Потенциальные предикторы надпочечниковой недостаточности после оперативных вмешательств на гипофизе

Введение

• Оперативные вмешательства по поводу опухолей гипофиза – наиболее частая причина развития надпочечниковой недостаточности (НН).
  • Частота НН среди пациентов, подвергшихся операции на гипофизе, составляет примерно у 44-52%.

• Для профилактики аддисонова криза пациентам с НН показана заместительная терапия гидрокортизоном.

• Золотым стандартом диагностики НН является проба с инсулиновой гипогликемией (ПИГ), однако, у него, как и у любого метода, существует ряд недостатков:
  • Процедура малоприятна для пациента;
  • Необходим тщательный медицинский контроль (проводится исключительно в стационаре);
  • Кроме того, она противопоказана больным с:
    • ишемической болезнью сердца,
    • аритмиями,
    • эпилепсией;
  • А у пациентов пожилого возраста должна проводиться с особой осторожностью.
  • В редких случаях пробы для оценки функции гипофиза могут спровоцировать его апоплексию.

• Следовательно, проведение ПИГ в раннем послеоперационном периоде затруднительно,а иногда даже может быть опасным.

• Стимулирующие пробы с низкими и стандартными дозами синтетического аналога АКТГ – более безопасный, но ненадёжный метод;
  • Его также нельзя применять в раннем послеоперационном периоде.

• К сожалению, не проводилось рандомизированных контролируемых исследований, в которых бы оценивались методы диагностики функции гипофиза в послеоперационном периоде.
  • Лишь в нескольких исследованиях проводилась оценка утреннего уровня кортизола сыворотки в роли предиктора НН (для выявления пациентов, нуждающихся в заместительной гормональной терапии).
  • Однако, у этих исследований был значимый недостаток – невозможность однозначно определить наличие НН в группе пациентов с сывороточным уровнем кортизола в диапазоне от 100 до 450  нмоль/л.

• Последние рекомендации, основывающиеся на результатах небольших ретроспективных исследований, указывают на то, что в раннем послеоперационном периоде необходимо:
  • Ежедневно проводить осмотр и физикальное обследование пациента,
  • А также оценивать уровень сывороточного кортизола в 08.00
    • Трактовка уровня кортизола:
      • Уровень кортизола более 450  нмоль/л отражает нормальное функционирование гипоталамо-надпочечниковой (ГГН) оси;
      • У пациентов с уровнем кортизола 250 — 450  нмоль/л весьма маловероятно имеется дефицит АКТГ, однако в стрессовых ситуациях они должны получать стероиды, по крайней мере, до проведения тестов, оценивающих функцию ГНО;
      • У пациентов с уровнем кортизола 100 — 250  нмоль/л нельзя исключить наличие АКТГ-дефицита, а значит они должны получать заместительную терапию гидрокортизоном в утренние часы;
      • Уровень кортизола менее 100  нмоль/л указывает на наличие АКТГ дефицита.

• Переднюю долю гипофиза составляют кортикотропоциты, тиреотропоциты, гонадотропоциты, соматотропоциты и лактотропоциты.
• Предполагается, что травма передней доли гипофиза крайне редко приводят к изолированному дефициту АКТГ.
• При этом дефицит других гормонов гипофиза и симптомы сдавления окружающих тканей могут
  • предшествовать НН,
  • сопровождать НН
  • или развиваться вслед за НН.

• А значит, уровень других гормонов гипофиза и его желёз–мишеней, могут служить предикторами начала НН.

Цель исследования

Оценить, могут ли такие показатели как:

• размер опухоли,
• частота достижения ремиссии,
• базальные уровни гормонов в предоперационном и раннем постоперационном периодах

служить предикторами НН и повышать диагностическую точность анализа утреннего сывороточного уровня кортизола.

