Место радиойодтерапии в лечении взрослых пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы

By Екатерина Кудряшова|Сентябрь 21, 2016|Диагностика, Для врачей, Лечение, Новости, Новости науки, Справочные материалы, Щитовидная железа, Щитовидная железа, Щитовидная железа|0 comments

Следует ли учитывать послеоперационный статус заболевания, принимая решение о целесообразности радиойодтерапии (РЙТ) у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ)?

Рекомендация № 50

  • (A) Послеоперационный статус заболевания (т. е. наличие или отсутствие признаков его персистенции) должен учитываться во всех случаях, когда может потребоваться дополнительное лечение (например, РЙТ, повторное хирургическое или другие виды лечения).

(Сильная рекомендация, низкий уровень доказательности)

  • (В) Определение послеоперационного уровня тиреоглобулина (ТГ) на фоне гормональной терапии или  стимуляции ТТГ эффективно при установлении персистенции заболевания, наличия остаточной ткани ЩЖ и при прогнозировании рецидива.
  • У большинства пациентов ТГ достигает наиболее низкого значения, спустя 3-4 недели после операции.

    (Сильная рекомендация, умеренный уровень доказательности)

  • (С) На сегодняшний день нет данных о предпочтительных условиях, в которых должен измеряться уровень ТГ (на фоне гормональной терапии или ТТГ-стимуляции), и его предельной величине, которая означала бы необходимость назначения РЙТ.

(Достаточных данных для определения уровня доказательности нет)

  • (D) Проведение послеоперационной диагностической сцинтиграфии всего тела (СВТ) с радиойодом может быть рекомендована пациентам:
    • при отсутствии в хирургическом протоколе и по результатам ультрасонографии шеи точных данных об резидуальной ткани ЩЖ;
    • когда результаты СВТ могут повлиять на тактику РЙТ (необходимость проведения, активность РФП).
  • Для более точного выявления очагов фиксации возможно дополнительное проведение однофотонной эмиссионной компьютерной томографии и ренгеновского компьютерного исследования (ОФЭКТ-КТ).
  • С диагностической целью возможно введение 123I (1.5-3 мКи) или низкоактивного 131I (1-3 мКи), после чего в течение 3х дней РФП принимается в терапевтической дозе.

    (Слабая рекомендация, низкий уровень доказательности)

  • После клинико-патологического стадирования послеоперационный статус играет первостепенное значение в определении тактики дальнейшего лечения.
  • Для оценки послеоперационного статуса существует множество методов:
    • определение сывороточного ТГ;
    •  УЗИ шеи;
    •  СВТ с радиойодом.
  • На сегодняшний день нет РКИ по сравнению каких-либо послеоперационных хирургических стратегий, которые позволили бы с позиций доказательной медицины принимать решение о необходимости проведения РЙТ и радиойодабляции, в частности.

Практическая ценность диагностики сывороточного ТГ для определения тактики ведения пациента

К ранним послеоперационным диагностическим методам относятся:

  • измерение уровня сывороточного ТГ (и АТ к нему);
  • УЗИ шеи.

Прогнозируемый послеоперационный уровень ТГ определяется огромным количеством факторов, среди них:

  • объём резидуальной опухолевой/ нормальной остаточной ткани железы;
  • уровень ТТГ на момент измерения ТГ;
  • функциональная чувствительность иммунометрических методов определения ТГ;
  • пороговая величина ТГ, используемая в лаборатории;
  • индивидуальный риск развития локальных и отдалённых метастатических очагов гиперфиксации йода;
  • количество времени, прошедшее после тотальной тиреоидэктомии;
  • чувствительность контрольных методов исследования (ОФЭКТ-КТ или планарной сцинтиграфии).

Анализ результатов множества исследований выявил увеличение риска рецидива после тотальной тиреоидэктомии и радиойодабляции остаточной ткани железы, если, на фоне стимуляции ТТГ, уровень ТГ (на момент проведения РЙТ) превышал 1-2 нг/мл.

  • Опираясь на результаты многофакторного анализа, следует рассматривать послеоперационный уровень ТГ как независимый маркёр персистенции или рецидива заболевания.
  • С увеличением значений ТГ повышается риск персистенции или рецидива.
  • Согласно результатам анализа рабочей характеристической кривой при значениях послеоперационного ТГ в интервале 20-30 нг/мл на фоне гормональной супрессии достигается оптимальный баланс чувствительности и специфичности для прогнозирования персистенции или рецидива заболевания.
    • Более того, если величина ТГ превышает 10-30 нг/мл, прогноз хуже.
    • И, наоборот: стимулированный Тг< 1-2 нг/мл — маркёр наступления ремиссии заболевания.
  • Даже в группе пациентов низкого и среднего риска прогрессирования, не получавших РЙТ, уровень послеоперационного не стимулированного ТГ< 1 нг/мл ассоциировался с хорошим клиническим исходом и риском рецидива <1%.
  • В этом исследовании медиана наблюдения составила 62 месяца (2-116 месяцев).
  • Таким образом, по уровню послеоперационного ТГ можно судить о вероятности ремиссии, сохранения остаточных явлений заболевания или рецидива после первого курса лечения.
  • При ТГ<10 нг/мл дифференциальная диагностика между узловым образованием и остатком железистой ткани затруднительна.
  • В этом случае дополнительно применяется комбинация СВТ и ОФЭКТ-КТ.
  • В 1 ранее упомянутом проспективном исследовании в качестве показания для начала радиойодтерапии рассматривалось достижение порогового значения ТГ >5 нг/мл.
  • Однако, в недавнем ретроспективном обзоре, куда вошли пациенты из группы низкого риска прогрессирования после тотальной тиреоидэктомии без последующей радиойодтерапии, установили корреляцию между значениями ТГ > или = 2 нг/мл (при среднем уровне ТТГ 0.48 мМЕ/л) и диагностированным рецидивом заболевания (у 76 пациентов медиана составила 2.5 года).
  • Таким образом, на сегодняшний день не установлена величина тиреоглобулинемии (на фоне стимуляции или без стимуляции, с интерпретацией УЗИ или без неё), по достижении которой следует однозначно назначать радиойодтерапию.
  • Более того, при выявлении нефизиологической тиреоглобулинемии дальнейшей тактикой будет назначение дополнительных обследований с целью установить причину (в частности, различных методов визуализации).
  • По уровню послеоперационного ТГ на момент проведения радиойодабляции (РЙА) также можно заподозрить наличие в организме экстрафасциальных метастатических очагов гиперфиксации йода.
  • У 63 больных с нестимулированным ТГ < 0.4 нг/мл и у 132 пациентов на фоне отмены тиреоидных гормонов — все из группы низкого риска прогрессирования — не выявили очагов накопления йода за пределами ложа ЩЖ.
  • Однако, метастатические очаги гиперфиксации вне ложа железы были обнаружены:
    •  у 12% из группы среднего риска прогрессирования (супрессированный ТГ< 0.6 нг/мл);
    • у 5.6% из группы среднего/ высокого риска при супрессированном ТГ < 1.0 нг/ мл;
    • у 6.3 % из группы среднего/ высокого риска на фоне отмены тиреоидных гормонов при уровне ТГ < 2 нг/мл.
  • Вероятность выявления йодчувствительных метастазов в ходе СВТ значительно ниже (2.8%) при получении 3х разных отрицательных проб на ТГ по сравнению с ситуацией, когда учитывается только 1 отрицательный результат (30%).
  • Если уровень супрессированного или стимулированного ТГ > 5-10 нг/мл, шанс обнаружить регионарные или отдалённые метастазы в ходе СВТ повышается.
  • Таким образом, можно заключить, что ни стимулированный, не супрессированный показатель ТГ < 1 нг/ мл не позволяет достоверно судить об отсутствии экстрафасциальных йодположительных метастазов.
  • Однако, при концентрации ТГ > 5-10 нг/ мл вероятность обнаружения таких очагов в ходе контрольной сцинтиграфии увеличивается.
  • По послеоперационному уровню сывороточного ТГ также можно прогнозировать эффективность абляции остаточной ткани железы.
  • Концентрация стимулированного ТГ> 5-6 нг/ мл на фоне отмены тиреоидных гормонов коррелирует с увеличением риска неэффективности абляции при дозах 30 и 100 мКи.
  • Значения ТТГ-стимулированного ТГ > 6 нг/ мл на фоне предварительной отмены тиреоидных гормонов коррелируют с 5-ти кратным увеличением риска неудачной абляции при терапевтической дозе 30 мКи.
  • Это означает, что послеоперационная величина ТГ (как ТТГ- стимулированного, так и не стимулированного) является важным прогностическим фактором, от которого можно отталкиваться при выборе тактики ведения пациента.
  • Период полураспада РФП равен 1-3 суток, поэтому концентрация ТГ практически у всех пациентов должна достигнуть нижних пороговых значений через 3-4 недели после операции.
    • У пациентов в группе низкого риска прогрессирования супрессированный или стимулированный ТГ< 1 нг/мл позволяет с уверенностью и в дальнейшем классифицировать их таким образом.
    • В группе среднего риска те же значения ТГ являются обнадёживающим фактором, однако не позволяют полностью исключить небольшие йодактивные метастазы.
      • Тем не менее, многие пациенты из группы среднего риска, даже без РЙТ, имеют высокие шансы на хороший клинический исход.
      • По этой причине, даже учитывая возможность сохранения маленьких очагов накопления РФП, необходимость проведения РЙА среди таких больных (средняя степень риска прогрессии, ТГ < 1 нг/ мл) остаётся спорным вопросом.
    • С одной стороны, послеоперационный уровень Тг > 10-30 нг/ мл (стимулированный или не стимулированный) повышает вероятность:
      •  персистенции/ рецидива;
      • неэффективности одного курса РЙТ;
      • обнаружения отдалённых метастазов;
      • летального исхода, ассоциированного с раком щитовидной железы (РЩЖ).
  • Отсюда следует, что выявление в послеоперационном периоде ТГ > 10 нг/ мл, по всей видимости, повлечёт за собой назначение дополнительных обследований и, возможно, даже повторные курсы лечения.
  • Рассматривая ТГ как основание для принятия решения относительно целесообразности РЙТ стоит учесть, что с его помощью удобнее отбирать кандидатов на абляцию, чем проводить отрицательный сортировку.
  • Например, в случае выявления c Тг > 5-10 нг/ мл в группах низкого или среднего риска прогрессирования Американской Ассоциации по Лечению и Диагностике Болезней Щитовидной Железы (ATA) пациентам скорее всего будет выполнена РЙА, тогда как без учёта настоящего параметра её проведение бы не требовалось (выборочное использование).
  • В противоположность этому в группе высокого риска значения Тг < 1 нг/ мл не исключают наличия очагов гиперфиксации радиойода, поэтому отказ от первоначально планируемой РЙТ нежелателен.

