Связь возраста пациента и прогрессирования папиллярных микрокарцином щитовидной железы

От редакции

Хотим обратить внимание на тот факт, что это исследование проведено в Японии, где есть значительные особенности заболеваемости и течения болезней щитовидной железы: высокое содержание йода в продуктах питания — в среднем, потребление йода составляет 14 мг/сут*, что, вероятно, является причиной более высокой заболеваемости тироидитом Хашимото и болезнью Грейвса, что в итоге приводит к высокой распространенности первичного гипотиреоза. Кроме того, в Японии имеют незначительную распространенность заболевания, связанные с йодным дефицитом — эндемический зоб, функциональная автономия щитовидной железы. На наш взгляд результат исследования является поводом инициировать схожий протокол на европейской популяции.

* Patrick L, Iodine: deficiency and therapeutic considerations. Altern Med Rev. 2008 Jun;13(2):116-27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18590348

Введение

• Папиллярная карцинома щитовидной железы (ПКЩЖ) — наиболее распространенное онкологическое заболевание щитовидной железы.
• На сегодняшний день выявлены предикторы неблагоприятного прогноза у пациентов с ПКЩЖ:
  • пожилой возраст,
  • распространение за пределы узла/щитовидной железы,
  • метастазы в лимфатические узлы и/или отдаленные метастазы,
  • большие размеры опухоли.
• В 2011 году Miyauchi и соавт. показали, что у пациентов с отсутствием АТ к ТГ (антител к тиреоглобулину), которым была выполнена тотальная тиреоидэктомия, время удвоения тиреоглобулина (ТГ) менее 2 лет, влияет на выживаемость с учетом этиологии сильнее, чем клиникопаологические характеристики.
• Tsushima и соавт. также недавно показали, что пациенты с АТ к ТГ без их послеоперационного снижение, имеют более плохой прогноз безрецидивной выживаемости.
• ПКЩЖ без этих характеристик, как правило, вялотекущие с отличным прогнозом.
• ПКЩЖ размером 10 мм и менее определяется, как папиллярная микрокарцинома щитовидной железы (ПМКЩЖ).
  • Распространенность УЗИ и тонкоигольной аспирационной биопсии под УЗИ контролем (ТАБ) позволила обнаруживать ПМКЩЖ размером от 3 мм и более.
• Большинство ПМКЩЖ имеют очень вялое течение.
  • Исключение составляют ПМКЩЖ, имеющие один или более агрессивных признака, указанных выше.
• Высокая распространенность ПМКЩЖ была подтверждена на аутопсии и УЗИ-скринингах с ТАБ.
  • По результатам патологоанатомических исследований частота выявления ПМКЩЖ размером 3-9.9 мм колеблется от 0,5% до 5,2% .
  • Takebe и соавт. провели массовый скрининг на карциному щитовидной железы с помощью УЗИ и ТАБ, и обнаружили рак щитовидной железы у 3,5% здоровых женщин в возрасте от 30 лет и старше.
    • 75% выявленных карцином были размером 15 мм или меньше.
  • Таким образом, найденная распространенность субклинической ПМКЩЖ была примерно в 1000 раз выше, чем для клинической карциномы щитовидной железы (1.9–11,7 на 100 000 женщин)
• Эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что большинство ПМКЩЖ с низким риском, не имеющие агрессивных характеристик, являются безвредными, и немедленная операция для всех них является безусловно лишней.
  • Следовательно, можно предположить, что все зрелые ПКЩЖ были в прошлом ПМКЩЖ.
  • Однако на сегодняшний день, только периодические наблюдения могут отличить прогрессирующую ПМКЩЖ от безобидной, с учетом преобладания последних.
• Исходя из данной концепции, на встрече в больнице Кума в 1993 году была предложена тактика наблюдения без немедленного хирургического вмешательства при ПМКЩЖ с низким риском, в качестве альтернативы немедленной операции, которая впоследствии была одобрена.
  • Многообещающие результаты этого испытания были описаны в 2003 и 2010 годах.
• В данном исследовании внимание было обращено на взаимосвязь между возрастом пациента и прогрессией ПМКЩЖ.
• Возраст является важным прогностическим фактором папиллярной и фолликулярной карцином щитовидной железы, и в связи с этим был учтен в известных системах классификации по системе TNM, AMES, и МАСІЅ.
• Mazzaferri и соавт. показали, что рецидивы папиллярной и фолликулярной карцином встречались наиболее часто в крайних возрастных группах (<20 и >59 лет), смертность же последовательно увеличивалась у пациентов в возрасте от 40 лет и старше.
• В 2013 году Miyauchi и соавт. разделили пациентов с ПКЩЖ и отсутствием АТ к ТГ на три подгруппы в зависимости от возраста:
  • молодых (<40 лет),
  • среднего возраста (40-59 лет),
  • пожилого возраста (≥60 лет)
• Результаты показали, что биохимически постоянное заболевание (тиреоглобулин, обнаруживаемый после тотальной тиреоидэктомии при супрессии ТТГ) чаще встречалось у пациентов молодого и пожилого возраста, чем в средней возрастной группе.
• Miyauchi и соавт. также показали, что распространенность короткого времени удвоения ТГ была значительно среди пожилых пациентов, чем среди двух других подгрупп.
• Эти данные убедительно предположили, что выживаемость с учетом этиологии при клинической ПКЩЖ с увеличением возраста ухудшается, при этом общая выживаемость отображает двухфазную модель по отношению к возрасту пациента.
  • Это побудило к исследованию влияния возраста пациента на прогрессирование ПМКЩЖ с низким риском в период наблюдения.
• В данном исследовании показаны сходства и различия между субклиническими ПМКЩЖ и клиническими ПКЩЖ во время наблюдения в соответствии с возрастом пациента.

