Использование соотношения 25-OH-D и ПТГ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью для прогнозирования ухудшения функции почек

Введение

• У больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) часто встречается хроническая болезнь почек (ХБП) на разных её стадиях.
• Заболеваемость ХСН и ХБП постоянно растет и будет расти дальше из-за старения населения и улучшения лечения острых сердечных и почечных заболеваний.  Прогрессирующее со временем ухудшение почечной функции (УПФ) несет в себе повышенный риск смерти и госпитализаций.
• Раннее выявление факторов рисков развития ухудшения функции почек у пациентов с ХСН может быть полезным для оптимизации терапии (т. е. рационального подбора ингибиторов РААС и β-адреноблокаторов, усиление терапии диуретиками), и, таким образом, позволит улучшить результаты лечения.
• Поиск новых циркулирующих биомаркеров, в отсутствие единого мнения в отношении понятия «ухудшение почечной функции», может дать простой и объективный способ прогнозировать ухудшение функции почек у пациентов с ХСН раньше, чем креатинин сыворотки.
• Нарушения минерального обмена, в частности оси паратиреоидный гормон (ПТГ)/витамин D, характерны для снижения функции почек.
• Недостаточность витамина D может способствовать или ускорять развитие ХБП. Поперечные исследования показали более высокие циркулирующие уровни ПТГ и снижение уровня метаболитов витамина D на поздних стадиях ХБП. Имеются единичные сообщения о том, что циркулирующие маркеры костного минерального обмена могут прогнозировать ухудшение функции почек.
• Вследствие этого в данном исследовании была изучена связь между соотношением витамин D/ПТГ и ухудшением почечной функции в большой когорте пациентов с ХСН.
• Поскольку имеются данные о роли витамина D и ПТГ в ремоделировании сердца и ухудшении течения ХСН, в прогнозировании сердечно-сосудистых событий у пациентов с ХСН, исследователи также оценивали их связь со смертностью и количеством госпитализаций по поводу заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Материалы и методы

• GISSI-HF – рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование, которое включало 6975 пациентов с клиническими проявлениями ХСН (по NYHA от II-IV степени), независимо от причин и фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ). Протоколы и результаты основного исследования были опубликованы ранее.
• Была выделена подгруппа из 1237 пациентов, отобранных в 50 клинических центрах в Италии и в одном центре в Швейцарии, образцы венозной крови были взяты при рандомизации и через три месяца наблюдений.
• Пациенты отдыхали лежа не менее 15 мин перед взятием крови. Кровь центрифугировали при 4 °C в течение 10 мин, и, затем, плазма была отправлена в центральную лабораторию в сухой лед. Образцы хранились при температуре -70 °C до их анализа. Исследование было одобрено местными этическими комитетами, информированное согласие было получено от всех пациентов до начала исследования.

2.1 Измерение биомаркеров

• Плазменные концентрации 1,25-дигидроксивитамина D (1,25(OH)2D) и ПТГ(1-84) были исследованы в центральной лаборатории вслепую.
• Уровень 1,25(OH)2D был определен при помощи нового, полностью автоматизированного, чувствительного иммуноанализа, который использует лиганд-связывающий домен рекомбинантного рецептора витамина D для специфического захвата 1,25(OH)2D (DiaSorin, Салудже, Италия).
• Предел количественного анализа для 1,25(OH)2D составляет 5 пг/мл, а референтный интервал у здоровых добровольцев составлял от 25,0 и 86,5 пг/мл с медианой 48,1 пг/мл.
• ПТГ(1-84) был измерен при помощи хемилюминесцентного иммуноферментного анализа, диапазон референтных значений 5,7–45,4 нг/л.

2.2 Функция почек, определение ухудшения почечной функции

• Креатинин сыворотки был измерен в местных лабораториях во время рандомизации и в 1, 3, 6, 12, 24, 36, 48 и 60 месяц.
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ, мл/мин/1.73м2) была рассчитана с использованием формулы MDRD.
• Ухудшение почечной функции определялось при первом повышении креатинина в сыворотке крови ≥0,3 мг/дл и ≥25% при двух последовательных измерениях в любой момент во время исследования.

2.3 Результаты

• Первичной целью изучения этого исследования стала способность соотношения 1,25(OH)2D/ ПТГ прогнозировать ухудшение почечной функции.
• Вторичные результаты включали время до смерти по любой причине или из-за усугубления ХСН, госпитализации по поводу ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы или ухудшение ХСН.

