этому лекарству. С другой стороны, около 25% резистентны к бромокриптину, и у 80% этих пациентов может быть достигнута нормопролактинемия при помощи каберголина. В клинических исследованиях не представлено точных сравнений масс-редуцирующего эффекта различных агонистов дофамина. Тем не менее, результаты различных исследований определяют, что бромокриптин способствует уменьшению размера опухоли примерно на 50% у двух третей пациентов, в то время как каберголин более чем в 90% случаев приводит к уменьшению опухоли.

Рекомендации

5.3. Нет контролируемых исследований относительно результатов хирургического лечения опухолей, резистентных к медикаментозной терапии. Однако, от 7 до 50% пролактин-секретирующих опухолей рецидивирует после резекции. Побочные эффекты хирургического лечения, включают гипопитуитаризм, несахарный диабет, ликворею и локальные инфекционные процессы.

Лучевую терапию следует применять в случаях резистентных или злокачественных пролактином. Нормализация уровня пролактина происходит примерно у ⅓ пациентов после лучевой терапии.  Также с помощью лучевой терапии можно контролировать рост опухоли, она может применяться у пациентов старше 20 лет для достижения максимального эффекта и может не привести к нормализации уровня пролактина. Лучевая терапия ассоциирована с побочными эффектами, такими как гипопитуитаризм и, реже, повреждение черепно-мозговых нервов и формирование вторичной опухоли.

Рекомендации

5.4. У пациентов со злокачественной пролактиновмой предлагается терапия темозоломидом (2|⊕○○○).

5.4. Данные

Злокачественность пролактиномы определяется как метастаз в пределах центральной нервной системы или вне ее. Злокачественные пролактиномы – достаточно редкое явление, было описано около 50 случаев. Гистологически невозможно дифференцировать карциному и аденому.  В настоящее время нет маркеров, которые могли бы служить предикторами озлокачествления пролактиномы.  Наиболее часто пациенты с инвазивной пролактиномой уже подвергались медикаментозной терапии, хирургическому лечению и/или лучевой терапии, часто годами ранее уже была прогрессия, фактически – метастазы. Очень редко пролактинома является злокачественной с самого ее появления.  

Лечение злокачественных опухолей – сложный процесс, выживаемость обычно составляет около 1 года. Хирургическое вмешательство может быть необходимо для уменьшения выраженности компрессионного эффекта. Химиотерапия, включающая прокарбазин, винкристин, цисплатин и этопозид может использоваться, но с малым эффектом. В нескольких докладах с достаточной эффективностью предлагается использовать темозоломид, алкилирующий агент. Терапия темозоломидом снижает уровень пролактина, а также останавливает рост опухоли, если опухоль в образцах не экспрессирует  метилгуанин-ДНК-метилтрансферазу, но ценность данного теста, как предиктора исхода терапии темозоламидом, мала.

6.0. Ведение пролактиномы во время беременности

Рекомендации

6.1. Рекомендуется проинструктировать женщин с пролактиномами по поводу отмены терапии агонистами дофамина как только они узнают о своей беременности (1|⊕⊕○○).

В выборке пациентов с макроаденомами, у которых наступила беременность на фоне терапии агонистами дофамина и которые не подвергались хирургическому лечению или лучевой терапии до наступления беременности, целесообразно продолжать терапию агонистами дофамина во время беременности, особенно в случаях инвазивного роста опухоли или прилегания ее к хиазме (1|⊕○○○).

6.1. Данные

Поскольку бромокриптин проникает через плаценту, лекарственное воздействие на плод лучше исключить в первые 4 недели после зачатия – критический  период раннего органогенеза. Более чем в 6000 случаев беременностей, наступивших и зарегистрированных у женщин, принимающих бромокриптин по поводу гиперпролактинемии, не было увеличения частоты врожденных пороков развития или абортов. Долгосрочные наблюдения выборки детей до 9 лет, которые подвергались воздействию лекарства во внутриутробном периоде, также показали отсутствие вредного воздействия. Использование каберголина представляется безопасным при лечении бесплодия у женщин с гиперпролактинемией, но существует гораздо меньше публикаций относительно опыта применения данного препарата. В проспективном исследовании 85 женщин, у 80 из которых наступила беременность на фоне приема каберголина, лекарство было отменено к 5 неделе гестации, все дети были рождены здоровыми в отсутствие увеличения опухоли у матерей. Следовательно, преобладают данные об отсутствии вреда для плода при применении бромокриптина или каберголина на ранних сроках беременности. С другой стороны, квинаголид имеет менее безопасный профиль относительно небольшого числа зарегистрированных случаев беременности, и его не следует назначать женщинам, планирующим беременность.