Материалы и методы

Протокол исследования

• Проспективное наблюдательное исследование;
• С участием 70 пациентов с первые выявленной аденомой гипофиза, из них:
  • У 37 пациентов – гормонально-неактивная аденома (ГНА);
  • У 28 пациентов – пролактинома;
    • Диагноз «микопролактинома» выставлялся при обнаружение аденомы размером <10  мм и уровне сывороточного пролактина (ПРЛ) >70  мг/л,
    • Диагноз «макопролактинома» выставлялся при обнаружение аденомы размером >10  мм и уровне сывороточного пролактина (ПРЛ) >100  мг/л.
  • У 5 пациентов – соматотропинома;
    • Диагноз «соматотропинома» выставлялся при повышении уровне ИФР-1 относительно возрастной норм и уровне гомона роста (ГР) >0,5  нг/мл в ходе орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ).
  • Болезнь Кушинга устанавливалась на основании повышения уровня утреннего кортизола >50 нмоль/л после ночного подавляющего теста с 1 мг дексаметазона при нормальном или повышенном уровне АКТГ.
  • Пациенты, у которых были обнаружены лабораторные признаки болезни Кушинга исключались из исследования.
  • Пациентам, у которых в ходе обследования не были обнаружены никакие из вышеупомянутых критериев, выставлялся диагноз ГНА.

• Всем пациентам проводилась магнитно-резонансная (МРТ) селлярной области по стандартному протоколу визуализации гипофиза:
  • T1-взвешенные изображения в сагиттальной и коронарной плоскости (нативные и после введения контраста),
  • А так же T2- взвешенные изображения в коронарной плоскости.
• Для снижения вероятности совершения ошибки наблюдателя все протоколы МРТ просматривались одним и тем же опытным специалистом-нейрорадиологом.
• Для введения в исследование элемента ослепления специалисту лучевой диагностики не сообщались клинические характеристики обследуемых пациентов.

• За два дня до операции, натощак проводилось гормональное исследование (в 8 утра):
  • Гормональное исследование крови включало оценку уровней T4 общ., ТТГ, ПРЛ, ФСГ, ЛГ, тестостерона у мужчин, ИФР-1, утреннего кортизола, АКТГ;
  • Анализ суточной мочи на кортизол.

• Эндоскопическую операцию через транссфеноидальный доступ выполнял один и тот же опытный нейрохирург.
  • В день операции пациентам вводился гидрокортизон 100 мг в/в.
  • Заместительная терапия гидрокортизоном возобновлялась у всех пациентов (20 мг утром и 10  мг в 17:00).
• На 6-й день после операции пациентам были измерены уровни: T4 общ., ТТГ, ПРЛ, ФСГ, ЛГ, тестостерона у мужчин и ИФР-1.
• Утренний уровень кортизола (в 8 часов) измерялся на 3 день после операции (CORT3), а так же на 6 день (CORT6). Забор крови проводился до приёма утренней дозы гидрокортизона.

• ПИГ проводилась через 6 — 9 месяцев после операции.
  • Гидрокортизон отменялся за 36 часов до начала проведения пробы.
  • Проба с инсулиновой гипогликемией проводилась по стандартному протоколу:
    • Базальные уровни кортизола и глюкозы измерялись через 30 минут после установки катетера.
    • Доза нсулина рассчитывалась из расчёта 0,1-0,2  Ед/кг.
    • Уровни глюкозы, кортизола и инсулина измерялись на 10, 20, 30, 60 и 120 минутах.
    • Уровень кортизола ≥550 нмоль/л на фоне гликемии ≤2,2 ммоль/л свидетельствует о сохранной функции надпочечников.

• Состояние пациентов оценивалось через 3 месяца после операции. Критерии ремиссии:
  • Нормализация уровня ПРЛ у пациентов, оперированных по поводу пролактином;
  • Нормализация уровня ИФР-1, а так же ГР  <0,5 нг/мл во время ОГТТ пациентов, оперированных по поводу соматотропином;
  • Отсутствия признаков остаточной ткани опухоли по данным МРТ у пациентов, оперированных по поводу ГНА.

• Исследование было одобрено этическим комитетом “Etičko povjerenstvo” университетского больничного центра «Сестры милосердия».
  • Все пациенты подписывали письменное информированное соглашение.