Пациенты и методы

Диагностика и наблюдение больных с папиллярной микрокарциномой

• Диагноз ПКЩЖ основывается на результатах тонкоигольной аспирационной биопсии под контролем УЗИ.
  • Когда ПКЩЖ имеет размер 10 мм и менее, имеются два варианта тактики ведения пациента: только наблюдение или хирургическое лечение.
  • Критериями для немедленного хирургического лечения являются:
    • наличие регионарных метастазов в лимфатические узлы или отдаленных метастазов,
    • наличие признаков или симптомов прорастания возвратного гортанного нерва или трахеи,
    • находки ТАБ, свидетельствующие о высокой степени злокачественности,
    • расположение опухоли рядом с возвратным гортанным нервом и трахеей.
• Пациентам, оставшимся под наблюдением, периодически (один или два раза в год) проводилось УЗИ щитовидной железы.
• Пятьдесят одному пациенту (4%) по рекомендации лечащего врача получали Левотироксин в супрессивной дозе.
  • Из них:
    • 2 пациента были моложе 40 лет,
    • 24 пациента входили в группу от 40-59 лет,
    • 25 пациентам было 60 лет и старше.
  • Пациентам, у которых были выявлены признаки прогрессирования ПМКЩЖ, в т.ч. значительное увеличение размеров образования и новые метастазы в лимфатические узлы, было рекомендовано сделать операцию.

Группы пациентов

• Между 1993 г. и 2011 г. у 1235 пациентов в больнице Кума были диагностированы ПМКЩЖ.
• Наблюдение длилось в течение 18 месяцев или дольше.
• Данные пациентов представлены в таблице 1.
• Шестьдесят один пациент (5%), у которых имелись один или более родственников первой степени с дифференцированным раком щитовидной железы были определены в настоящем исследовании, как имеющие семейный анамнез немедуллярных карцином щитовидной железы (FNMTC).
  • Критерии FNMTC были те же, что и в предыдущих докладах Uchino и соавт., а также группы, проводившей данное исследование.
• Средний срок наблюдения составил 60 месяцев (18-227 месяцев).
• На сегодняшний день 191 пациент (16%) прооперированы после наблюдения по различным причинам, в т.ч. из-за
  • прогрессирования рака (увеличение размеров или новое появление метастазов в лимфатические узлы),
  • роста сопутствующей фолликулярной опухоли или многоузлового зоба,
  • сложности в борьбе с сопутствующей болезнью Грейвса,
  • изменений в предпочтении пациента,
  • решения другого лечащего врача.
• Средний послеоперационный период наблюдения составил 75 месяцев (1-246 месяцев).