6.1. Ценность и предпочтения

Рекомендация об отмене бромокриптина или каберголина женщинам с наступившей беременностью имеет относительно высокую ценность, если говорить о вреде воздействия экзогенного вещества на плод, и относительно низкую ценность, что касается роста аденомы гипофиза.

Рекомендации

6.2. У беременных пациенток с пролактиномами не рекомендуется измерение уровня пролактина в течение беременности (1|⊕⊕⊕⊕).

6.2. Данные

В течение беременности уровень пролактина сыворотки возрастает десятикратно, достигая значений от 150 до 300 нг/л в зависимости от срока гестации. Более того, гипофиз увеличивается в объеме более чем в 2 раза, в первую очередь за счет роста количества лактотрофов под влиянием эстрогенов. Когда прекращается терапия агонистами дофамина в начале беременности, уровень пролактина сыворотки растет и последующее повышение уровня пролактина не точно отражают процессы роста опухоли и ее активность. Более того, уровень пролактина сыворотки может не увеличиваться в течение всей беременности у пациенток с пролактиномами. Беременность может улучшать течение дородовой гиперпролактинемии поскольку послеродовый уровень пролактина сыворотки часто ниже, чем уровни до зачатия; у некоторых пациенток гиперпролактинемия может разрешиться полностью после беременности.

6.2. Ценности и предпочтения

Рекомендации относительно воздержания от мониторинга уровня пролактина во время беременности у пациенток с пролактиномами имеют большое значение с целью исключения проведения неинтерпретируемых лабораторных тестов, которые в том числе могут выступать триггерами и давать в результате завышенный уровень пролактина.

Рекомендации

6.3. Не рекомендуется использовать  в качестве рутинного метода МРТ головного мозга во время беременности у пациенток с микроаденомами или интраселлярными макроаденомами, если нет клинических данных за рост опухоли, например, сужение полей зрения (1|⊕⊕○○).

6.3. Данные

Предполагается, что макропролактиномы могут расти во время беременности. В случае микроаденом вероятность роста меньше. Терапия агонистами дофамина прекращается у пациенток при диагностике беременности; в результате уменьшение размера опухоли, индуцируемое данными препаратами, может сойти на нет. Высокие уровни эстрогена, ассоциированные с беременностью, стимулируют гиперплазию лактотрофов в здоровом гипофизе, и этот физиологический рост гипофиза может стать причиной распространения опухоли за пределы турецкого седла. В конечном итоге, высокий уровень эстрогена может напрямую стимулировать рост пролактиномы.

В основном увеличение микро- и макропролактином, локализованных в турецком седле, не сопровождаются симптомами роста опухоли во время беременности. В обзоре исследований, включающих 457 беременных женщин с микроаденомами, в 2,6% случаев развивались симптомы роста опухоли.  В исследованиях роста опухоли, использующих визуализирующие методы исследования, риск роста опухоли наблюдался несколько чаще (4,5-5%).  Поскольку риск развития симптомов роста опухоли достаточно низкий, беременные пациентки с микроаденомами могут подвергаться клиническим исследованиям относительно аденомы каждый триместр. С другой стороны, риск развития симптомов роста опухоли у беременных с макроаденомами значительно выше. У пациенток, которые подверглись хирургическому лечению или лучевой терапии по поводу аденомы гипофиза до беременности, риск развития симптомов роста опухоли составил 2,8%, небольшая разница в случае риска при микроаденоме. Однако, у пациенток с макроаденомами без хирургического лечения или лучевой терапии до беременности, риск развития симптомов роста опухоли составил 31%. Начало или усиление головной боли, или изменения со стороны зрения, или оба этих симптома являются основанием для проведения исследования полей зрения и визуализации гипофиза при помощи МРТ без использования гадолиния.

Рекомендации

6.4. Женщинам с макропролактиномами без уменьшения объема аденомы гипофиза на фоне терапии агонистами дофамина в анамнезе или с непереносимостью бромокриптина и каберголина рекомендуется рассмотреть преимущества хирургического лечения до наступления беременности (1|⊕⊕○○).

6.4. Данные

Некоторые эндокринологии могут рекомендовать хирургическое лечение всем женщинам с макропролактиномами до наступления беременности, хотя  это может стать причиной гипопитуитаризма, что может привести к необходимости применения вспомогательных репродуктивных технологий для наступления беременности (например, индукция овуляции гонадотропинами), а также к необходимости пожизненной заместительницей гормональной терапии.

Рекомендации

6.5. У беременных женщин с пролактиномой, испытывающих сильные головные боли и/или изменения полей зрения, рекомендуется проведение оценки полей зрения с последующим МРТ-исследованием без гадолиния (1|⊕⊕○○).