Гормональное исследование

• ПРЛ измерялся методом проточно-инжекционного анализа, референсные значения:
  •  для мужчин 2,0 – 20,0 мкг/л,
  • для женщин 2,0 – 30,0 мкг/л .
• Электрохемилюминесцентный иммуноанализ использовался для оценки:
  • кортизола в утренние часы, референсные значения: 138 – 800 нмоль/л,
  • гормона роста (ГР) 0,0 – 0,5 нг/мл,
  • инсулиноподобного фактора роста 1 типа (ИФР-1) 115 – 420 нг/мл,
  • фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)
    • для женщин репродуткивного возраста  3,5 – 12,5 МЕ/л (в фолликулярную фазу),
    • для женщин после менопаузы 25,8 – 134,8 МЕ/л,
    • для мужчин 1,5 — 12МЕ/л.
  • лютеинизирующего гормона (ЛГ)
    • для женщин репродуткивного возраста  2,4 – 12,6 МЕ/л (в фолликулярную фазу),
    • для женщин после менопаузы 7,7 – 58,5 МЕ/л,
    • для мужчин 1,7 – 8,6 МЕ/л.
• С помощью радиоиммунлогического анализа оценивались:
  • свободный кортизол в суточной моче 72,5 – 372,0 нмоль/сут;
  • уровень тестостерона
    • у мужчин в возрасте 20 — 50 лет  8,6 – 29,0 нмоль/л,
    • у мужчин старше 50 лет 6,7 – 25,7 нмоль/л.
• С помощью хемилюминесцентного иммунного анализа измерялись уровни
  • тиреотропного гормона (ТТГ) 04 – 4,0  мЕД/л,
  • T4 60-165 нмоль/л,
  • адренокортикотропного гормона (АКТГ) 2,0 – 13,3  пмоль/л.

Статистический анализ

• Параметры пациентов оценивались с помощью методов описательной статистики и были представлены в виде средней величины с вероятным отклонением.
• Для сравнения независимых непрерывных переменных использовался критерий Манна-Уитни.
• Для сравнения категориальных переменных использовался точный тест Фишера.
• Значения переменных, полученных в ходе длительного наблюдения, были представлены в виде средней величины с вероятным отклонением.
• Наличие связи между типом опухоли, возрастом, полом и развитием НН оценивалось с помощью бинарной и мультиномиальной логистической регрессии (а также для сглаживания влияния вмешивающихся факторов).
• Чтобы выяснить, уровни каких гормонов отличались у пациентов с НН и у пациентов с нормальной функцией надпочечников, использовалась линейная модель со смешанными эффектами.
• В связи с тем, что большинство гормонов не подчиняются нормальному закону распределения, перед обработкой в линейной модели со смешанными эффектами все они трансформировались в десятичный логарифм.
• Для сравнения различий между пациентами с НН и без неё, использовалась линейная модель со смешанными эффектами с AR-гетерогенной ковариационной структурой.
• К предметно-специфическим отрезкам применялись случайные эффекты, а ко времени, группе и взаимодействию группа-время — фиксированные эффекты.
• Размер опухоли рассматривался также как переменная в модели с фиксированным эффектом скорректированной по базовым индивидуальным различиям.
•  Описанная в тексте средняя разница, представляет собой разницу между логарифмически преобразованными значениями для каждой переменной.
• Показатели средней разницы была получена из линейной модели со смешанными эффектами и отображали величину разницы между переменными.
• Уровни гормонов и истинная разница между до- и послеоперационными уровнями представлены в Таблице 1.1.
• Как бы там ни было, эти различия носят лишь ознакомительный характер, P-значения для изменений между предоперационными и послеоперационными уровнями гормонов представлены не были.
• Независимо связанные с НН переменные были включены в ROC-анализ (анализ рабочей характеристики приёмника).
• ROC-анализ осуществлялся на основании первоначальных данных, но только для тех показателей, для которых была показана значимая разница в линейной модели со смешанными эффектами.
• ROC-анализ проводился для установления граничного значения гормонов, их чувствительности, специфичности, положительных и отрицательных предсказательных значений.
• Оценочная система была разработана на основании z-показателей, полученных в ходе ROC-анализ.
• Для первоначального анализа мощности исследования рассчитывалась площадь под кривой со значениями, полученными в предыдущих исследованиях.
• Если допустить вероятность ошибки первого рода (α) 5%, а ошибки второго рода (β) — 20%, минимальный размер выборки должен составлять 20 (10 пациентов с НН, 10 – без неё).
• Тем не менее, в связи с тем, что в исследовании была поставлена цель, оценить ранее не рассматриваемые параметры, размер выборка должна была быть больше.
• Размер выборки составил 70 человек, при этом пациенты были разделены в соотношении 1:1 в зависимости от наличия НН.
• Мощность выборки составила 99% для уровня кортизола, измеряемого на 3-й день после операции.
• Мощность была достаточно высокой для всех связей с AUC 0,689 и больше.
• Программное обеспечение: IBM SPSS Statistics для Windows, версия 20.0 (IBM Corp., Armonk, NY).
• Статистически значимым было принято P-значение  < 0,5.