Таблица 1.

Оценка прогрессирования карциномы

• При наблюдении были определены три параметра для оценки прогрессирования ПМКЩЖ в данном исследовании:
  • рост опухоли,
  • новые метастазы в лимфатические узлы,
  • прогрессирование заболевания.
• Рост опухоли был определен, как увеличение размера опухоли на 3 мм и более по сравнению с тем, который был на момент начала наблюдения.
• Для диагностики метастазов в регионарные лимфатические узлы использовались УЗИ критерии.
  • Когда на УЗИ обнаруживался подозрительный узел, выполнялась ТАБ узла и проводилось измерение тиреоглобулина в смыве из иглы, используемой для ТАБ с целью диагностировать был ли лимфоузел метастатическим или реактивным.
• Прогрессирование заболевания было определено, как достижение опухолью размера 12 мм и более, или появление новых метастазов в лимфатические узлы.
  • Появление метастазов в лимфатические узлы считается признаком агрессивной природы рака.
  • Предполагалось, что увеличение размера до 3 мм для очень малых ПМКЩЖ без других неблагоприятные признаков не может быть критически важным, и эти пациенты могут быть оставлены под наблюдением.
• Основываясь на опыте исследователей, что размеры ПМКЩЖ часто колеблются, был установлен ориентировочный верхний предел размера опухоли с возможностью наблюдения в 12 мм.
  • Этот параметр включал всех пациентов с новыми метастазами и некоторых пациентов с увеличением размера опухоли до 12 мм и более.

Хирургическое лечение после наблюдения

• Как правило, гемитиреоидэктомия (лобэктомия с иссечением перешейка) выполнялась, когда поражение было одиночным и не было никаких доказательств поражения лимфоузлов.
• Тотальную тиреоидэктомия выполнялась, если имелись:
  • множественные метастазы,
  • другие патологические очаги, такие как фолликулярная опухоль и многоузловой зоб в контралатеральной доле, или у больного была установленная болезнь Грейвса,
  • клинические метастазы в лимфатические  узлы.
• У пациентов с новыми метастазами проводилась терапевтическая диссекция лимфатических узлов.
• Тактикой профилактической диссекции узла, было  выполнение одностороннего и двустороннего центрального рассечения узла в случаях гемитиреидэктомии и тотальной тиреоидэктомии соответственно.
• В этом ретроспективном исследовании, однако, и другие тиреоидэктомии, в т.ч. субтотальная тиреоидэктомия , исслечение перешейка и профилактическая диссекция латеральной части, были выполнены для некоторых пациентов в силу разных причин.

Статистический анализ

• Для сравнения переменных был использован Хи-квадрат тест.
• Метод Каплана–Мейера и лог-ранк тест были выбраны для анализа переменных, зависящих от времени.
• Модель регрессии Кокса также была использована для многофакторного анализа.
• Эти анализы были проведены с использованием StatView-J у5.0.
• P-значение менее 0,05 рассматривалось, как значимое, а значения между 0,05 и 0,1 были взяты краевыми.

Результаты

Из 1235 пациентов у 58 (4.6%) было выявлено увеличение размеров опухоли, у 19 (1.5%) — новые метастазы в лимфатические узлы (у 4х в центральных и 15ти в латеральных частях), у 43 (3.5%) наблюдалось прогрессирование заболевания.

• В соответствии с исследованием Miyauchi и соавт. пациентов разделили на три подгруппы в зависимости от возраста на момент начала наблюдения:
  • молодой возраст (<40 лет, 169 пациентов),
  • средний возраст (40-59 лет, 570 пациентов),
  • пожилой возраст (≥60 лет, 496 пациентов).

В таблице 2 показана взаимосвязь между прогрессированием рака и тремя группами пациентов.

Частота встречаемости увеличения размеров опухоли, метастазирования в лимфатические узлы и прогрессирования заболевания имели обратную зависимость от возраста пациента в равной степени.

Таблица 2.