Тактические преимущества диагностической комбинации «УЗИ + измерение уровня ТГ»

  • По данным проспективного исследования Lee et al (выборка представлена 218 больными с ДРЩЖ)
    • концентрация стимулированного ТГ < 2 нг/ мл на фоне отмены тиреоидных гормонов ( целевой ТТГ > 30 мМЕ/ л) во время приёма 131I дозой 100-200 мКи (с целью РЙТ, в частности, РЙА), коррелирует с отрицательной прогностической ценностью биохимического или клинического рецидива через 6-12 месяцев:
      • 98, 4% — у пациентов низкого риска прогрессирования ATA;
      •  94, 1% — среднего риска;
      • 50% — высокого риска.
  • Далее, тот же источник сообщает об увеличении отрицательной прогностической ценности до 97.2% и до 100% при совмещении результатов определения концентрации стимулированного ТГ и отрицательных результатов УЗИ шеи в группах среднего и высокого риска ATA, соответственно.
  • В группе низкого риска прогрессирования изменения не были выявлены.
  • Схожее существенное снижение риска рецидива наблюдалось при получении нормальной ультразвуковой картины шейной области после тиреоидэктомии.

Влияние контрольной сцинтиграфии всего тела на выбор тактики лечения

  • Радиоизотопное диагностическое сканирование можно проводить с использованием 131I или I123. В качестве дополнительных методов возможно применение ОФЭКТ-КТ и количественной оценки захвата йода.
  • По данным одноцентровых ретроспективных исследований послеоперационная планарная сцинтиграфия (с применением 123I или 131I, с или без ОФЭКТ-КТ) позволяет получить информацию, которая в 25-53% изменит тактику ведения пациента.
  • Однако, в ходе многокомпонентного анализа ретроспективных данных, Hu et al. установили независимую связь между применением 5 мКи 131I за 4-10 дней до абляции остаточной ткани щитовидной железы и повышением риска её неэффективности.
  • В рамках небольшого ретроспективного исследования были сделаны противоположные выводы. Приём 3-5 мКи 131I за 2-5 дней до РЙА группой из 37 человек никак не сказался на эффективности терапии. В качестве группы сравнения взяли 63 пациента, не проходивших диагностическую сцинтиграфию. В обеих группах терапевтическая активность РФП составляла 100-200 мКи.
  • Возможность взаимосвязи между диагностической скрининговой активностью 131I и эффективностью абляции остаточной ткани щитовидной железы следует из результатов другого ретроспективного исследования.
    • Согласно имеющимся данным, эффективность 3 мКи 131I за 9 дней до введения терапевтической дозы 100мКи ниже по сравнению с диагностической активностью 1 мКи.
  • По результатам 2х маленьких РКИ % успешно проведённой радиойод-абляции не зависел от вводимого изотопа.
  • Сроки проведения диагностической СВТ после введения радиоизотопов в рассмотренных исследованиях составляли от 24 до 72 часов для 131I и 24 часа для 123I.
  • По данным другого одноцентрового ретроспективного описательного исследования использование подобранной в соответствии с накоплением РФП по передней поверхности шеи терапевтической дозы (измерения проводились, спустя 24 часа после введения 1 мКи 131I) коррелирует со снижением эффективности абляции остаточной ткани железы по сравнению с применением фиксированного дозирования.
  • Более того, при многокомпонентном анализе ретроспективных данных (скорректированных по соответствующим факторам риска) Verburg et al. установили независимую связь между применением 1 мКи 131I с целью расчёта индивидуальной дозы за 2 дня до непосредственного проведения абляции остаточной ткани и увеличением риска её неэффективности.
  • В то же время Yup и Murby проанализировали результаты 3хлетнего испытания и пришли к выводу об отсутствии неблагоприятного влияния 1.1 мКи 131I, применявшегося в ходе диагностической сцинтиграфии, на показатели эффективности абляции и вероятность рецидива.
  • Дискуссии о практической ценности контрольной радиоизотопной сцинтиграфии (с или без применения ОФЭКТ- КТ) для выбора дальнейшей тактики ведения больного продолжаются.
  • С помощью данного метода может быть получена важная информация о:
    •  состоянии заболевания;
    • функции захвата и удержания РФП остаточной тканью железы;
    • наличии резидуальных патологических очагов.
  • Результаты теста влияют на тактику ведения пациентов и способны улучшить прогноз заболевания.
  • Что касается потенциально негативного влияния диагностической сцинтиграфии на терапевтическую эффективность 131I – абляции («оглушение»), его можно облегчить или же совсем избежать с помощью применения как низкоактивного 131I (в дозировке 1-3 мКи), так и альтернативного изотопа 123I.

Какова роль радиойодтерапии (в том числе абляции остаточной ткани железы, адъювантной терапии или терапии радиойодом при персистирующем заболевании) после тиреоидэктомии по поводу дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ)

Рекомендация № 51

  • (А) У пациентов низкого риска прогрессирования ATA после проведения тиреоидэктомии по поводу ДРЩЖ радиойодабляция (РЙА), как правило, не показана.
  • Выбор в пользу её проведения может быть сделан на основании:
    • индивидуальных особенностей пациента, предрасполагающих к развитию рецидива;
    •  наличия предпосылок для возникновения осложнений;
    •  пожеланий пациента.

(Слабая рекомендация, низкий уровень доказательности)

  • (В) В отсутствии других усугубляющих факторов абляция радиоактивным йодом не рекомендована к применению после лобэктомии или тотальной тиреоидэктомии у пациентов с унифокальной папиллярной микрокарциномой.

(Сильная рекомендация, умеренный уровень доказательности)

  • (С) В отсутствии других неблагоприятных факторов РЙА не показана пациентам с мультифокальной папиллярной микрокарциномой.
  • В данном случае решение о применении РЙА может быть принято на основании:
    • выявления специфических индивидуальных характеристик, усугубляющих прогноз;
    • предпочтений пациента.

      (Слабая рекомендация, низкий уровень доказательности)

  • (D) Адъювантную терапию следует рекомендовать после тотальной тиреоидэктомии пациентам из группы среднего риска прогрессирования ДРЩЖ.

    (Слабая рекомендация, низкий уровень доказательности)

  • (Е) В группе высокого риска прогрессирования РЩЖ РЙТ применяется рутинно.

    (Сильная рекомендация, умеренный уровень доказательности)

  • В зависимости от послеоперационной стратификации риска основная цель РЙТ для конкретного пациента может заключаться в:
    •  РЙА ( для облегчения диагностики рецидива, стадирования на ранних этапах с помощью определения концентрации Тг, на основании результатов СВТ);
    • адъювантной РЙТ (цель: повысить безрецидивную выживаемость путём девитализации, если предполагается, но не доказано наличие очагов резидуальной ткани. Особенно важно у пациентов с высоким риском рецидива);
    • РЙТ (цель: повысить ассоциированную с болезнью и общую выживаемость путём лечения персистирующего заболевания в группе высокого риска прогрессирования).
  • Дополнительными факторами, влияющими на выбор тактики, являются:
    •  коморбидность (и ожидаемый вред от терапевтической дозы РЙТ или предварительной стимуляции);
    • целесообразность процедуры и удобство контроля;
    •  предпочтения пациента (последние особенно важны в ситуации недостатка данных о терапевтической эффективности) и.т.д.
  • Необходимо отметить, что в случае группы низкого риска прогрессирования ДРЩЖ, РЙА не обязательна. Для контроля за патологическим процессом достаточно УЗИ шеи, определения уровня ТГ и АТ к нему (последнее на фоне терапии тиреоидными гормонами).
  • Результаты данного обзора приведены в соответствие с группами риска прогрессирования ATA.
  • Тем не менее, данная классификация достаточно новая, и в большинстве исследований, в которых изучалась клиническая эффективность послеоперационной радиойодабляции или соответствующей терапии (адъювантная или направленная на борьбу с персистирующим заболеванием) применялись традиционные шкалы оценки летальности.
  • В частности речь идёт о системах: AJCC/TNM, MACIS, National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Study Group (NTCTCSG) и других.
  • Ключевым моментом являлось установление соответствия между ними и шкалой ATA.
  • Также, непосредственно в ходе составления данных рекомендаций использовалась шкала риска AJCC/ TNM. Это связано с тем, что она более длительное время была доступна в диагностическом арсенале.