6.5. Данные

Для большинства беременных пациенток с пролактиномами серия МРТ и исследование полей зрения не показаны в отсутствие головных болей или изменений полей зрения. Для пациенток с макроаденомами без хирургического лечения как первого этапа терапии в анамнезе, целесообразно проводить более частые клинические исследования и проверку полей зрения.

6.5. Ценности и предпочтения

Рекомендация использовать клинические исследования вместо МРТ для оценки состояния беременных пациенток с пролактиномой в качестве рутинных имеет высокую ценность для предотвращения потенциального риска для плода от визуализирующих методов исследования и низкую ценность относительно точного определения морфологических изменениях опухоли и окружающих ее структур. Однако, назначение МРТ пациенткам с сильной головной болью или сужением полей зрения повышает ценность рекомендации относительно предотвращения постоянного нарушения зрения и снижает ценность предотвращения необоснованных рисков вреда плоду от МРТ.

Рекомендации

6.6. Пациенткам с симптомами роста пролактиномы во время беременности рекомендуется терапия бромокриптином (1|⊕⊕○○).

6.6. Данные

Если аденома гипофиза во время беременности достигает размеров, при которых она способна вызвать масс-эффект, варианты терапии включают восстановление приема агонистов дофамина или хирургическое вмешательство по поводу аденомы. Нет контролируемых исследований по данному вопросу и существует мало тематических исследований для оценки потенциального риска каждого из подходов. По сообщениям продолжение терапии бромокриптином в течение всей беременности имело место примерно у 100 пациенток.  Такое лечение не представляет вреда, однако, был зарегистрирован один случай неопущения яичка и один случай косолапости. Бромокриптин при дробном приеме является препаратом выбора среди агонистов дофамина в силу большого количества опубликованного опыта. У пациенток с непереносимостью бромокриптина может применяться каберголин. Если при возобновлении терапии агонистами дофамина не происходит уменьшения размера опухоли и улучшения клинической картины, может быть инициировано хирургическое вмешательство. В настоящее время нет опубликованных данных по оценке сравнительных рисков терапии агонистами дофамина и хирургического лечения в течение беременности; однако, некоторые эндокринологи отдают предпочтение терапии агонистами дофамина в подобных условиях. Если гестационный период приближается к срокам рождения ребенка, может быть целесообразной стимуляция родов до нейрохирургического лечения.

6.6. Ценности и предпочтения

Рекомендация по использованию терапии агонистами дофамина в течение беременности обладает высокой ценностью относительно предупреждения потенциального риска хирургического вмешательства во время беременности и низкой ценностью относительно предупреждения потенциального вреда этих препаратов для плода.

Резюме

1.0. Диагностика гиперпролактинемии

1.1. Для установления диагноза гиперпролактинемии рекомендуется однократное измерение уровня пролактина сыворотки крови; уровень выше верхней границы референсных значений подтверждает диагноз при условии, что образец сыворотки был получен без чрезмерного стресса вследствие венепункции. Не рекомендуется оценка секреции пролактина в динамике для диагностики гиперпролактинемии (1|⊕⊕⊕⊕).

1.2. У пациентов с бессимптомной гиперпролактинемией предлагается определение макропролактина (2|⊕⊕○○).

1.3. В случае несоответствия уровня пролактина размерам аденомы гипофиза рекомендуется использование серии разведений сыворотки для выведения артефактов, которые могут быть обнаружены при проведении некоторых иммунорадиометрических анализах, что, в свою очередь, ведет к ложному снижению получаемых значений пролактина (“hook effect”) (1|⊕⊕⊕⊕).

2.0. Причины гиперпролактинемии

2.1. Рекомендуется исключить прием лекарственных препаратов, почечную недостаточность, гипотиреоз, а также гипофизарные и параселлярные опухоли у пациентов с симптоматической нефизиологической гиперпролактинемией (1|⊕⊕⊕⊕).

3.0. Ведение лекарственно-индуцированной гиперпролактинемии

3.1. В случае появления симптомов у пациентов с подозрением на лекарственно-индуцированную гиперпролактинемию предлагается отмена медикаментозной терапии на 3 дня, или замена препарата на альтерантивный, с последующим повторным измерением уровня пролактина сыворотки крови (2|⊕⊕○○). Отмена или замена антипсихотика не должна проводиться без консультации с лечащим врачом пациента. Если лекарство не может быть отменено и начало гиперпролакинемии не совпадает с началом терапии, рекомендуется проведение МРТ головного мозга для дифференциальной диагностики между лекарственно-индуцированной гиперпролактинемией и симптомами гиперпролактинемии вследствие образования в гипофизе или гипоталамусе (1|⊕○○○).