• Доля прогрессии ПМКЩЖ в данной группе, оцененная по методу Каплана–Мейера, представлена на рисунках 1-3.
• Процент встречаемости роста опухоли, метастазирования в лимфатические узлы и прогрессирования заболевания составили 8.0, 3.8 и 6.8% 10-летних наблюдений соответственно.
• Соотношение прогрессирования ПМКЩЖ в трех группах пациентов представлено на рисунках 4-6.
  • Наиболее низкие и наиболее высокие показатели отмечались в группах пожилого и молодого возраста соответственно.
• В таблице 3 приведено количество пациентов в группе риска и распространенность в каждой подгруппе при 5-летних и 10-летних наблюдениях

Табл.3

• Многофакторный анализ показал, что молодой возраст (<40 лет) независимо отражает прогрессию ПМКЩЖ (таблицы 4-6).
  • Размер опухоли 9 мм и более также является независимым предиктором прогрессирования заболевания (табл. 6).
• Хотя только 51 пациент перенес подавление ТТГ, 50 (98.0%) из них были клинически стабильны.
  • Данная частота выше, чем соответствующая частота у пациентов без подавления ТТГ (95.2%; 1130 от 1187 пациентов), хотя различие и не достигло статистической значимости.
• Поскольку ни у одного из пациентов, перенесших подавление ТТГ, не было выявлено метастазирования в лимфоузлы или прогрессирования заболевания, подавление ТТГ не было включено в переменные для многофакторного анализа (табл. 5 и 6).

Таблица  4.

Таблица 5.

Ни у одного из пациентов после подавления ТТГ не были выявлены метастазы в лимфоузлы.

Таблица 6.

Ни  у одного из пациентов после подавления ТТГ не было выявлено прогрессии в клиническое заболевание.

• Таблицы 7-9 отражают многофакторный анализ предикторов увеличения размера опухоли, метастазирования, и развития клинического заболевания в подгруппах пациентов среднего и пожилого возраста.
  • Группа среднего возраста имела существенные и предельные прогностическое значения увеличения размера опухоли (табл. 7) и прогрессирования заболевания (табл. 9) соответственно.
• Опухоли размером ≥9 мм и опухоли размером 6-8 мм были независимыми и предельными предикторами прогрессирования заболевания соответственно (табл. 9).
• Ни у одного из пациентов, перенесших подавление ТТГ, не было выявлено прогрессирования карциномы (табл. 7-9).

Таблица 7.

Ни  у одного из пациентов после подавления ТТГ не было выявлено роста карциномы.

Таблица 8.

Ни у одного из пациентов после подавления ТТГ не было выявлено прогрессии в клиническое заболевание.

Таблица 9.

Ни  у одного из пациентов после подавления ТТГ не было выявлено прогрессии в клиническое заболевание.

• 5 пациентам из 191, перенесшим операцию после наблюдения,  операции были выполнены в других больницах.
• Таблица 10 отображает степень хирургического вмешательства и патологические находки у остальных 186 пациентов.
• Тотальная тиреоидэктомия была выполнена у 93 пациентов (50%), а оставшимся пациентам были выполнены ограниченные тиреоидэктомии, такие как лобэктомия с иссечением перешейка (44%), субтотальная тиреоидэктомия (4%), и иссечение перешейка(3%).
• В настоящих группах пациентов всем 186 больным было проведено иссечение центрального участка, в том числе и четырем, у которых были выявлены центроузловые метастазы.

Таблица 10.

• Тринадцати пациентам была сделана терапевтическая латеральная диссекция узла, а 21 — профилактическая латеральная диссекция узла.
• Оставшиеся двое пациентов, у которых были выявлены метастазы латеральной части узла в период наблюдения, были прооперированы в других клиниках и не указаны в таблице 10.
  • На сегодняшний день только у одного из этих 186 пациентов был выявлен рецидив ПКЩЖ.
    • Этот пациент был одним из 93 пациентов (1.1%), которым выполнялась ограниченная тиреоидэктомия; был выявлен рецидив ПКЩЖ в остатке щитовидной железы  через 130 месяцев после операции.
    • Пациент, однако, до сих пор находится под наблюдением, т.к. повторное поражение маленькое и остается стабильным в течение 12 месяцев после выявления рецидива.
  • На сегодняшний день ни у одного из 1235 пациентов данного исследования, за которыми проводилось наблюдение, в том числе и из 191 пациентов, которым была выполнена операцию после наблюдения, не было выявлено отдаленных метастазы или смерти от ПКЩЖ.
  • С помощью анкетирования, было подтверждено, что шесть больных, за которыми проводилось наблюдение без последующего хирургического вмешательства, умерли от других заболеваний, таких, как карцинома молочной железы, карцинома легкого, кровоизлияние в мозг.

