Клиническое значение уровня сывороточного оментина-1 у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы

Введение

  • Аденокарцинома поджелудочной железы занимает 8 место среди ведущих причин смерти от онкологических заболеваний у мужчин и 9 место у женщин.
  • Большинство этих опухолей (85%) – аденокарциномы, возникающие из эпителия протоков.
  • Ежегодно примерно у 48960  пациентов в США диагностируется опухоль экзокринной части поджелудочной железы и почти все они умирают из-за чрезвычайно агрессивной природы опухоли.

Связь между повышенной массой тела, уровнем физической активности и риском карциномы поджелудочной железы была продемонстрирована в ряде исследований.

  • Различные молекулярные факторы, включающие инсулинорезистентность, изменение в экспрессии инсулинподобных факторов роста, нарушение в секреции половых гормонов и адипоцитокинов могут играть важную роль в определении связи ожирения и рака.
  • В настоящее время жировая ткань считается активным эндокринным органом с метаболической и иммунорегуляторной функцией.
  • Жировая ткань секретирует разнообразные белки, включая адипокины.
    • Адипоцитокины могут провоцировать пролиферацию и рост клеток опухоли, индуцировать  воспаление и антиапоптозные пути, которые в последующем могут обуславливать быстрое метастазирование.

Оментин-1 это адипоцитокин, который преимущественно секретируется стромально-сосудистыми клетками жировой ткани и усиливает чувствительность тканей к инсулину и метаболизм глюкозы при нормальном весе человека.

  • Считается, что оментин-1
    • играет роль при воспалительном ответе и дифференцировке клеток,
    • запускает апоптоз опухолевых клеток.
  • Известно, что при раке простаты или колоректальном раке уровень сывороточного оментина повышен, при почечноклеточном раке – уменьшен.
  • При остром и хроническом панкреатите повышение уровня оментина снижает инсулинорезистентность, обуславливая значительное уменьшение уровня глюкозы.
  • В литературе мало данных о взаимоотношениях оментина и рака.
  • Данное исследование является единственным, посвященным связи уровня оментина и карциномы поджелудочной железы.

Материалы и методы

Характеристика пациентов

  • В исследование включено 33 пациента с гистологически подтвержденным диагнозом аденокарциномы поджелудочной железы.
  • Выявление метастазов проведено с помощью компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии и позиционно-эмиссионной томографии.
  • Опухоли стадированы по международной ТNМ классификации.
  • Химиотерапию получали подавляющее число пациентов с метастазами (20,61%).
    • Схемы лечения одним или несколькими химиопрепаратами были составлены основываясь на общее состояние пациентов, продолжительность болезни.
    • Были применены следующие  схемы химиотерапии:
      • комбинация гемцитабина с платиной или капецитабином (n=6 и n=3),
      • или только гемцитабин (n=11).
  • Ответ на лечение оценивался после 2-3 циклов химиотерапии.
  • Его классифицировали на:
    • полный ответ,
    • частичный ответ,
    • стабильная болезнь,
    • прогрессирующая болезнь.
  • Наблюдения и выводы основывались на клинических, лабораторных данных, данных визуализации КТ или МРТ и в зависимости от того, какая картина наблюдалась в начале и спустя 8 недель после химиотерапии или каждые 12 недель в отсутствии противоопухолевого лечения.
  • Пациенты с частичным ответом или стабильным течением болезни были классифицированы как ответившие, а пациенты с прогрессивным течением – как не ответившие на проводимую терапию.
  • Уровни сывороточного эмбрионального ракового антигена и антигена карбоангидразы 19.9 были определены в реакции микропреципитации.
  • Показатели СОЭ, ЛДГ, альбуминов, общего анализа крови были измерены в биохимической лаборатории.
    • Уровень ЛДГ в сыворотке был измерен мгновенно после сбора кинетическим методом при температуре 37С.
  • Лабораторные данные оценивали на момент постановки диагноза.

Для сравнения уровня оментина-1 в соответствии с возрастом, полом, ИМТ в анализ была включена контрольная группа из 30 здоровых добровольцев.

  • Образцы крови были получены от пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы при первом обращении, до лечения.

Измерение уровня сывороточного оментина

Иммуноферментный анализ основывался  на:

  • захвате молекулы оментина-1 образцом анти-оментин IgG и иммобилизации полученного комплекса в углублениях микротитрационного планшета, покрытого предварительно протитрованными заякоренными антителами;
  • одновременном связывании вторых биотинилированных антител оментином-1;
  • отмывании несвязанных материалов с последующей конъюгацией с пероксидазой иммобилизированных биотинилированных антител;
  • отмывании свободного фермента;
  • определении количества иммобилизированных комплексов антитело-фермент, конъюгированных контрольной пероксидазой, посредством определения ее активности в присутствии тетраметилбензидина.

Ферментная активность измерялась спектрометрически по увеличению оптической плотности до 450нм, исправлению от оптической плотности до 590 нм после подкисления сформированного продукта.

Увеличение поглотительной способности прямо пропорционально количеству захваченного оментина-1 неизвестного образца, концентрация оментина-1 может быть получена методом интерполяции  по калибровочной кривой и известной концентраци оментина-1.