Группа низкого риска прогрессирования РЩЖ ATA

  • Исследования, посвящённые изучению долговременного воздействия радиойодбляции/ аъювантной терапии на исход РЩЖ в группе низкого риска прогрессирования ATA, имеют много слабых сторон в связи с:
    •  их описательным дизайном (потенциальной вероятностью получения систематической ошибки);
    •  небольшой статистической мощностью.
  • Последнее, в свою очередь, не позволяет зафиксировать редко встречающиеся эффекты (например, летальность, обусловленную непосредственно заболеванием).
  • По определению, в группе низкого риска показатели ассоциированной с заболеванием летальности, риск персистенции/ рецидива невысокие (около 3%).
  • Отсюда следует недостаточное количество данных о том, насколько промедление в назначении исследований и лечения способны снизить шансы на выздоровление таких пациентов.
  • По данным ретроспективного многоцентрового регистрового исследования 1298 пациентов с ДРЩЖ из группы низкого риска достигли медианы выживаемости 10.3 года.
  • Как показали соответствующий многофакторный анализ и метод стратификации предрасположенностей применение адъювантной радиойодтерапии не оказало существенного влияния на показатели общей выживаемости и продолжительность жизни без рецидивов.
  • Исходя из анализа проспективных данных NTCTCSG, показатели выживаемости, зависящей непосредственно от заболевания, а также безрецидивой продолжительности жизни у пациентов на I и II стадиях NTCTCSG (т. е., пациенты моложе 45 лет без отдалённых метастазов или больные возрастом от 45 лет с первичной опухолью < 4 см в диаметре в пределах фасции железы и без регионарных метастазов)после применения радиойодтерапии не улучшаются.
  • По результатам проведённого многофакторного сглаженного анализа в 2 систематических обзорах, где в фокус помещались пациенты из группы низкого риска ДРЩЖ и стратификация проводилась с помощью системы TNM/AJCC, большинство исследований не подтвердило существенную эффективность адъювантной радиойодтерапии в отношении снижения смертности, вызванной раком.
  • Данные о связи соответствующей терапии с противорецидивной эффективностью также противоречивы.
  • Более поздний систематический обзор литературы подтверждает выводы предыдущих.
  • Важно отметить, что в большинство вышеупомянутых исследований пациентов из группы низкого риска прогрессирования ATA (или аналогичных оценочных шкал) включались больные с мультифокальным папиллярным тиреоидным раком (в случае отсутствия других усугубляющих характеристик, влияющих на стратификацию).
  • На сегодняшний день имеется мало оснований считать, что радиойодтерапия способна снизить смертность, ассоциированную с заболеванием, в группе низкого риска ДРЩЖ.
  • В то же время, данные, касающиеся противорецидивной эффективности такой терапии, с учётом результатов последних исследований указывают на отсутствие существенного эффекта.
  • Более того, данные большинства доступных обсервационных исследований свидетельствуют о том, что применение адъювантной терапии в случае папиллярной микрокарциномы (< 1 см, уни- или мультифокальной) и в отсутствии других неблагоприятных факторов высокого риска не приводит к улучшению показателей выживаемости, как ассоциированной с имеющимся заболеванием, так и безрецидивной.
  • При рассмотрении результатов ретроспективного анализа 704 пациентов с папиллярной микрокарциномой, входивших в группы низкого и среднего риска прогрессирования и достигших медианы выживаемости 64 месяца, не отмечалось значительного снижения частоты рецидивов у тех, кто получал радиойод в сравнении с группой лиц, не получавших такого лечения (данные интерпретировались на основании анализа показателя предрасположенности).
  • В отношении фолликулярной микрокарциномы и опухоли из клеток Гюртля, недавний SEER анализ имеющихся данных показал отсутствие преимуществ в выживаемости, ассоциированной непосредственно с заболеванием, после радиойодтерапии.
    • При проведении многокомпонентного анализа выполнялось выравнивание по возрасту, гистологическому типу, выраженности заболевания, типу хирургического вмешательства и внешней лучевой терапии.
    • Всего в исследовании приняли участие 564 человека.
    • Данный анализ имеет ограничения для экстраполяции в связи с наличием у некоторых пациентов дополнительных неблагоприятных факторов, а также с тем, что не все из них входили в группу низкого риска. Тем не менее, в ходе многофакторного анализа существенные отличия были скорректированы.
  • В будущем необходимо прояснить роль адъювантной радиойодтерапии для пациентов низкого риска ATA. Добиться этого можно будет по завершении некоторых РКИ, в частности испытания IoN по изучению пациентов низкого и среднего риска прогрессирования и ESTIMABL2, в которое вошли пациенты низкого риска.

Группа среднего риска прогрессирования ATA

По данным скорректированного анализа SEER («Наблюдения, эпидемиология и конечные результаты») послеоперационное применение радиойодтерапии ассоциировано с увеличением общей выживаемости при агрессивном течении папиллярного рака щитовидной железы (обращают на себя внимание высота клеток, диффузный склероз и островковые скопления).

  • Более того, результаты многофакторного анализа SEER указывают на взаимосвязь радиойодтерапии с увеличением общей выживаемости у пациентов с узловой формой папиллярного рака щитовидной железы (ПРЩЖ) и у больных с неузловой рТ3 формой ПРЩЖ, при которой имеется первичная опухоль > 4 см или данные микроскопии о распространении патологических клеток за её пределы.
  • Важно отметить, однако, что в SEER исследовании общие показатели выживаемости в отношении узловой и неузловой рТ3-форм ПРЩЖ в группе пациентов моложе 45 лет очень высоки.
    • 99 и 98% таких больных перешагнули медиану 6.8 лет с применением и без применения радиойодтерапии, соответственно.
  • Клиническая значимость 1%-го различия абсолютного риска может быть поставлена под сомнение.
  • В том же исследовании, среди лиц возрастом от 65 лет, наблюдавшихся 6.8 лет, 73% больных с неузловыми Т3 и узловыми формами ПРЩЖ, получавших лечение радийодом, и 69%, не проходивших его, остались живы.
  • В этой возрастной подгруппе различия в абсолютном риске насчитывали порядка 4%.
  • Некоторые данные многофакторного анализа и анализа коэффициента предрасположенности свидетельствуют об эффективности адъювантной радиойодтерапии в отношении увеличения общей и ассоциированной непосредственно с болезнью выживаемости у пациентов от 45 лет с узловыми метастазами (последнее, в свою очередь, позволяет отнести таких больных к III стадии NTCTCSG).
  • Более того, по результатам одноцентрового ретроспективного исследования (проведено в Гонконге), в котором изучалась подгруппа из 421 пациента с узловым ПРЩЖ, безрецидивная выживаемость после лимфодиссекции в результате проведения радиойодтерапии увеличилась.
  • Лучшие результаты наблюдались на стадии N1b, а также, если размер лимфоузла превышал 1 см в диаметре.
  • Эффективность радиойода у пациентов моложе 45 лет с метастазами в лимфатических узлах остаётся неясной.
  • Согласно классификации их следует относить к I группе системы NTCTCSG, в которой после применения РЙТ показатели выживаемости не улучшились. Тем не менее, анализ специфической подгруппы (с поражением л. у.) в рамках данного испытания не проводился.
  • В рамках одноцентрового ретроспективного исследования клиники Mayo анализировались смертность, вызванная раком (период наблюдения 20 лет), и частота рецидивов. По его результатам (обработанных путём соответствующего однофакторного анализа) пациенты с ПРЩЖ, индексом MACIS < 6 и поражением лимфатических узлов не имели существенных преимуществ после РЙТ.
  • Поскольку возраст больного учитывается в шкале MACIS, он мог повлиять на результаты анализа.
  • По данным однофакторного ретроспективного анализа в подгруппе из 352 пациентов с микроскопическими экстрафасциальными очагами поражения послеоперационное лечение радиойодом коррелирует со снижением частоты рецидива.
  • Тем не менее, согласно шкале NTCTCSG микроскопическая инвазия первичного очага за пределы ложа железы расценивается как I стадия NTCTCSG у пациентов моложе 45 лет и как II стадия у пациентов от 45 — применение РЙТ на этом этапе коррелирует с недостаточной эффективностью.
  • В недавнем систематическом обзоре Lamartina et al. сообщалось о противоречивых результатах применения радиойодтерапии как эффективного метода профилактики рецидивов:
    • 11 нерандомизированных исследований доказали эффективность такого подхода;
    • 13 не выявили его существенных преимуществ.
  • Эффективность радиойодтерапии достаточно широко изучена в группе среднего риска прогрессирования ДРЩЖ.
  • Согласно имеющимся данным наибольшие преимущества при приенении РЙТ будут иметь больные (с):
    • неблагоприятной гистологической картиной рака ЩЖ;
    • большим объёмом поражения лимфатических узлов;
    • поражением лимфатических узлов за пределами передней поверхности шеи;
    • пожилого возраста.
  • Улучшения показателей выживаемости и вероятности рецидива следует, в первую очередь, ожидать в группе высокого риска рецидива/ персистенции заболевания (в этом случае большая эффективность объясняется повышенным захватом радиойода патологическими очагами).
  • Для того, чтобы охарактеризовать эффективность РЙТ в группе среднего риска прогрессирования ATA, потребуются дальнейшие исследования.
  • Степень эффективности адъювантной терапии в отношении улучшения долгосрочного прогноза РЩЖ при микроскопическом определении поражения лимфатических узлов передней поверхности шеи и в отсутствии других факторов отягощения — неизвестна.
  • Достаточно хороший общий прогноз описанной группы пациентов, также как сомнительная терапевтическая эффективность радиойода в этой подгруппе должны учитываться при назначении РЙТ.
  • Необходимость проведения дальнейших исследований с целью прояснения терапевтической значимости радиойода в различных подгруппах среди пациентов среднего риска прогрессирования ATA не вызывает сомнений.