Обсуждение

• В данном исследовании продемонстрировано, что у 1235 пациентов с ПМКЩЖ низкого риска при 10-летнем наблюдении:
  • частоты встречаемости увеличения размеров опухоли, появления новых метастазов в лимфатические узлы и прогрессирования заболевания составили 8,0%, 3.8%, и 6,8% соответственно;
  • доля ПМКЩЖ прогрессии была самой низкой в группах пожилого возраста (≥60 лет) и самой высокой у молодых пациентов (<40 лет);
  • в многофакторном анализе молодой возраст был независимым предиктором прогрессирования ПМКЩЖ, а в подгруппах пациентов среднего и пожилого возраста (≥40 лет), средний возраст являлся независимым или предельным предиктором увеличения размеров и прогрессирования в клиническое  заболевание.
• Доли увеличения размеров при 5 — и 10-летних наблюдениях в данном исследовании составили 4.9% и 8,0% соответственно, что было ниже, чем в предыдущем исследовании (6.4% и 15,9%).
  • Это может быть связано с увеличением числа пациентов с факторами риска при 5 — и 10-летних наблюдений.
• Sugutani и соавт. показали, что средний возраст пациентов, с выявленным ростом ПМКЩЖ, был моложе, чем средний возраст больных с ПМКЩЖ без роста (50,6 года и 54,6 года соответственно), но не было выполнено продольного анализа.
• В настоящем исследовании, пациенты были разделены на три группы в зависимости от возраста:
  • молодые (<40 лет),
  • средний возраст (40-59 лет)
  • пожилой возраст (≥60 лет),

и было проведено сравнение процентов прогрессии ПМКЩЖ среди этих подмножеств в однофакторном и многофакторном анализах.