Статистический анализ

  • Непрерывные переменные были классифицированы, используя средние величины, как установочную точку.
  • Для групп, сравнимых по непрерывным переменным, использовался тест хи-квадрат или односторонний тест ANOVA для сравнения непрерывных переменных, были использованы U-критерий Mann-Whitney и критерий Kruskal-Wallis.
  • Общая выживаемость была подсчитана от даты первого обращения в клинику до смерти, обусловленной болезнью или даты последнего контакта пациента с членами семьи.
  • Метод Kaplan-Meier был использован для оценки распространенности выживаемости и разницы в общей выживаемости была оценена посредством  лог-рангового критерия.
  • Все статистические тесты проводились двумя сторонами и р <= 0,05 считался статистически значимым.
  • Статистический анализ проводился используя SPSS 21.0.

Результаты

  • С февраля 2010 года по июль 2013 года 33 пациента с подтвержденным диагнозом аденокарциномы поджелудочной железы были включены в исследование.
  • Средний возраст исследуемых 59 лет (32-84 года).
  • Большинство пациентов были мужчины (n=20,61%).
  • Локализация опухоли в головке поджелудочной железы была у 21 (64%) пациента.
  • У 33% из 23 пациентов с метастазами,  получавших паллиативную химиотерапию, наблюдался положительный ответ.
  • У 23 пациентов с метастазами наиболее распространенным местом их локализации была селезенка (n=19,83%).
  • Хирургическое вмешательство было выполнено у 8 (24%) пациентов;  у 5 (15%) пациентов была панекреатодуоденэктомия и у 3 (9%) было выполнено паллиативное хирургическое вмешательство.

Базовый уровень сывороточного оментина-1 был отчетливо выше у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы по сравнению с контрольной группой (9,57 против 1,61 нг/мл, p<0,001).

  • Уровень сывороточного оментина-1 был отчетливо выше в случае большого размера опухоли (р=0,03).
  • В среднем, исследование продолжалось 26 недель (продолжительность варьировала от 1 до 184 недель).
  • К концу периода наблюдения 33 пациента (93%) умерли.
  • Общая выживаемость во всех группах 41.3±8.3 недели (доверительный интервал (ДИ) 95% =25-28 недель).
  • Ежегодная общая  выживаемость 24.2% (ДИ 95%=9.5-38.9 недель).
  • Пожилой возраст, плохое общее состояние, метастазы, отсутствие метастазов в печень, отсутствие ответа на химиотерапию были расценены как прогностически значимые факторы (р=0.008, р=0.002, р=0.008, р=0.02 и р=0.03 соответственно).
  • Кроме того, уровень сывороточного оментина не имеет прогностического значения в отношении общей выживаемости (р=0.54).

Обсуждение

  • Хотя уровень сывороточного  оментина-1 бывает изменен при различных онкологических заболеваниях, его возможное значение остается неясным у пациентов с раком поджелудочной железы.
  • Рак поджелудочной железы и колоректальный рак часто сочетаются с ожирением, метаболическим синдромом и повышенным индексом массы тела.
  • Недавние клинические исследования показали, что рак печени, простаты, колоректальный рак сочетаются с повышением уровня оментина-1, зависящего от разнообразных факторов, таких как ИМТ, уровень глюкозы крови, липидный спектр, степень дифференцировки опухоли.
  • В одном из последних исследований исследовании, высокий уровень оментина-1 был у пациентов с высоким колоректальным раком вне зависимости от риска развития ожирения.

Преимуществом данного исследования являлось то, что нет других исследований непосредственно изучающих противовоспалительный и подавляющий опухолевый рост эффекты оментина-1 при других онкологических заболеваниях.

  • До этого в литературе не было данных о взаимосвязи сывороточного оментина-1 и аденокарциномы поджелудочной железы, были лишь данные об уровне оментина-1 при панкреатите.
    • Было доказано повышение уровня оментина-1 на ранней стадии панкреатита.

В этом исследовании доказано, что у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы уровень сывороточного оментина-1 был повышен.

  • Уровень сывороточного оментина-1 был отчетливо выше при больших опухолях (≥4 см).

При исследовании рака было выявлено, что оментин-1 предположительно провоцирует рост опухолевых клеток, вызывая нестабильность генома посредством фосфатидилинозитол-3 киназного сигнального пути.

  • Канцерогенный эффект оментина-1 не зависит от его способности регулировать обусловленные ожирением метаболические риски.

В заключении, это исследование выявило, что уровень сывороточного оментина-1 является только диагностическим маркером у пациентов с раком поджелудочной железы.

  • Его прогностическая ценность доказана не была.
  • Не наблюдалось корреляции между уровнем оментина-1 и ответом на химиотерапию.

Маленький размер выборки этого исследования рассматривается как существенное ограничение и может быть фактором, оказывающим отрицательное влияние на результаты. Необходимо проведение более масштабных исследований, посвященных этой проблеме.

Источник:

  1. Karabulut S, Afsar CU, Karabulut M, et al. Clinical significance of serum omentin-1 levels in patients with pancreatic adenocarcinoma. BBA Clinical. 2016;6:138-142. doi:10.1016/j.bbacli.2016.10.002.
Поделиться

Оставить комментарий