2.4 Статистические методы

• Непрерывные переменные были выражены как среднее значение ± среднеквадратичное отклонение при нормальном распределении (медиана [Q1–Q3]), в соответствующих случаях; категориальные переменные были представлены в абсолютных числах и процентах.
• Для установления связи между временем года во время сбора крови, классами ХСН по NYHA, классами ХБП и уровнями 1,25(OH)2D, ПТГ(1–84) и их соотношением был использован непараметрический тест Краскела-Уоллиса.
• Для оценки связи исходных характеристик пациентов с уменьшением базового уровня соотношения 1,25(OH)2D/ ПТГ(1–84) был использован линейный многоуровневый анализ. Данная модель определила переменные, касающиеся характеристик пациентов как фиксированные эффекты, а клинических центров, как случайные эффекты.
• Дерево классификаций/регрессионное дерево использовалось для того, чтобы найти лучший критерий расщепления. Данный критерий нужен для выявления лучшей точки «cut-off» соотношения 1,25(OH)2D/ПТГ(1–84) и смертности.
• Метод пропорциональных рисков (модель Кокса) был построен, чтобы оценить независимое прогностическое значение соотношения 1,25(OH)2D/ПТГ(1–84) при ухудшении почечной функции. Аналогично, многопараметрические модели Кокса были приняты для вторичных результатов.

Результаты

3.1 Переменные, связанные с соотношением  1,25(OH)2D/ПТГ(1-84)

• В целом у 1130 пациентов, базовые концентрации 1,25(OH)2D составили 31,3 [23,0–42,2] пг/мл (медиана [Q1–Q3]), и 33,8 [24,3–49,3] пг/мл
  • для ПТГ(1-84), их соотношение соответственно = 0,89 [0,55–1,45].
• Базовые концентрации 1,25(OH)2D и ПТГ(1-84), но не креатинина сыворотки, существенно различались между временами года, отмечено снижение соотношения 1,25(OH)2D/ПТГ(1-84) в зимний период (p < 0.0001, табл. 1).
• Соотношение 1,25(OH)2D/ПТГ(1-84) показало значительную обратную корреляцию со стадиями ХБП  и тяжестью симптомов ХСН (по NYHA, Рис. 1).
• В линейном многоуровневом анализе переменные (табл. 2), которые наиболее тесно связаны с более низким логарифмически преобразованным значением соотношения 1,25(OH)2D/ПТГ(1-84), это:
  • более высокая базовая концентрация креатинина в сыворотке крови,
  • время года,
  • женский пол
  • возраст.

3.2 Ухудшение почечной функции и соотношение 1,25(OH)2D/ПТГ(1-84)

• 335 пациентов (29,6%) столкнулись с эпизодом ухудшением почечной функции в среднем через 6,2 (2,7–24,1) месяцев после рандомизации.
• Такие пациенты были старше, имели более высокие уровни креатинина и низкие ЛПНП, ЛПВП, им чаще назначались диуретики, спиронолактон и амиодарон, чем больным без ухудшения функции почек.
• Пациенты с ухудшением почечной функции имели более низкую базовую концентрацию 1,25(OH)2D и высокую – ПТГ(1-84), в результате чего соотношение 1,25(OH)2D/ПТГ(1-84) у них имело значительно более низкие уровни.

При оптимальной точке разделения («cut-off») 0,98 соотношение 1,25(OH)2D/ПТГ(1-84)  имело:

• чувствительность 68,2%,
• специфичность 50,3%,
• прогностическая ценность отрицательного результата = 0,79 и
• прогностическая ценность положительного результата 0,37 у пациентов с ухудшением почечной функции.
  • Прогностическая ценность отрицательного результата была несколько выше у пациентов с уровнем концентрации натриуретического гормона (В-типа) N-концевого пропептида (NT-proBNP) ниже медианы (у 647 пациентов, NT-proBNP ≤1134 нг/л, оптимальная точка «cut-off» соотношения 1,25(OH)2D/ПТГ(1-84) 1,65, прогностическая ценность отрицательного результата = 0,85).

После корректировки существенных ковариантов, низкое значение соотношения 1,25(OH)2D/ ПТГ(1-84) оставалось значительно связанным с повышенным риском ухудшения почечной функции (ОР = 0,75 [0,62–0,90], р = 0,002). Взаимосвязь была слабее в отдельности для 1,25(OH)2D и не существенна для ПТГ(1-84). (Рис.2)

• Прогностическое значение соотношения было аналогично у пациентов с или без ХБП на момент включения в исследование (исходная СКФ ниже или выше 60 мл/мин/1,73 м2 , данных нет).
• Изменения соотношения 1,25(OH)2D/PTH(1–84)  за три месяца не были связаны с последующим риском ухудшения функции почек (скорректированный ОР 1,14 [0,84–1,54], р = 0,39).