Группа высокого риска прогрессирования ATA

  • В ходе проведения многоцентрового исследования зарегистрировано улучшение показателей общей и ассоциированной с заболеванием смертности, а также безрецидивной выживаемости среди больных III и IV стадий по шкале NTCTCSG (выводы сделаны после статистической корректировки в ходе многофакторного анализа и анализа показателя предрасположенности).
  • Кроме того, проспективно собранные данные из реестра SEER позволяют предположить наличие ассоциации между проведением послеоперационной радиойодтерапии и улучшением показателя выживаемости у пациентов с ПРЩЖ и отдалёнными метатазами ( при условии объединения отягощающих факторов: возраст > 45 лет, размер опухоли > 2 см, обнаружение поражения лимфатических узлов на момент постановки основного диагноза).
  • Данные SEER реестра также указывают на улучшение показателей общей выживаемости у больных фолликулярным раком ЩЖ вдвое, при условии получения радиойодлечения после тиреоидэктомии.
  • Таким образом, больным ДРЩЖ из группы высокого риска ATA рекомендуется рутинное назначение РЙТ.

Роль молекулярных маркёров в выборе тактики ведения пациентов

Рекомендация № 52

  • Вклад молекулярного тестирования в решение о назначении радиойода, на сегодняшний день, не оцененён.
  • По этой причине этот ни 1 разновидность молекулярного тестирования не может быть рекомендована

    (Достаточных данных для определения уровня доказательности нет)

  • В ходе доклинических исследований установлено, что наличие мутации BRAFV600E существенно снижает экспрессию натрий-йодного симпортёра и захват радиойода.
  • На сегодняшний день, имеется недостаточно информации, чтобы делать выводы:
    •  о возможном влиянии BRAFV600E мутации на эффективность адъювантной терапии или абляции остаточной ткани железы при папиллярном РЩЖ;
    •  о том, может ли введённая доза влиять на дальнейшую тактику лечения.
  • По данным недавнего обследования подгруппы из 134 пациентов с ПРЩЖ T1aN0M0, частота рецидивов:
    •  в группе применения радиойода составила 0% (24% пациентов были BRAFположительными);
    • 2.6% из 39 BRAFположительных больных;
    •  1.7 % у BRAFотрицательных пациентов (средняя продолжительность наблюдения составила 5.3 года). Радиойод получали все перечисленные категории больных.
  • Среди всех пациентов, прошедших послеоперационную радиойодтерапию, частота обнаружения персистенции биохимических маркёров заболевания (а именно стимулированного Тг > 1 нг/ мл) составила 13% в подгруппе из 39 BRAF- позитивных больных и 1.7% среди BRAF- негативных. В качестве стандартной применялась доза РФП 30 мКи.
  • Следующие факторы не позволяют однозначно судить об эффективности РЙТ в этом исследовании:
    • достаточно небольшое число пациентов, получавших радиойод после тиреоидэктомии;
    • небольшое число клинических рецидивов в T1aN0M0 подгруппе больных ПРЩЖ;
    •  отсутствие рандомизации.
  • В исследовании ESTIMABL2 анализировалась степень влияния BRAF статуса на исход заболевания (регистрационный номер NCT01837745).
  • На сегодняшний день исследования по изучению терапевтической эффективности РЙТ в группе высокого риска прогрессирования ATA отсутствуют, однако в данном случае осведомлённость о BRAFV600E-статусе не играет роли в выборе тактики.
  • Таким образом, вклад молекулярной диагностики в решение об использовании послеоперационной радиойодтерапии сегодня не определён, и несомненно требуются дальнейшие исследования в этой области.
  • Кроме того, требуются новые РКИ со стратификацией риска ATA среди генеральной совокупности, а также с учётом других прогностически важных параметров с целью изучения терапевтической эффективности радиойода.

Когда следует отменить тиреоидные гормоны?

Рекомендация № 53

  • (А) Перед проведением радиойодтерапии или сцинтиграфии всего тела, LT4 отменяют за 3-4 недели.
  • При отмене LT4 за 4 и более недель возможна его замена на лиотиронин, который, в свою очередь, отменяют за 2 недели до начала лечения/диагностических манипуляций с радиойодом.
  • До введения радиоизотопа необходимо оценить степень подъёма сывороточного ТТГ.

    (Сильная рекомендация, умеренный уровень доказательности)

  • При подготовке к радиойодтерапии или к диагностической сцинтиграфии, в большинстве случаев, целевой уровень ТТГ > 30 мМЕ/л.
  • Тем не менее, точное значение показателя, гарантирующее хороший долговременный прогноз, не вычислено.

    (Слабая рекомендация, слабый уровень доказательности)

  • Стимуляция ТТГ перед проведением радиойодабляции/ сцинтиграфии — общепринятый стандарт.
  • Согласно более раннему аналитическому обзору ТТГ > 30 мМЕ/л требуется для резекции оставшейся после тиреоидэктомии ткани железы.
  • Именно при таком уровне ТТГ достигается необходимая концентрация 131I.
  • Существуют 2 РКИ, в которых сравниваются различные протоколы отмены тиреоидных гормонов, предшествующие терапевтическому или диагностическому радиоизотопному вмешательству.
    • Lee et al. в открытом одноцентровом исследовании 291 пациента с высокодифференцированным раком щитовидной железы (ВДРЩЖ; стадии TNM T1-T3, N0/N1a, M0) провели рандомизацию среди выборки:
      • у части больных LT4 был отменён за 4 недели (n = 89);
      •  у 133 пациентов после отмены LT4 за 4 недели на следующие 2 недели был назначен LT3;
      •  69 пациентов получали рекомбинантный человеческий ТТГ (рчТТГ; при этом LT4 отменяли за несколько дней до первой инъекции рчТТГ).
      • В этом исследовании все пациенты для абляции резидуальной ткани ЩЖ получали 30 мКи I131, кроме того, на протяжении 2х недель перед введением радиоизотопа они соблюдали низкойодную диету (LID).
      • ТТГ перед РЙТ у всех пациентов во всех группах в данном исследовании был > 30 (без существенных различий в средних значениях ТТГ между ними).
      • Прогноз определялся % эффективно выполненных абляций; он оценивался спустя 12 месяцев и значительно не отличался по группам ( 91.0 %-91.7 %).
      • После проведения анкетирования двойным слепым методом не выявили значительным различий в качестве жизни в период подготовки к РЙА между группой, в которой был отменён LT4 и группой замены LT4 на LT3.
      • Однако, качество жизни в этих 2х группах было значительно хуже, чем в группе назначения рчТТГ.
      • Данные долговременных исходов в рамках настоящего исследования не регистрировались.
    • В одноцентровом испытании Leboeuf et al. проводилась рандомизация 20 участников с ВРЩЖ, ожидающих РЙА или СВТ. Все пациенты в ходе подготовки перестали получать LT4. Были сформированы несколько групп:
      •  в 1 LT4 был заменён на LT3 (50 мг/ сутки, разделённые на 2 приёма) на срок 21 день, затем следовали 2 недели без таблеток;
      •  во 2 группе пациенты получали плацебо вместо LT3 по той же схеме.
      • В обеих группах за 2мя неделя терапии следовала отмена препаратов на 2 недели и недельный контроль сывороточного ТТГ, свободных тироксина и трийодтиронина.
      • Результат оценивался с помощью шкалы симптомов гипертиреоидизма (Billewicz scale). Искомые параметры регистрировались двойным слепым методом при отмене LT4 и каждые 2 недели до окончания исследования.
      • Метод рандомизации представлял собой сгенерированную компьютером последовательность чисел. Группа LT3 больных была существенно старше группы плацебо (средний возраст 64 года против 46). В связи с этим группы получились несколько неравнозначными.
      • Стадия заболевания участников не учитывалась.
      • Приблизительно 15% испытуемых выбыли из исследования до его окончания ( 2 из группы плацебо и 1 из LT3 группы).
      • Leboef et al. при анализе результатов с использованием шкалы симптомов гипертиреоидизма не выявили никаких существенных различий между 2мя разными протоколами отмены тиреоидных гормонов в любой контрольной точке испытания.
      • На момент проведения абляции или СВТ, средний ТТГ существенно не отличался по группам.
  • Обобщая вышеприведённые данные, можно заключить, что как между отменой LT4, так и между отменой LT4 и его последующим замещением на LT3 имеется корреляция с примерно одинаковой краткосройной выживаемостью и одинаковыми результатами шкалы симптомов гипертиреоидизма. Кроме того, частота успешно проведённой абляции в разных группах также оказалась сопоставимой.
  • Имеющиеся описательные данные о корреляции определённых значений ТТГ накануне абляции с её эффективностью — противоречивы.
    • В частности, в рамках вторичного анализа Fallahi et al. установил взаимосвязь между ТТГ >25 на фоне отмены LT3 и LT4 перед выполнением абляции и увеличением эффективности РЙА (ОШ 2.36 [ 95% ДИ 1.28-4.35], p = 0.006).
    • В исследовании были скорректированы следующие параметры:
      • доза радиойода;
      • уровень исходного сывороточного ТГ;
      • уровень ТТГ;
      • пол;
      • возраст;
      • гистологический тип опухоли;
      • исходная функция накопления радиойода;
      • объём хирургического вмешательства.
    • В ходе анализа 2х ретроспективных исследований с выборкой в несколько сотен человек с ДРЩЖ между уровнем ТТГ на фоне отмены тиреоидных гормонов накануне РЙТ и частотой её эффективного выполнения — корреляции не выявили.
      • Статистическая обработка велась с учётом корректировки по ряду существенных показателей:
        • стадия патологического процесса;
        • активность 131I;
        • пол испытуемых.
      • Однако результаты этих 2х испытаний ограничены в экстраполяции в связи с уровнем ТТГ < 30 мМЕ/ л. Такое низкое значение ТТГ, как правило, не считается достаточным для начала РЙТ.
    • Согласно результатам анализа данных 50 испытуемых,определённый уровень ТТГ после отмены тиреоидных гормонов и до начала РЙТ не может гарантировать хороший прогноз без дальнейшего лечения. Статистическая мощность анализа ограничена небольшой выборкой.
  • Таким образом, на сегодняшний день оптимальный в отношении долгосрочного прогноза РЙА уровень ТТГ неизвестен.