3.2. Предлагается не лечить пациентов с бессимптомной лекарственно-индуцированной гиперпролактинемией (2|⊕⊕○○). Предлагается использовать эстроген или тестостерон у пациентов с долготекущим гипогонадизмом (симптомы гипогонадизма или снижение плотности костной массы) вследствие лекарственно-индуцированной гиперпролактинемии (2|⊕○○○).

3.3. В качестве первой линии терапии лекарственно-индуцированной гиперпролактинемии предлагается отмена препарата в случае, когда это клинически возможно. Если это не представляемся возможным, следует назначить альтернативный препарат без гиперпролактинемии в качестве нежелательного эффекта, если и это невозможно – назначить агонист дофамина с осторожностью и после консультации с лечащим врачом конкретного пациента (2|⊕○○○).

4.0. Ведение пролактиномы

4.1. С целью снижения уровня пролактина, уменьшения размера опухоли, восстановления половой функции у пациентов с симптоматической  пролактин-секретирующей микроаденомой или макроаденомой рекомендуется терапия агонистами дофамина (1|⊕⊕⊕⊕). Рекомендуется использование преимущественно каберголина, а не других агонистов дофамина, поскольку он обладает большей эффективностью относительно снижения уровня пролактина и большей частотой уменьшения размера опухоли при его приеме (1|⊕⊕⊕⊕).

4.2. Предлагается не лечить пациентов с бессимптоными микропролактиномами  агонистами дофамина (2|⊕○○○). Предлагается лечение агонистами дофамина или оральными контрацептивами пациенток с микроаденомами и аменореей (2|⊕○○○).

4.3. Предлагается с тщательным клиническим и лабораторным контролем снижение доз и возможная отмена терапии у пациентов, которые получают лечение агонистами дофамина в течение двух последних лет и не имеет в течение этого периода времени гиперпролактинемии и сдавления опухолевой массой зрительного перекреста по данным МРТ (2|⊕○○○).

5.0. Резистентная и злокачественная пролактинома

5.1. У пациентов с симптомами пролактиномы, не достигших нормализации уровня пролактина или значительного уменьшения роста опухоли на стандартных дозах агонистов дофамина (резистентные пролактиномы), рекомендуется увеличение доз препаратов до направления пациента на хирургическое лечение (1|⊕⊕⊕⊕).

5.2. Рекомендуется переводить пациентов с резистентностью к бромокриптину на каберголин  (1|⊕⊕⊕⊕).

5.3. Предлагается проведение транссфеноидальной аденомэктомии пациентам с пролактиномами, которые не могут переносить высокие дозы каберголина или которые не отвечают на терапию агонистами дофамина. Для пациенток с непереносимостью оральной формы бромокриптина возможно назначение инртавагинальной формы. Для пациентов, у которых хирургическое лечение не принесло результатов или для пациентов с агрессивными или злокачественными пролактиномами, предлагается лучевая терапия (2|⊕○○○).

5.4. Для пациентов с злокачественными пролактиномами предлагается терапия темозоломидом (2|⊕○○○).

6.0. Ведение пролактиномы в течение беременности

6.1. Рекомендуется инструктировать женщин с пролактиномами относительно отмены агонистов дофамина сразу при установлении факта беременности (1|⊕⊕○○).

В выборке пациенток с макроаденомами, у которых беременность наступила на фоне терапии агонистами дофамина и без хирургического лечения или лучевой терапии в анамнезе, целесообразно продолжить терапию агонистами дофамина в течение беременности, особенно если имеет место инвазивный рост опухоли или сдавление зрительного перекреста (1|⊕○○○).

6.2. У беременных пациенток с пролактиномами не рекомендуется проводить мониторинг уровня пролактина в течение беременности (1|⊕⊕⊕⊕).

6.3. Не рекомендуется использовать МРТ головного мозга как рутинный метод в течение беременности у пациенток с микроаденомами или эндоселлярными макроаденомами, если нет клинических данных за рост опухоли гипофиза, таких как сужение полей зрения (1|⊕⊕○○).

6.4. Женщинам с макропролактиномами без уменьшения размеров аденомы гипофиза на фоне терапии агонистами дофамина или с непереносимостью бромокриптина или каберголина в анамнезе, рекомендуется консультация в отношении потенциальных преимуществ хирургического лечения до наступления беременности (1|⊕⊕○○).

6.5. Рекомендуется исследование полей зрения с последующей МРТ без применения гадолиния у беременных женщин, испытывающих сильные головные боли и/или изменения полей зрения (1|⊕⊕○○).

6.6. Рекомендуется терапия бромокриптином у пациентов, испытывающих симптомы роста пролактиномы в течение беременности (1|⊕⊕○○).

Источник:

  1. 1. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, et al. Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(2):273-288. doi:10.1210/jc.2010-1692.

Поделиться

Leave a Comment