3.3 Взаимосвязь 1,25(OH)2D/ПТГ со смертностью и госпитализацией

• Низкое значение соотношения 1,25(OH)2D/ПТГ(1-84) является независимым предиктором смертности (общая или для ХСН) и госпитализации (по причине сердечно-сосудистых событий или ухудшения ХСН), после надежной корректировки демографических и клинических показателей (табл. 3).
• Соотношение по-прежнему ассоциируется с этими результатами, даже после дальнейшей корректировки исходной концентрации N-терминального про-B-типа натрийуретического пептида (NT-proBNP, данные не показаны).
• Уровень 1,25(OH)2D в одиночку прогнозировал смертность, но не госпитализацию, а уровень ПТГ(1-84) прогнозировал госпитализацию.

Обсуждение

• Впервые в исследовании было показано, что при помощи значения соотношения 1,25(OH)2D и ПТГ(1-84), двух гормонов, вовлеченных в костно-минеральный обмен, можно прогнозировать ухудшение функции почек, лучше, чем использование биомаркеров в отдельности.
  • Такие результаты были получены в большой, репрезентативной когорте пациентов с ХСН, включенной в контролируемое, многоцентровое клиническое исследование.
• Также в этом исследовании было показано, что это соотношение может быть взаимосвязано со смертностью и госпитализацией по поводу сердечно-сосудистых причин.
  • Общая распространенность ХБП (вне зависимости от определения и способа измерения) является высокой у пациентов с ХСН и примерно вдвое увеличивает риск смертности по сравнению с СН у пациентов с нормальной функцией почек.
• Кроме того, для пациентов с ХСН характерно прогрессирующее снижение клубочковой фильтрации с течением времени (в среднем около 25%) и это неизменно связано с плохими последствиями.
  • В исследовании GISSI-HF пациенты с более низкой СКФ в течение первого года (от 15 мл/ мин/1.73м2) имели на 22% выше риск смерти от сердечно-сосудистых событий или госпитализаций по поводу декомпенсации СН.

Раннее выявление рисков развития ухудшения почечной функции у пациентов с ХСН может быть полезным для оптимизации терапии и для улучшения результатов. Например, когда пациенту с ХСН нужно скорректировать лечение, если у него/нее имеется неправильное соотношение двух исследуемых гормонов, может быть увеличена доза бета-блокаторов, а не ингибиторов РААС. Еще одной областью клинического применения может быть оптимизация терапии диуретиками: с осторожностью следует применять их у пациентов, с выявленным риском ухудшения почечной функции по соотношению 1,25(OH)2D/ПТГ(1-84).

• В настоящее время очень энергично ведется поиск новых маркеров изменения функции почек. Они должны быть более чувствительными и специфическими для ранних изменений функции почек, чем креатинин сыворотки, который медленно реагирует на изменения в почках и зависит от мышечной массы и антропометрических факторов.

Нарушение минерального обмена является отличительным признаком ХБП и сердечно-почечного синдрома. Нарушение регуляции обмена витамина D является одной из основных причин дефицита витамина D при ХБП.

Причины низкого уровня циркулирующего 1,25(OH)2D у пациентов с ХБП многочисленны и включают:

• снижение почечной 1-α-активности гидроксилазы (CYP27B1, скорость-лимитирующего фермента, ответственного за превращение 25-гидроксивитамина D (25(OH)D), в биологически активный 1,25(OH)2D),
• снижение реабсорбции 25(ОН)D-витамин D-связывающим белком проксимальных тубулярных клеток,
• нарушение фосфорного обмена,
• вторичный гиперпаратиреоз,
• высокий уровень фактора роста фибробластов-23 (ФРФ-23).

Среднее значение соотношения 1,25(OH)2D /ПТГ(1-84) в данном исследовании (0,89) было несколько выше, чем в предыдущем отчете, где участвовало 170 пациентов с ХСН (0,62). Поскольку аналитические методы измерения уровней 1,25(OH)2D и ПТГ(1-84) были идентичны, это, может быть, частично, из-за того, что в данной когорте пациентов было меньше тяжелых сердечных и почечных заболеваний (ФВ ЛЖ 33% против 23%, ишемической этиология ХСН 51% против 72%, СКФ 68,6 против 56,1 мл/мин/1,73 м2).