Может ли рчТТГ (Тироген) использоваться как альтернатива тиреоидной супрессии перед РЙА или адъювантной терапией у пациентов после субтотальной или тотальной тиреоидэктомии?

Рекомендация № 54

  • (А) У пациентов низкого и среднего риска прогрессирования ATA с ДРЩЖ без вовлечения лимфатических узлов (т. е. , стадии Т1-Т3, N0/ Nx/ N1a, М0) рчТТГ-стимуляция — приемлемая альтернатива тиреоидной супрессии. Различные подходы существенно не отличаются в отношении долгосрочного прогноза.

    (Сильная рекомендация, умеренный уровень доказательности)

  • (B) Пациентам высокого риска прогрессирования ATA с ДРЩЖ со множественной вовлечённостью лимфатических узлов в процесс, без отдалённых метастазов — при подготовке к РЙА/ адъювантной терапии можно назначать рчТТТ.

    (Слабая рекомендация, низкий уровень доказательности)

  • (С) Для того, чтобы рекомендовать рчТТГ в качестве подготовки к адъювантной терапии пациентам из группы высокого риска прогрессирования ATA с ДРЩЖ и высокими ассоциированными с заболеванием смертностью и летальностью, потребуется большая доказательная база из долговременных РКИ.

    (Достаточных данных для определения уровня доказательности нет)

  • (D) Пациентам с ДРЩЖ любой степени риска прогрессирования с сопутствующей тяжёлой патологией, при невозможности тиреоидной супрессии перед введением РФП, следует провести стимуляцию рчТТГ.
  • К тяжёлым коморбидным состояниям относятся:
    • далеко зашедшие соматические или психические расстройства, сочетание которых с гипотиреозом, может привести к развитию серьёзных осложнений;
    • неспособность добиться адекватного эндогенного ТТГ-ответа на фоне отмены тиреоидных гормонов.

      (Сильная рекомендация, умеренный уровень доказательности)

  • Применение рекомбинантного человеческого тиреотропина (торговое название «Тироген») одобрено многими международными организациями, среди них:
    • Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментом (FDA),
    • Министерство здравоохранения Канады.
  • Тироген рекомендован для подготовки к РЙА остаточной ткани пациентам после субтотальной или тотальной тиреоидэктомии по поводу ДРЩЖ без отдалённых метастазов(FDA, www.accessdata. fda.gov; Health Canada, http://webprod.hc-sc.gc.ca).
  • По данным обсервационного исследования применения препарата у неизлечимо больных, рчТТГ повышает сывороточный ТТГ у пациентов с нарушенным эндогенным ответом.
  • Кроме того, у пациентов с выраженной соматической и психической патологией он снижает риск осложнений гипотиреоза.
  • Среди противопоказаний к назначению рчТТГ значатся:
    •  обострение психических заболеваний;
    •  поражение дыхательной и нервной систем;
    •  нарастание признаков застойной СН;
    •  прогрессирование ИБС.
  • Множество РКИ посвящено сравнению кратковременных исходов абляции остаточной ткани в группах низкого и среднего риска прогрессирования ДРЩЖ на фоне стимуляции рчТТГ или отмены тиреоидных гормонов.
  • По результатам 6 РКИ, в которые вошли пациенты с ВДРЩЖ без отдалённых метастазов, прошедшие РЙА (Т1-Т3, N1 или N0, все М0), эффективность такого лечения на фоне введения рчТТГ существенно не отличалась от эффективности на фоне тиреоидной супрессии. Доза РФП составляла 30-100 мКи.
    • В 5 из них были включены пациенты после лимфаденэктомии по поводу метастазов лимфатических узлов передней поверхности шеи (описанный объём операции позволяет судитьо распространённости процесса).
    • Если у пациентов были поражены > 5 лимфатических узлов на момент операции — они не включались в исследование.
    • Слабой стороной исследований в этой области считается недостаток ослепления пациентов и лечащих врачей.
  • В 5 РКИ сравнивалось качество жизни пациентов на фоне тиреоидной супрессии и стимуляции рчТТГ непосредственно до и сразу после РЙА. В первом случае оно было значительно ниже из-за симптомов гипотиреоза.
    • Тем не менее, в 3 из 5 испытаний по прошествии 3 месяцев после РЙА существенных различий в показателях пациентов из разных групп стимуляции-не зафиксировали.
  • Также, известны результаты небольшого РКИ с выборкой 25 человек. В неё вошли пациенты со случайно выявленным во время тиреоидэктомии по поводу многоузлового зоба ПРЩЖ. В ходе испытания зарегистрировали, что у 13 больных, в течение недели после операции получавших рчТТГ, на протяжении порядка 20 месяцев в разные контрольные точки времени регистрировался одинаковый средний уровень ТГ.
    • Группа сравнения включала пациентов, которым в ходе подготовки к РЙ-абляции за 4-6 недель отменили тиреоидные гормоны.
  • В ходе мета-анализа, в который включили 7 исследований и 1535 пациентов, зафиксировали отсутствие существенных отличий в эффективности абляции после стимуляции рчТТГ и на фоне тиреоидной супрессии (ОР 0.97 [95% ДИ 0.94-1.01].
    • Кроме того, показатели качества жизни в день абляции остаточной ткани были выше в группе, получавшей рчТТГ, без существенных различий в обеих группах 3 месяца спустя.
  • По данным другого мета-анализа, куда включили 6 ранее упомянутых испытаний, эффективность абляции также не зависит от способа подготовки к ней. Вывод можно считать достоверным, т. к. при оценке показателя эффективности учитывалось множество критериев.
  • Таким образом, применение рчТТГ коррелирует с более высоким кратковременным показателем качества жизни и с такой же частотой успешной абляции остаточной ткани, как при тиреоидной супрессии.
  • Имеется некоторое количество данных по сравнению разных способов стимуляции перед РЙА, которые отражают долговременные перспективы лечения в каждом случае.
    • В 1 вышеупомянутом РКИ, куда вошли пациенты низкого и среднего риска прогрессирования, контрольные измерения проводились среди 51/63 пациентов, в среднем, 3.7 лет спустя.
      • Частота повторных оперативных вмешательств на шее по поводу рецидива РЩЖ была, преимущественно, одинаковой по группам (4% больных).
      • Смертельные исходы при этом зафиксированы не были.
      • В том же исследовании повторную РЙТ в связи с высоким уровнем ТГ или положительными результатами методов функциональной визуализации провели:
      • 4/ 28 пациентам в группе ТТГ-стимуляции;
      • 5/ 23 пациентам в группе тиреоидной супрессии.
      • Небольшая частота смертей, ассоциированных с РЩЖ и рецидивов, в этом небольшом исследовании ограничила возможность достоверного статистического сравнения долговременного прогноза при разных видах стимуляции.
    • В другое РКИ включили 44 испытуемых с ДРЩЖ разных степеней риска прогрессирования.
      • 24 из них получали стимуляцию рчТТГ на протяжении недели после тиреоидэктомии;
      • 20 из них за 4-6 недель до РЙТ отменили тиреоидные гормоны.
      • По прошествии, в среднем, 52 недель только у 1 пациента из группы рчТТГ-стимуляции на основании гистологических срезов зарегистрировали рецидив заболевания (метастазы в лимфатических узлах и костях).
      • Тем не менее, это исследование недостаточно мощное для того, чтобы делать какие-либо выводы о прогнозе.
      • Другие слабые стороны испытания:
        • недостаточное количество данных для анализа в конечной точке исследования (результаты только лишь 18% участников).
    • Результаты 1 проспективного и 2 ретроспективных масштабных испытаний по изучению больных ДРЩЖ низкого и среднего риска прогрессирования ATA свидетельствуют об отсутствии различий в течении патологического процесса при длительном наблюдении разных групп стимуляции.
      • При анализе частоты NED в конечной точке испытания в подгруппе из 183 пациентов с N1 стадией ДРЩЖ между группами тиреоидной супрессии и рчТТГ-стимуляции не выявили значимых различий (26.8% vs 33.7%)
    • По данным небольшого многоцентрового исследования с выборкой 45 человек (антиТГ-негативных, со стадиями РЩЖ T3-T4 /N1-Nx/M0) спустя, в среднем, 3 года у 72% на фоне рчТТГ-стимуляции и у 59% на фоне отмены тиреоидных гормонов признаков заболевания не наблюдалось (p= 0.03).
    • При проведении многоцентрового ретроспективного анализа среди больных со стадией Т4 (с метастазами/без метастазов лимфатических узлов и другой локализации) концентрация стимулированного Тг<2 нг/мл установлена:
      • у 67% среди анти-ТГ-негативных пациентов (42 из 62), получавших рчТТГ;
      •  в 57.8% случаев на фоне тиреоидной супрессии (период наблюдения: 6 месяцев).
    • При ретроспективном анализе 175 больных с йодположительными метастазами в лёгких и/или в костях, авторы не установили существенных различий в выживаемости по прошествии, в среднем, 5.5 лет среди пациентов из следующих групп лечения:
      •  рчТТГ-стимуляции;
      • тиреоидной супрессии;
      • тиреоидная супрессия при первичной РЙТ + рчТТГ при повторном курсе.
        • Пациенты из всех терапевтических групп прошли процедуру определения уровня радиоактивности РФП в теле, в связи с чем в соотнесении результатов с данными радиационного контроля при фиксированной дозе РФП нет необходимости.
      • В описанном исследовании группы не были скорректированы по параметрам:
        • по функции удержания;
        • по периоду наблюдения (дольше в группе стимуляции отменой тиреоидных гормонов)
      • Несмотря на выполненный многофакторный анализ параметров, влияющих на общий показатель выживаемости, они в последствии не были учтены. В частности, согласно полученным результатам, метод ТТГ-стимуляции существенного веса не имел.
    • В ходе двухцентрового ретроспективного анализа данных 56 пациентов с отдалёнными метастазами с помощью RECIST 1.1. сравнивался ответ на терапию.
      • По прошествии около 6 лет в группе рчТТГ-стимуляции и в группе отмены гормональной терапии прогнозы не отличались.
      • В этом исследовании также имелись существенные различия между группами по:
        • частоте дозиметрического сопровождения;
        •  средней кумулятивной дозе РФП.
      • Частота регистрации ксеростомии, лейкопении и тромбоцитопении не отличались между терапевтическими группами.
      • Общая летальность составила 20% в группе рчТТГ и 7.3% в группе «отмены тиреоидных гормонов» (3/ 41) (p = 0.188). Тем не менее, мощность исследования не позволяет делать точных выводов о прогнозе в каждом случае.
      • Результаты вышеописанного исследования, по-видимому, не могут быть экстраполированы в отношении лечения фиксированными дозами РФП, тк 80% в группе рчТТГ и 46% в группе «отмены тиреоидных гормонов» получали дозиметрически-контролируемую терапию.
  • Необходимо проведение новых РКИ по сравнению «подготовительной терапии» к РЙТ в группах высокого риска прогрессирования ДРЩЖ.

