Кардиальная дисфункция и повышенный уровень маркеров воспаления у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом

ВВЕДЕНИЕ

• Первичный гиперальдостеронизм (ПГА) является одной из самых частых причин вторичной артериальной гипертензии (АГ) и к тому же хорошо поддается лечению.
• Распространенность ПГА составляет менее 1% у пациентов с АГ.
  • Однако недавно установлено, что ПГА гораздо более распространен, чем считалось ранее, количество пациентов с вторичной АГ составило около 20%.
• ПГА чаще всего обусловлен автономной продукцией альдостерона из односторонней альдостерон-продуцирующей аденомы (АПА) или двусторонней гиперплазии коры надпочечников (ГКН). Отличительной АПА от ГКН является важным, поскольку эффективное лечение зависит от подтипов.
• У пациентов с ПГА зарегистрировано больше сердечно-сосудистых событий, связанных с избытком альдостерона, по сравнению с больными эссенциальной АГ соответственно.
  • Кроме того, длительно повышенный уровень альдостерона может способствовать развитию и прогрессированию инсульта, инфаркта миокарда, фибрилляции предсердий и хронической болезни почек.
• Ученые проводили исследования с использованием эхокардиографии и магнитно-резонансной томографии сердца для оценки клинических последствий ПГА.
  • Они установили, что повреждение органов-мишеней вызывается альдостерон-опосредованным механизмом, включающим сосудистое воспаление под действием иммунной системы, однако точный механизм до конца не изучен.

Оксидативный стресс, который приводит к эндотелиальной дисфункции и повреждению органов, возможно, ухудшает альдостерон-индуцированные повреждения путем активации провоспалительных процессов. Обнаружено, что:

• оксидативный стресс повышает активность редокс-чувствительного транскрипционного фактора NF-κB и генов провоспалительного каскада, таких как фактор некроза опухоли α (ФНО-α) и моноцитарный хемоаттрактантный протеин 1 (МСР-1);
• у пациентов с ПГА уровни НАДФН в плазме и изопростана в моче выше, чем у пациентов с эссенциальной АГ;
• у больных с ПГА уровни малондиальдегида (оксидативный стресс-маркер) и маркера отложения миокардиального коллагена значительно выше, чем у пациентов с эссенциальной АГ.

Учитывая все вышесказанное, в данном исследовании изучалась взаимосвязь между воспалительными маркерами, связанными с окислительным стрессом, и эхокардиографическими параметрами у пациентов с ПГА.

Кроме того, так как при АПА, наблюдаются более высокие уровни альдостерона, чем при ГКН, исследователи предположили, что сердечные структуры или функциональные изменения у пациентов с АПА будут больше подвержены неблагоприятным действиям альдостерон-индуцированного окислительного стресса, чем у пациентов с ГКН.

МЕТОДЫ

Участники исследования

• 32 пациента с ПГА были зарегистрированы среди пациентов госпиталя Северанс с ноября 2010 по сентябрь 2012 года.

Критерии включения:

• альдостерон-ренининовое соотношение (АРС) более 30;
• подтвержденный ПГА (тест с физиологическим раствором и селективный венозный забор крови);
• сданы образцы крови на воспалительные маркеры;
• результат теста с физиологическим раствором – концентрация альдостерона в плазме крови более 8,5 нг/дл.

Были включены 14 мужчин и 18 женщин, их средний возраст составлял 50,3±11,0 лет.

Классификация ПГА

Чтобы точнее классифицировать подтипы ПГА, была выполнена компьютерная томография (КТ) надпочечников в три этапа у всех больных.

• Однако КТ часто демонстрирует у некоторых пациентов с двусторонней гиперплазией надпочечников патологию только с одной стороны, поэтому был проведен селективный забор крови из надпочечниковых вен, с целью определить является ли гиперсекреция альдостерона одно- или двусторонней.

Анализ воспалительных маркеров, связанных с окислительным стрессом

У всех пациентов были взяты образцы крови для анализа воспалительных маркеров, связанных с оксидативным стрессом. Оценивались следующие маркеры:

• ИЛ-1β,
• ИЛ-6,
• ИЛ-8,
• МСР-1 (моноцитарный хемоаттрактантный протеин 1),
• ФНО-α,
• ММП-2 (матриксная металлопротеиназа 2),
• ММП-9 (матриксная металлопротеиназа 9) .