• Концентрации в плазме крови 1,25(OH)2D или ПТГ(1– 84), и их соотношение, показали весьма значительную взаимосвязь со стадиями ХБП и симптомами СН (классы по NYHA), как и сообщалось ранее.
• Плазменные уровни 1,25(OH)2D были значительно ниже в зимний период времени (следовательно ПТГ(1-84) выше), что указывает на сезонный эффект гормонов минерального обмена у больных с хронической СН, вероятно это связано с меньшим воздействием солнца. Тем не менее, сезонные различия не повлияли на способность соотношения 1,25(OH)2D/ПТГ прогнозировать ухудшение почечной функции.

Настоящее исследование показало, что низкий уровень соотношения 1,25(OH)2D/ПТГ(1-84) прогнозирует будущие эпизоды ухудшения функции почек у пациентов с ХСН.

Стоит отметить, что определение соотношения 1,25(OH)2D/ПТГ(1-84) позволило прогнозировать лучший результат, чем NT-proBNP, стандартный биомаркер при ХСН.

Дефицит витамина D и снижение активации рецепторов витамина D оказывают неблагоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему и на костно-минеральный обмен: гипертония, кальциноз сосудов, гипертрофия миокарда, активации ренин-ангиотензиновой системы, костная резорбция – все это приводит к неудовлетворительным результатам.

• Пациенты с хронической СН имеют высокий уровень дефицита 25(ОН)D, что коррелирует с повышением госпитализаций по причине сердечно-сосудистых событий и уменьшением выживаемости. Однако было показано, что лучшим маркером смерти от сердечно-сосудистых причин является 1,25(OH)2D у пациентов с ХСН, чем 25(OH)D. 1,25(OH)2D/ПТГ(1-84) соотношение еще более тесно коррелирует с данными результатами, чем любой гормон в одиночку.
• В данном исследовании эти данные изучены в большой когорте пациентов с умеренной ХСН, которая входит в хорошо контролируемое, многоцентровое клиническое испытание. Исследователи подтверждают тот факт, что соотношение 1,25(OH)2D /ПТГ(1-84) действительно является сильным предиктором смертности пациентов с ХСН от любых причин, лучше, чем гормоны по отдельности, и не зависит от сывороточной концентрации креатинина и NTproBNP.
• В качестве новой находкой, ученые также обнаружили сильная связь между этим показателем и госпитализаций по причине сердечно-сосудистых событий или из-за декомпенсации ХСН.

Настоящее исследование, однако, имеет некоторые ограничения:

• Во-первых, в исследовании GISSI-HF не записывалось, принимали ли пациенты нативные или активные формы витамина D. Эти вещества повышают концентрацию 1,25(OH)2D, а недавний мета-анализ рандомизированных клинических исследований сообщил, что после приема витамина D2/D3 или активной формы витамина D повышается концентрация 1,25(OH)2D на 5,1 пг/мл (12.2 пмоль/л). Данный факт может существенно менять истинную связь между значением соотношения 1,25(OH)2D/ПТГ(1-84) и риском развития ухудшения почечной функции, фатальным/нефатальным исходами.
• Во-вторых, исследователи не измеряли уровни циркулирующих в крови фосфатов и ФРФ-23, которые участвуют в регуляции нескольких механизмов обратной связи для поддержания минерального гомеостаза, поэтому они могут влиять на уровни витамина D и ПТГ.
• В-третьих, не получилось оценить связь между 1,25(OH)2D/ПТГ(1-84) соотношением и тяжелыми стадиями ХБП, так как в настоящем исследовании были только четыре пациента, поступивших в больницу из-за почечной недостаточности и один пациент, умерший от почечной патологии.
• В-четвертых, данное исследование не было разработано, чтобы выяснить, являются ли витамин D и ПТГ прямыми маркерами ухудшения почечной функции у пациентов с ХСН, они расцениваются как маркеры риска, и поэтому любые выводы из данных результатов следует интерпретировать с осторожностью.

В заключение следует отметить, что плазменный уровень 1,25(OH)2D/ПТГ(1-84) соотношения представляется перспективным индикатором риска ухудшения функции почек у пациентов с ХСН и умеренной почечной недостаточностью.

Однако выводы необходимо подтвердить в различных когортах пациентов с ХБП или с риском развития острого ухудшения функции почек. Прогностическое значение соотношения должно быть оспорено с общепринятыми или новыми лабораторными маркерами почечной дисфункции.

Источник:

1. A low plasma 1,25(OH)2 vitamin D/PTH (1-84) ratio predicts worsening of renal function in patients with chronic heart failure. Masson S, Barlera S, Colotta F, Magnoli M, Bonelli F, Moro M, Marchioli R, Tavazzi L, Tognoni G, Latini R. Int J Cardiol. 2016 Dec 1;224:220-225. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.09.014.