Какова оптимальная доза 131I для проведения РЙА или адъювантной терапии?

Рекомендация № 55

  • (А) Если абляция остаточной ткани железы проводится после тотальной тиреоидэктомии по поводу РЩЖ низкой и средней степеней риска прогрессирования с признаками невысокого риска (т. е. с небольшими метастазами передней поверхности шеи), предпочтение отдаётся низкой терапевтической дозе, порядка 30 мКи.

    (Сильная рекомендация, высокий уровень доказательности)

  • (В) Более высокие дозы могут потребоваться пациентам после резекции щитовидной железы, когда объём остаточной ткани достаточно велик, а также больным, которым планируется проведение адъювантной терапии.

    (Слабая рекомендация, низкий уровень доказательности)

Рекомендация № 56

При применении радиойода в адъювантной терапии микрометастазов, для абляции резидуальной ткани применется дозировка РФП выше 150 мКи (если нет отдалённых метастазов).

  • На сегодняшний день данных об эффективности такой терапии в отношении Т3 N1-стадии нет.

(Слабая рекомендация, низкий уровень доказательности)

  • Об эффективности абляции резидуальной ткани железы можно судить по:
    • неопределимой концентрации стимулированного сывороточного ТГ;
    • отсутствию антител к ТГ;
    • отрицательным результатам радионуклидного и других визуальных методов обследования.
  • В случае выявления АТ к ТГ об успешной абляции говорят при отсутствии захвата РФП на серии снимков.
  • В настоящем разделе публикуются РКИ и систематические обзоры/мета-анализы, в которых изучалось влияние различных режимов РЙТ на:
    • эффективность РЙА;
    • прогноз РЩЖ.
    • Группа испытуемых представлена взрослыми пациентами с ВДРЩЖ, прошедшими тотальную и субтотальную тиреоидэктомию, без признаков резидуальной ткани после операции.
  • Ниже приводятся данные 6 РКИ, большая часть которых проводилась без ослепления пациентов и их лечащих врачей.
    • В исследовании Fallahi et al. способ рандомизации разрабатывался технологом: в отношении дозирования РФП применялось двойное ослепление.
    • В 4 исследования отбирались испытуемые с pT1-pT3 стадиями патологического процесса, несмотря на то что в 1 выборку попали только больные с рТ1 и рТ2 стадиями, а в 2х других размер первичного опухолевого очага не регистрировался.
    • Некоторые пациенты с диагностированными малообъёмными метастазами в лимфатических узлах были включены в генеральную совокупность 5 испытаний;
      •  в 1 данный признак был критерием исключения;
      • в 1 исследовании факт радиарного метастазирования не учитывался.
    • Несмотря на изначально неполные сведения о распространённости и размерах метастазов, из хирургического протокола известно о довольно малом объёме поражения шейных лимфатических узлов, резекция которых также была произведена в ходе тиреоидэктомии.
    • Активность РФП сравнивалась в следующих группах:
      • 30 мКи — 100 мКи в 4 испытаниях;
      • 50 мКи — 100 мКи в 2 исследованиях;
      • 30 — 60 — 100 мКи в 1 испытании, обобщающем данные многолетнего наблюдения в 2 других небольших исследованиях.
    • По данным 3х исследований, проводившихся на фоне отмены тиреоидных гормонов, и 2х с рчТТГ-подготовкой, включающих данные 2х больших релевантных протоколов, % успешной абляции в группе, получавшей терапевтическую дозу 30 мКи, был не ниже результата группы, получавшей 100 мКи.
    • Согласно результатам Pilli et al. после рчТТГ-стимуляции терапевтическая доза 50 мКи так же эффективна, как и 100 мКи.
    • В противоположность этому Zaman et al. получили данные о большей эффективности 100 мКи по сравнению с 50 при супрессии тиреоидными гормонами, однако маленький размер выборки (40 пациентов), и недостаток статистических данных сравнения являются существенными ограничениями для экстраполяции результатов.
    • Третье масштабное исследование (методом рандомизации отобрали 341 пациента) Fallahi et al. указывает на большую эффективность дозы 100 мКи по сравнению с 30 мКи (на фоне отмены тиреоидных гормонов).
    • % эффективности первичной абляции сильно варьировался по испытаниям, следующие показатели были зарегистрированы после первичного введения 100 мКи 131I:
      • 64% в исследовании Fallahi et al.;
      • 56% — Maenpaa et al.;
      • 89% — Mallick et al.;
      • 67% — Pilli et al.;
      • 94% — Schlumberger et al.;
      • 60% — Zaman et al.
    • Причины вариабельности показателя эффективности не вполне понятны, однако, они потенциально могут быть обусловлены различиями в:
      • генеральной совокупности;
      • объёме проведённой операции (в том числе, имеет значение количество оставшейся ткани);
      • чувствительности методов оценки результатов (диагностических визуальных исследований и проб на уровень ТГ).
    • Кратковременные побочные эффекты в течение ближайших недель после абляции гораздо чаще встречались у пациентов, принимавших 100 мКи РФП по сравнению с группой, получавшей 30 мКи (данные Mallic et al.). Maenpaa et al. установили такую же зависимость.
    • По результатам 3х исследований повторное лечение 131I намного чаще по сравнению с большей первичной дозой требовалось больным, получившим 30 мКи. Тем не менее, для 1 исследования этот вывод оказался неверным.
    • Выводы в отношении связи режима РЙТ и долговременного прогноза сложно экстраполировать в силу:
      • достаточно низкой частоты встречаемости оцениваемых параметров;
      • недостаточной мощности статистического анализа.
    • В исследовании Kukulska et al. провели рандомизацию 390 больных, каждая из 3х групп получала, соответственно, 30, 60 или 100 мКи радиойода. Показатели регистрировались спустя, в среднем, 10 лет от начала лечения:
      • местный рецидив после лечение дозой 30 мКи наблюдался в 2% случаев; в 3% после приёма 60 или 100 мКи (существенные различия в эффектах не обнаружены);
      • рецидив отдалённого метастазирования — 0% случаев у пациентов во всех терапевтических группах.
    • Maenpaa et al. разбили 160 пациентов на 2 группы. На протяжении, в среднем, 51 месяца они принимали 30 или 100 мКи радиойода. В исследовании получены следующие результаты:
      • повторная операция с целью резекции радиарных метастазов лимфатических узлов шеи потребовалась 7% больных, принявших дозу 30 мКи, и 8% — 100 мКи;
      • рецидив отдалённых метастазов в случае терапевтической активности 30 и 100 мКи наблюдался в 0% и 4% случаев, соответственно;
      • во всех группах лечения не зарегистрировано ассоциированных с раком смертей.
  • В большинстве исследований, где сравнивается активность 30 и 100 мКи, особенно при достигнутых высоких показателях эффективности РЙА после тотальной или субтотальной тиреоидэктомии — её значения сопоставимы.
    • Согласно результатам сравнения активности радиойода в большинстве исследований краткосрочные побочные эффекты чаще встречались при режиме 100 мКи 131I по сравнению с дозой 30 мКи.
  • Опубликованы данные ряда РКИ по сравнению долговременного прогноза заболевания при использовании разных доз РФП в ходе абляции резидуальной ткани и адъювантной терапии:
    • частота рецидивов и смертей, ассоциированных с раком, не зависела от выбранного режима.
  • Результаты недавних систематических обзоров и мета-анализов подводят итог этим рассуждениям.
  • Несмотря на то, что некоторые заранее установленные критерии включения в большинстве обзоров соблюдались не так строго, как предполагает нынешний (особенно это касается критериев успешности абляции:
    • масштаб основного хирургического вмешательства;
    • значение пороговой величины ТГ)
      • важно отметить, что в некоторых мета-анализах была зафиксирована статистически значимая гетерогенность (вариабельность) результатов лечения (это касается объединённого анализа эффективно выполненной абляции).
  • В недавнем ретроспективном анализе Verburg et al. с более длительным, чем в большинстве более ранних испытаний, периодом наблюдения отдельно говорится о нежелательном использовании маленьких доз РФП у пожилых пациентов низкой степени риска прогрессирования.
    • Эта команда учёных наблюдала 698 пациентов низкой степени риска прогрессирования ДРЩЖ ( стадии pT1 и pT2 без вовлечения лимфатических узлов) на протяжении, по меньшей мере, 5 лет.
    • Пациентов каждой возрастной группы: моложе и старше 45 лет — сгруппировали в 2 подгруппы.
    • В одной больные получали низкие дозы РФП (< или = 54 мКи), в другой — более высокие.
    • Результаты оценивались, спустя 10-15 лет наблюдения.
    • Среди пациентов более молодого возраста показатели общей и безрецидивной выживаемости не отличались.
    • Среди пациентов старшего возраста показатели, однако, разнились: приём меньшей дозы РФП коррелировал с более низкой общей и безрецидивной выживаемостью.
    • Заболевание диагностировалось на основании:
      • данных сцинтиграфии (аномальные структурные и функциональные изменения);
      • повышения сывороточного Тг после ТТГ-стимуляции.
    • Показатель абсолютной, связанной с болезнью, выживаемости оставался высоким даже у пациентов, получивших радиойод в низкой дозе. Различия в общей выживаемости среди пациентов > 45 лет также не диагностировались.
    • В 2009 году группа ATA рекомендовала дозу 100-200 мКи для проведения адъювантной РЙТ:
      • при подозрении на микрометастазы;
      • при агрессивном гистологическом варианте РЩЖ.
  • С тех пор, по крайней мере, в 5 ретроспективных одноцентровых исследованиях сравнивался прогноз при использовании различных фиксированных режимов адъювантной терапии в группе пациентов среднего и высокого риска прогрессирования без отдалённых метастазов.
  • Среди 225 пациентов из группы средней степени риска ATA Castagna et al. оценили частоту выявления персистенции/ рецидивов заболевания после курса лечения.
    • Показатели больных, получавших в ходе адъювантной дозы 30-50 мКи, значимо не отличались от показателей больных, принимавших от 100 мКи.
    • Тем не менее, имеются некоторые статистически значимые различия между группами сравнения, которые могут оказать влияние на полученные выводы, а именно:
      • большее число мужчин и лиц с распространением метастатического процесса на латеральные лимфатические узлы шеи;
      • более длительный период наблюдения (что может увеличить частоту выявления) в группе высоких дозировок радиойода.
  • В другом исследовании, куда вошли 176 пациентов с ДРЩЖ и размером первичного очага < или = 2 см и признаками распространения опухоли за пределы ложа щитовидной железы, по прошествии длительного периода времени, сравнивали % успешной абляции и % рецидивов.
    • В 2 группы сравнения вошли пациенты, получавшие 30 мКи и 149 мКи, соответственно.
    • Спустя, в среднем, 7.2 года, ни в 1 из групп не выявили ни 1 случая рецидива.
    • Несмотря на, как правило, больший размер опухоли в группе лечения высокими дозами по сравнению с первичными очагами в группе низких доз РФП (p < 0.001), различия в её среднем диаметре составляли всего 2 мм ( что не существенно).
  • Kruijff et al. представили результаты повторного анализа множества других работ, опубликовав данные о 341 пациенте с Т3 стадией ПРЩЖ, принимавших I131 в дозе < или = 75 мКи или > 75 мКи.
    • В этом испытании относительная частота рецидивов рака, смертности и выявления стимулированного ТГ > 2 нг/мл существенно не отличалась в группе лечения низкими дозами РФП (т.е., 7%, 3%, 72%) по сравнению с группой высоких терапевтических доз (12%, 1.7%, 64%) (относительное значение p-величины составило 0.55, 0.43, 0.40).
  • В ходе многофакторного анализа вероятности рецидива у больных (1171 пациент) ДРЩЖ разных степеней риска без отдалённых метастазов зависимость от применявшейся дозы радиойода ( > 75 мКи vs < или = 75 мКи) установить не удалось. Она оказалась несущественной.
    • Отношение рисков при высоких терапевтических дозах — 1.57 ([95% ДИ 0.61-3.98], р = 0.341).
    • Период наблюдения составлял, в среднем, 60 месяцев.
    • Ряд параметров были скорректированы:
      •  возраст;
      • пол;
      • размер первичной опухоли;
      • наличие сосудистой инфазии;
      • количество патологических очагов;
      • вовлечённость лимфатических узлов.
  • В другом исследовании при сравнении частоты клинических рецидивов/ персистенции заболевания среди больных (181 пациент) с N1b стадией Sabra et al. не получили статистически существенных отличий между группами со следующими фиксированными терапевтическими дозировками РФП:
    • 75- 139 мКи (средняя активность 102 мКи) — 31%;
    • 140 — 169 мКи (средняя активность 150 мКи) — 32%;
    • 170 — 468 мКи (средняя активность 202 мКи) — 23% (р = 0.17).
  • В соответствии с этими данными в испытании отсутствовала значимая корреляция между дозой радиойода и хорошим прогнозом.
  • В соответствующем совокупном анализе разных подгрупп выраженный ответ на конкретную дозу радиойода был получен в возрастной группе 45+, но не у более молодых больных. Авторы предостерегают от использования фиксированных доз выше 150 мКи в связи с их потенциальной нефротоксичностью.
  • По результатам 3х исследований не удалось сделать вывод о связи между дозой (для РЙА), методом подготовки к ней (отмена тиреоидных гормонов или приём рчТТГ) и совместном влиянии 2х факторов на прогноз.
    • В 1 исследовании адъювантная терапия радиойодом, по всей видимости, проводилась без предварительной стимуляции.
    • Ни в 1 из вышеупомянутых исследований не представлено данных о токсичности радиойода и качестве жизни в результате лечения. Более того, пациенты с Т4-опухолями в исследования не включались.
  • Таким образом, на основании существующих данных сделать вывод о взаимосвязи между увеличением дозы РЙТ и улучшением проноза в группах среднего и высокого риска прогрессирования без признаков персистенции- нельзя.
  • В дальнейшем требуется проведение РКИ для изучения прогноза РЩЖ, качества жизни, токсичности различных доз радиойода у пациентов среднего и высокого риска ATA без резидуальной ткани/ отдалённых метастазов.

Необходима ли низкойодная диета перед РЙА?

Рекомендация № 57

Приблизительно за 1-2 недели перед началом радиойодтерапии следует рекомендовать пациентам низкойодную диету.