Оценка структуры и функции сердца

Эхокардиография (Эхо-КГ) проводилась 23 пациентам (71,9%). Оценивались следующие параметры:

Структурные:

• конечно-диастолический размер полости левого желудочка (КДРлж),
• конечно-систолический размер левого желудочка (КСРлж),
• диастолическая толщина межжелудочковой перегородки (Тмжп),
• толщина задней стенки левого желудочка (Тзстлж),
• масса миокарда левого желудочка (ММ ЛЖ),
• индекс массы миокарда левого желудочка (ИММлж),
• индекс размера левого предсердия (ИРлп),
• фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ),
• относительная плотность стенки левого желудочка (ОТстлж).

Диастолическая функция:

• ранняя и поздняя скорости трансмитрального кровотока (E and A, m/sec),
• время замедления волны Е (DT),
• усредненная максимальная тканевая скорость раннего диастолического смещения септальной и латеральной частей кольца МК (E’, m/sec),
• отношение E/A,
• отношение E/Е’.

Статистический анализ

Статистический анализ проведен с помощью PASW версии 21.0 (IBM и Ко. Армонк, штат Нью-Йорк, США) и SAS, версии 9.2 (САС Инк. Кэри, Северная Каролина, США). Частичная корреляция Спирмена с поправкой на возраст и пол была использована для изучения связей между воспалительными маркерами, связанными с оксидативным стрессом и эхокардиографическими параметрами. Статистически значимыми считались значения р <0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Исходные характеристики пациентов представлены в таблице 1.

• Женщины составили 56,3% всех пациентов.
• Средняя продолжительность повышенного артериального давления (АД) составляла около 8,0 лет;
  • среднее АД = 149 свыше 92 мм рт. ст.
• Средний уровень АРС был около 251.
• Средний уровень концентрации альдостерона в плазме крови после теста с физиологическим раствором составил около 16,5 нг/дл.

Различия в концентрации воспалительных маркеров, связанных с оксидативным стрессом, и уровнем альдостерона между АПА и ГКН

Таблица 2 демонстрирует различия воспалительных маркеров, связанных с оксидативным стрессом, и уровнем гормонов между АПА и ГКН.

• В данном исследовании количество пациентов с АПА и ГКН было почти одинаково (43.7% и 56.3%, соответственно), существенной разницы в АД и ЧСС между двумя группами обнаружено не было.
• Как и ожидалось, наблюдались значительные различия концентрации калия в сыворотке (3,3 ммоль/л и 3,9 ммоль/л) и концентрации альдостерона в плазме крови  (25.9 нг/дл против 20.7 нг/дл) между АПА и ГКН.
• Альдостерон-рениновое соотношение было значительно выше у пациентов с АПА, чем с ГКН (163.3 и 68.6).
• С точки зрения воспалительных маркеров АПА группы показали значительно более высокие концентрации ММП-2, чем группы ГКН (86.8 нг/мл и 71.5 нг/мл);
  • однако различий в уровнях других цитокинах между двумя группами не возникло.
• Также была обнаружена линейная зависимость между ММП-2 и уровнем альдостерона в плазме крови (Рис.1).

Различия эхокардиографических параметров между АПА и ГКН (таб.3)

• У пациентов с АПА значительно были повышены масса левого желудочка и индекс массы левого желудочка по сравнению с пациентами с ГКН,
  • значимых различий в относительной толщине стенки левого желудочка обнаружено не было.
• КДРлж, КСРлж, фракция выброса левого желудочка, Тзстлж, Тмжп в обеих группах имели сходные результаты.
• Различий не было обнаружено в параметрах диастолической функции ( Е волна, отношение Е/Е’, время замедления волны Е), кроме волны А, значение которой были выше в группе АПА (Р= 0,047).

Связь между воспалительными маркерами оксидативного стресса и эхокардиографическими параметрами

Как показано в таблице 4,  оценивалась линейная корреляция между каждым из воспалительных маркеров, связанных с оксидативным стрессом, и эхокардиографическим параметром после корректировки по возрасту и полу.