• Интересно, что ПМКЩЖ у пациентов пожилого возраста в большинстве случаев оставалась небольшой и стабильной, что очень противоречит повторным находкам при клинической ПКЩЖ, говорящих о том, что старость является самым сильным предиктором канцер-специфической смертности и существенно связанна с коротким временем удвоения тиреоглобулина.
• Стоит подчеркнуть существенные отличия в биологии опухоли между субклинической ПМКЩЖ и клинической развитой ПКЩЖ у пожилых пациентов.
• Данные исследования свидетельствуют о том, что пожилые пациенты с субклинического ПМКЩЖ низкого риска являются наилучшими кандидатами для наблюдения.
  • И наоборот, ПМКЩЖ у молодых пациентов значительно чаще прогрессируют, чем у людей среднего возраста или у пациентов пожилого возраста (Рис. 4-6).
  • Этот вывод согласуется с высокой частотой рецидивов клинических ПКЩЖ среди молодых больных.
• Однако, как сообщается, выживаемость с учетом этиологии у молодых пациентов — отличная, а распространенность у них короткого времени удвоения тиреоглобулина была охарактеризована как очень низкая.
• На сегодняшний день ни у одного из 1235 пациентов в данной группе не было выявлено отдаленных метастазов и ни один не умер от ПКЩЖ.
  • Поэтому молодые пациенты с ПМКЩЖ также могут быть кандидатами для наблюдения, поскольку при прогрессии субклинической ПМКЩЖ в клиническое заболевание еще не будет слишком поздно для операции.
• В настоящем исследовании, было обнаружено, что лишь при небольшой части ПМКЩЖ было выявлено прогрессирование, и потребовалось хирургическое вмешательство.
  • Подавляющее большинство ПМКЩЖ остались субклиническими.
• Еще один очень важный вывод заключается в том, что активность прогрессирования ПМКЩЖ обратно пропорциональна возрасту пациента.
• Результаты патологоанатомических исследований показали, что частота латентного рака была меньше в детстве, чем во взрослом возрасте , но далее с возрастом пациента уже не увеличивалась.
  • Эти результаты показывают, что большинство ПМКЩЖ возникают у пациентов молодого возраста и теряют свою активность и рост с увеличением возраста пациента, оставаясь маленькими на всю жизнь.
  • Если ПМКЩЖ возникают в зрелом возрасте, то распространенность латентной ПМКЩЖ увеличивается с возрастом линейно.
  • Есть предположение, что только небольшая часть ПМКЩЖ усиливает активность и рост во время старения пациента, становится клиническими ПКЩЖ с плохим прогнозом.
• Подавление ТТГ может быть эффективным в дополнении к наблюдению для предотвращения прогрессирования ПМКЩЖ, потому что только у 1 из 51 пациентов (2%), перенесших подавление ТТГ, было выявлено увеличение размеров опухоли по сравнению с 57 из 1184 пациентов (4.8%), не проходивших подавления ТТГ.
  • Ни у одного из пациентов с подавлением ТТГ также не было выявлено новых метастазов в лимфатические узлы или развития клинического заболевания.
  • Однако, в данной группе, только 4% пациентов, перенесли подавление ТТГ, поэтому необходимы дальнейшие проспективные исследования большого числа пациентов, чтобы можно было сделать какие-либо окончательные выводы.
• Хотя большие размеры опухоли (≥9 мм) не являются независимым предиктором роста или появления новых метастазов в лимфатические узлы, они были в значительной степени связаны с прогрессированием заболевания во всех группах пациентов и подгруппах пациентов среднего и пожилого возраста (Таблица 9).
  • Это может быть связано с определением прогрессирования заболевания.
    • Опухолям больших размеров с самого начала, естественно, легче достигнуть 12 мм.
  • В группе пациентов, перенесших операцию после периода наблюдения, у 1 из 93 пациентов (1.1%), которым была выполнена ограниченная тиреоидэктомия, был выявлен рецидив в остатке щитовидной железы.
    • Это согласуется с предыдущим выводом о том, что у пациентов с одиночной T1N0M0, перенесших ограниченную тиреоидэктомию, частота рецидивов в остатке щитовидной железы составляла 1%.
  • Прогноз у пациентов с одиночным T1N0M0 был отличным, указывая на то, что тотальная тиреоидэктомия не всегда является необходимой для пациентов с ПМКЩЖ, которые подвергаются операции после наблюдения, за исключением тех случаев, когда :
    • появляются новые метастазы в лимфатические узлы,
    • имеется множественное поражение,
    • есть отягощенный семейный анамнез,
    • имеются другие патологические очаги в контралатеральной доле.
  • Представленные данные также предполагают, что абляция щитовидной железы не является обязательной у пациентов, подвергшихся тиреоидэктомии и центральной диссекции узла при ПМКЩЖ.
  • Для операции при ПМКЩЖ после наблюдения выполняется профилактическое центральное рассечение узла.
  • Центральные узловые метастазы трудно обнаружить при предоперационных исследованиях.
    • Предыдущие исследования показали, что 9,8% ПМКЩЖ расположенные в одной доле имели узловые метастазы в контралатеральной центральной части.
  • Рекомендации японского общества хирургов щитовидной железы и японская Ассоциация хирургов эндокринологов также рекомендуют регулярную центральную диссекцию, чтобы предотвратить повторную операцию из-за рецидива в этой части, которая может вызывать тяжелые осложнения, такие как
    • повреждение возвратного гортанного нерва
    • стойкий гипопаратиреоз.
  • Хотя это и не очевидно, но плановая диссекция улучшает выживаемость пациентов.

• В данном исследовании было показано, что субклинические ПМКЩЖ с низким риском можно наблюдать без срочной операции, особенно у пациентов пожилого возраста, которые являются наилучшими кандидатами для наблюдения.
• Хотя ПМКЩЖ у молодых пациентов и является более активной, чем ПМКЩЖ у пожилых пациентов, всегда можно выполнить операцию после того как субклиническая ПМКЩЖ перешла в клиническое заболевание.

Источник:

1. Ito Y, Miyauchi A, Kihara M, Higashiyama T, Kobayashi K, Miya A. Patient Age Is Significantly Related to the Progression of Papillary Microcarcinoma of the Thyroid Under Observation. Thyroid. 2014;24(1):27-34. doi:10.1089/thy.2013.0367.