(Слабая рекомендация, низкий уровень доказательности)

  • При планировании радиойодтерапии или сцинтиграфии всего тела (СВТ) важно тщательно расспросить пациента о возможной подверженности воздействию больших доз йода (например, проводилось ли исследование йодсодержими конрастными веществами, пьёт ли больной амиодарон и.т.д.).
  • Исследования влияния низкойодной диеты на частоту смертности и рецидивов в долговременном аспекте не проводились.
  • По данным недавнего систематического обзора, как правило, потребление йода в последние 2 недели перед абляцией ограничивают 50 мг/день. При соблюдении рекомендаций суточная экскреция йода с мочой снижается, а захват РФП, наоборот, повышается. При обычном режиме питания таких изменений не наблюдается.
  • Данные о влиянии низкойодной диеты на эффективность абляции противоречивы. Наиболее полный анализ носил ретроспективнй характер, в нём применялась группа исторического контроля.
  • В исследовании со 120 участниками установили корреляцию между применением 4дневной диеты с ограниченным потреблением йода(с учётом недельного отказа от морепродуктов)и высокими показателями эффективности РЙТ ( эффективность оценивалась по отсутствию очагов накопления изотопов в области шеи и уровнем стимулированного Тг < 2 нг/мл).Группа сравнения питалась, как обычно.
  • В испытании с выборкой 94 человека на протяжении 10 — 14 дней сравнивалось влияние строгой низкойодной диеты и диеты с ограниченным потреблением соли/ витаминов/ морепродуктов.
    • На основании анализа снимков, не выявивших очагов накопления РФП в обеих группах, сделали вывод об одинаковой эффективности диет.
  • Информация о том, насколько жёстко и как долго следует придерживаться низкойодной диеты, отсутствует.
  • В РКИ по сравнению эффективности 2х- и 3хнедельной низкойодных диет вошло 46 человек.
    • По его результатам параметры захвата радиоизотопа и снижения экскреции йода с мочой в разных группах не отличались.
  • Таким образом, вполне достаточно рекомендовать 2х недельное ограничение потребления йодсодержащих продуктов.
  • Тем не менее, когда пациентам специально не рекомендовали ограничение приёма йодсодержащей пищи, не удалось зафиксировать подобного закономерного изменения параметров (экскреции и % успешно выполненной абляции). В исследовании не было контрольной группы, поэтому сделать выводы о необходимости назначения специфической диеты затруднительно.
  • Таким образом, если того не требуют параметры испытания или если нет подозрения на избыток йода в потребляемой пище, измерять эксрецию йода с мочой в рутинной практике не обязательно.
  • Несмотря на то, что низкойодную диету может быть трудно соблюдать, серьёзные побочные эффекты при ней встречаются достаточно редко. Группой риска для развития жизнеугрожающей гипонатриемии являются, как правило:
    •  пожилые люди, прошедшие подготовку отменой тиреоидных гормонов,
    • имеющие метастатическое поражение внутренних огранов в анамнезе,
    • параллельно принимающие тиазидные диуретики,
    • соблюдающие диету с низким содержанием йода больше недели.
  • При соблюдении низкойодной диеты важно употреблять достаточное количество поваренной соли (чтобы избежать гипонатриемии), это касается, в особенности, пациентов, которым отменили тиреоидные гормоны.
  • Некоторые примеры предписаний для пациентов можно найти на следующих сайтах:
    • ATA (www.thyroid.org/faq-low-iodine-diet/);
    • ThyCa: Thyroid Cancer Survivors’ Association;
    • Inc. (http:// thyca.org/rai.htm#diet);
    • Light of Life Foundation (www .checkyourneck.com/About-Thyroid Cancer/Low-IodineCookbook);
    • Thyroid Cancer Canada (www.thyroid cancercanada.org/userfiles/files/LID_English_Aug_2013_ final.pdf).

Необходимо ли проводить контрольную(посттерапевтическую) сцинтиграфию всего тела?

Рекомендация № 58

  • Проведение диагностической сцинтиграфии всего тела (с/ без ОФЭКТ- КТ) рекомендовано после лечения радиойодом для уточнения стадии заболевания и очагов накопления РФП .

    (Сильная рекомендация, низкий уровень доказательности)

  • Данные о практической ценности посттерапевтического обследования во многом опираются на результаты одноцентровых ретроспективных испытаний, многие из которых проводились на достаточно большой генеральной совокупности пациентов средней и высокой степени риска прогрессирования.
  • При сравнении результатов радиоизотопной сцинтиграфии после лечения с дотерапевтическими снимками частота впервые выявленных метастазов составила от 6 до 13%.
  • По данным снимков 60 пациентов с ДРЩЖ после проведения абляции стадия болезни изменилась у 8.3%.
  • Из литературы известно, что при проведении сцинтиграфии всего тела после лечения, из 39 случаев у 31% диагностировались новообразования. Стоит уточнить, что данный процент учитывает также очаги в остаточной ткани ЩЖ, а у 12 из 39 больных (почти у 1/3) после операции она осталась в значительном количестве.
  • В недавней обзоре литературы, посвящёному гибридному исследованию всего тела после РЙТ по испытаниям варьировались следующие параметры:
    •  доза от 30 до 300 мКи;
    •  срок проведения сцинтиграфии от 2 до 12 дней после радионуклидной терапии;
    • назначение подготовительной низкойодной диеты или отсутствие подобной подготовки.
  • В рамках 1 исследования у пациентов с разным риском прогрессирования сравнивались результаты сцинтиграфии на 3 и 7 день после окончания лечения (подготовка к нему заключалась в отмене тиреоидных гормонов).
  • По оценке авторов конкордантность в обнаружении метастазов на обоих снимках составила 80.5% (108 из 135 пациентов);
    • в 7.5% случаев более ранние снимки предоставили больше информации, чем выполненные позже;
    •  в 12% случаев поздние снимки оказались более информативными.
  • Ограничения в применении данных литературных обзоров, посвящённых сцинтиграфии всего тела после радиоуклидного исследования:
    • не все очаги, выявленные в ходе сцинтиграфии, соответствуют структурным характеристикам первичного очага (по данным поперечных срезов, патологической гистологии и результатов долговременных исследований);
    • не проводилось ослепление рентгенологов в отношении других, в частности, более ранних снимков.
  • Во многих проспективных и ретроспективных исследованиях изучались клинические преимущества комбинированного обследования после радиойодтерапии (сцинтиграфия всего тела + ОФЭКТ-КТ).
  • В большинстве из них независимо друг от друга наличие заболевания устанавливалось на основании данных:
    • альтернативных методов визуализации;
    • гистопатологии;
    • клинического наблюдения.
  • По данным одноцентрового исследования 170 пациентов разной степени риска прогрессирования ВДРЩЖ в отношении диагностики активного заболевания/рецидива комбинация «сцинтиграфия всего тела + ОФЭКТ/ КТ области шеи/ грудной полости» обладает чувствительностью 78% [95% ДИ 60-90%] и специфичностью 100% (сомнительные результаты расценивались как отрицательные).
    • Средний период наблюдения при этом составлял 29 месяцев.
    • Кроме того, по результатам многофакторного анализа СВТ в комбинации с ОФЭКТ-КТ после радионуклидного лечения независимо друг от друга позволяют прогнозировать риск персистенции/ рецидива(HR 65.2 [95% ДИ 26.0–163.4).
  • В рамках одноцентрового исследования 81 пациент с ДРЩЖ после терапии 131I прошли сцинтиграфию и однофотонную эмиссионную спиральную компьютерную томографию области шеи;
    •  у 1.6% из 61 пациента с отрицательными результатами вышеописанных исследований спустя 5 месяцев получили положительные результаты ОФЭКТ- КТ;
    • у 3 из 20 пациентов (15%) с положительными/ сомнительными результатами исследований шейной области спустя 5 месяцев получили отрицательные результаты шейной сцинтиграфии.
  • Добавление ОФЭКТ оказывает наибольшее влияние на выбор тактики лечения в ситуациях:
    • неясных результатов диагностической сцинтиграфии (определяет тактику в 24.4% случаев [8 из 33], все эти пациенты направляются на повторное хирургическое лечение);
    •  далеко зашедшего заболевания и неясных данных сцинтиграфии (35% подобных случаев [8 из 23] в другом исследовании).
  • При добавлении ОФЭКТ — КТ области шеи/ грудной полости:
    •  послеоперационный риск рецидива ATA составил 6.4% (7 из 109 пациентов);
    • эта диагностическая процедура повлияла на тактику ведения в 2% случаев;
    •  она снизила потребность в дополнительном проведении исследований методом поперечных срезов в 20% случаев (29/148).
  • В 1 исследовании, где подобная комбинация методов применялась рутинно, с помощью ОФЭКТ — КТ выявили йоднегативные метастазы в 22% случаев (32 / 148 быльных). Стоит, однако, отметить, что диагностическая ценность этих находок осталась не до конца понятной (речь идёт о «крошечных» очагах в лёгких, метастазах в средостении < 5 мм у 10 пациентов и остеолитических костных метастазах у 3 пациентов).
  • В ситуациях, когда применение ОФЭКТ — КТ представлялось нецелесообразным, выбор делался в пользу исследования методом поперечных срезов. При этом учитывался ряд факторов:
    •  клинико-патологическая стадия заболевания;
    •  полнота хирургического вмешательства;
    •  патологическая тироглобинемия;
    • результаты диагностической сцинтигафии после радионуклидного лечения (если она проводилась).

Источник:

1. SPECIAL ARTICLE 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer.
Поделиться

Leave a Comment