• ИЛ-1β положительно коррелирует с ИРлп, который является структурным фактором, отражающим диастолическую дисфункцию (Р=0.694, Р=0.018).
• ИЛ-6 проявил положительную линейную корреляцию к Е волне (Р=0.680, Р=0.011). МСР-1 положительно коррелировал с А волной (Р=0.615, Р=0.019), но показал отрицательную корреляцию с волной Е’ (Р=-0.517, Р=0.048).
• Как ФНО-α, так и ММП-2 показали положительную линейную корреляцию с волной А (Р=0.819, р<0,001; и R=0.751, Р=0.002, соответственно).
• ММР-9 положительно коррелировал с Тмжп (Р=0.538, Р=0.047), а также массой ЛЖ (R=0.553, Р=0.040), показало отрицательную корреляцию с КСРлж (Р=-0.622, Р=0.018).
• Существенных линейных связей между ИЛ-8 и эхокардиографическими параметрами обнаружено не было.

ОБСУЖДЕНИЕ

• Повышенный уровень альдостерона – независимый фактор риска сердечно-сосудистых событий.
  • Предыдущие исследования показали, что сердечно-сосудистые осложнения, такие как инфаркт миокарда, инсульт и постоянные аритмии более распространены у пациентов с ПГА, чем у пациентов с эссенциальной АГ (отношение шансов для общих сердечно-сосудистых событий 4.61).
• Повышенный риск сердечно-сосудистых событий связан с ремоделированием и изменениями миокарда ЛЖ, которые, однако, могут быть обратимыми благодаря длительному лечению ПГА хирургически и медикаментозно. Однако механизм, лежащий в основе неблагоприятного влияния альдостерона на сердечно-сосудистую систему, остается неясным.

Freel и соавт. в своем исследовании показали, что у пациентов с ПГА часто можно обнаружить фиброз миокарда, не связанный с инфарктом миокарда или с влиянием повышенного АД.

• Оксидативный стресс и воспаление могут опосредовано быть причинами данного явления.
• Повышенный уровень альдостерона у пациентов с ПГА может привести к окислительному повреждению ДНК и хромосом и способствовать индукции реактивного образования кислорода – оксидативного стресса.
• Было выявлено, что после лапароскопической адреналэктомии у пациентов с АПА маркеры оксидативного стресса, такие как НАДФН в плазме и изопростан в моче, были снижены.

Calo и соавт. установили, что окислительный стресс может повреждать  ген Kir3.4, тем самым способствуя автономной секреции альдостерона у пациентов с ПГА.

• Эти результаты также подтверждают теорию о том, что активные частицы окислителя играют важную роль в развитии эндотелиальной дисфункции и ремоделирования сосудов, атеросклеротических процессов, а также прогрессирование полиорганной недостаточности, и связаны с высоким сердечно-сосудистом риском.

Данное исследование показало, что некоторые маркеры воспаления, связанные с окислительным стрессом, играют важную роль в развитии диастолической дисфункции, сопровождающейся концентрической гипертрофией левого желудочка, особенно у пациентов с АПА.

• В настоящем исследовании было обнаружено, что масса ЛЖ и индекс массы ЛЖ были значительно выше у больных с АПА, чем с ГКН.
• Концентрическая гипертрофия левого желудочка является важным фактором, увеличивающим риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с ПГА, по сравнению с пациентами с эссенциальной АГ.

Значительное количество воспалительных маркеров, связанных с оксидативным стрессом, имели линейную взаимосвязь с эхокардиографическими параметрами у пациентов с ПГА, даже после корректировки по возрасту и полу.

• ИЛ-1β положительно коррелирует с индексом размера левого предсердция (Р=0.694, Р=0.018), что указывает на то, что ИЛ — 1β может приводить к ухудшению диастолической функции ЛЖ у пациентов с ПГА.
• ИЛ-1β, который является основной формой циркулирующего ИЛ-1, как известно, играет важную роль в усилении воспалительной реакции в тканях, тем самым, влияя на прогрессирование атеросклероза и ремоделирование сердца.

ИЛ-1β, а также ИЛ-6 и ФНО-α, как правило, повышаются при хронической сердечной недостаточности (ХСН), и поэтому могут быть использованы для прогнозирования неблагоприятного исхода у этих пациентов.

• В предыдущих исследованиях ученые предположили, что ИЛ-6 может быть инициатором гипертрофии кардиомиоцитов, либо, что ИЛ-6 способствует ремоделированию миокарда путем подавления иммунных сигналов, чтобы предотвратить катастрофические последствия неконтролируемого воспаления в сердце.
• Однако, в настоящем исследовании не было обнаружено доказательств того, что ИЛ-6 оказывает влияние на сердечные структуру или функции, хотя и наблюдалась положительная линейная корреляция между ИЛ-6 и Е волной (Р=0.680, Р=0.011).
• Не было найдено значимой линейной связи между ИЛ-8 и любым из эхокардиографических параметров.
• Коэффициент корреляции между ФНО-α и А волной был высоким (R=0.819, р<0.001), однако связей между ФНО-α и другими параметрами не было обнаружено.
  • ФНО-α обладает плейотропное воздействием на сердечно-сосудистую систему. Повышенный уровень ФНО-α положительно коррелирует с прогрессированием ХСН, и имеет цитопротективное действие на миокард в период острого ишемического повреждения.

МСР-1 положительно коррелирует с А волной (Р=0.615, Р=0.019), и отрицательно с Е’ волной (Р=-0.517, Р=0,048), которые относительно нечувствительны к изменению преднагрузки при наличии систолической дисфункцией ЛЖ. Таким образом, исследователи предположили, что МСР-1 влияет на развитие функциональной патологии в фазе диастолы.

• В настоящем исследовании, уровни ММП-2 были значительно выше в группе АПА, чем в группе ГКН.
• Исследователи наблюдали линейную зависимость между ММП-2 и уровнем альдостерона в плазме крови (Р=0.448, Р=0.010) (Рис. 1).
• ММП, которые относятся к семейству протеолитических ферментов, были исследованы в качестве биомаркеров или терапевтических целей при развитии сердечно-сосудистых заболеваний, включая инфаркт миокарда и ХСН.
• ММП обеспечивают активацию ремоделирования миокарда при сердечной патологии.
• Также наблюдалась положительная линейная корреляция между ММП-2 и А волной (Р=0.751, Р=0.002). Поэтому исследователи предположили, что ММП-2 у больных с АПА может быть отягчающим фактором для сердца или диастолической функции, чем у больных с ГКН из-за  более высокого уровня альдостерона.

ММР-9 положительно коррелировала с массой ЛЖ (R=0.553, Р=0.040) и толщиной задней стенки ЛЖ (Р=0.538, Р=0,047), и показала отрицательную корреляцию с КСРлж (Р=-0.622, Р=0,018), это позволяет предположить, что ММП-9 может быть связана с ремоделированием миокарда.

• По данным других авторов, ММП-9 может служить как биомаркер ремоделирования сердца и воспаления. Таким образом, в будущем, необходимы дополнительные исследования, чтобы объяснить роли и взаимодействие этих цитокинов в развитии неблагоприятных исходов у пациентов с ПГА.

Данное исследование имеет некоторые ограничения:

• Во-первых, это поперечное исследование, и поэтому трудно определить причинно-следственную связь.
• Во-вторых, выборка пациентов была небольшая. Может быть, поэтому исследователи не могли подтвердить линейную зависимость между некоторыми воспалительными маркерами.
• В-третьих, в настоящем исследовании не было контрольной группы, подобранных для больных с АГ по возрасту, полу, индексу массы тела, длительности АГ, значениям АД, вредным привычкам и так далее.

Таким образом, для оценки эффектов воспалительных маркеров, связанных с оксидативным стрессом, на неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы у пациентов с ПГА, требуются большие хорошо продуманные долгосрочные исследования.

В итоге, данные результаты показывают, что воспалительные маркеры, связанные с окислительным стрессом, участвуют в развитии диастолической дисфункции, а также гипертрофии ЛЖ у пациентов с ПГА.

• Повышенный уровень альдостерона способствует активации иммунных клеток посредством нескольких механизмов.
• Полностью объяснить механизмы, лежащие в основе окислительного стресса у пациентов с ПГА, объяснить не удается.
  • По этой причине, чтобы лучше понять механизмы альдостерон-индуцированного поражения органов-мишеней, выяснить роль окислительного стресса в процессе ремоделирования сердца  требуются дальнейшие исследования.

Источник:

1. Lim JS, Park S, Park SI, et al. Cardiac Dysfunction in Association with Increased Inflammatory Markers in Primary Aldosteronism. Endocrinology and Metabolism. 2016;31(4):567-576. doi:10.3803/EnM.2016.31.4.567.