Таблица 1. Параметры исследуемой выборки, разделённой на две части по признаку наличия надпочечниковой недостаточности.

Непрерывные переменные представлены в виде среднего значения с диапазоном значений (25-75%).

CORT3 – утренний кортизол на 3-й день после операции, CORT6 – утренний кортизол на 6-й день после операции, ИФР-1 – инсулиноподобный фактор роста 1 типа, ЛГ – лютеинизирующий гормон, ПРЛ – пролактин, Т4 – тироксин, ТТГ – тиреотропный гормон, ФСГ – фолликулостимулирующий гормон.

Результаты

Антропометрические характеристики

• Исследование проводилось в 2012-2013, в нём приняли участие
  • 42 женщины (в возрасте от 30 до 52 лет, средний возраст 38 лет);
  • 28 мужчин (в возрасте от 42,5 до 61 лет, средний возраст 54 лет).
• Пациенты мужского пола были значительно старше (P < 0,001), однако ни пол, ни возраст не коррелировали с развитием НН.
• Размер опухоли варьировал в диапазоне от 10,0-27,5 мм, медиана составила 20,0 мм.
• У пациентов, у которых впоследствии развилась НН, опухоли были значительно бóльших размеров (23  мм против 17 мм, P = 0,004).
• Согласно регрессионной логистической модели, скорректированной с учётом типа опухоли, связь между размером опухоли и НН так же была статистически значимой (ОШ 1,070, 95% ДИ: 1,013–1,129, P = 0,015).
• Между пациентами с различными типами опухолей не наблюдалась значимой разницы по показателям частоты ремиссии и НН (Таблица 1).

Связь между лабораторными показателями и развитием НН

• ПИГ проводилась через 6-9 месяцев после операции.
  • НН развилась у 51% пациентов, у 49% – ремиссия.
• У пациентов с НН:
  • Перед операцией: значительно более низкие показали T4, ИФР-1, ФСГ, ЛГ, свободного кортизола в суточной моче
  • После операции: T4, ФСГ, ИФР-1, ЛГ, CORT3 и CORT
• Остальные параметры при сравнении двух групп не различались (Таблица 1.1).

• Согласно линейной модели со смешанными эффектами, скорректированной по показателям возраста и размера опухоли у пациентов в НН значительно ниже уровни
  • кортизола (средняя разница −0,238, 95% ДИ: от −0,355 до −0,121, P < 0,001) (Рисунок 1А),
  • T4 (средняя разница −0,104, 95% ДИ: от −0,167 до −0,041, P = 0,002) (Рисунок 1B) и
  • ТТГ (средняя разница −0,257, 95% CI: от −0,472 до −0,042, P = 0,02) (Рисунок 1C).

• Связь между исходным показателем суточной экскреции кортизола с мочой и НН ослабевала после внесения корректировок по размеру опухоли.
• Уровни T4 значительно увеличивались после операции (средняя разница 0,032, 95% ДИ: 0,001–0,063,P = 0,046), тогда как ТТГ снижался (средняя разница −0,325, 95% ДИ: от −0,481 до −0,168, P < 0,001).
• После внесения дополнительных корректировок по размеру опухоли, у пациентов с ГНА ПРЛ уменьшился (средняя разница −0,446, 95% ДИ: от −0,591 до −0,300,P < 0,001), но ещё более значительное снижение наблюдалось у пациентов с пролактиномами (средняя разница −0,768, 95% ДИ: от −1,020 до −0,515, P < 0,001).
• Уровни ПРЛ не различались у пациентов с НН и без неё.
• Уровень ИФР-1 увеличивался после операции (средняя разница 0,078, 95% ДИ: 0,014–0,141,P = 0,018), но не коррелировал с развитием НН.
• После внесения корректировок по размеру опухоли, никаких различий между группами не обнаружилось.
• В общем, у пациентов с НН были ниже уровни ФСГ и ЛГ .
• У пациенток с пролактиномами исходный уровень ФСГ (6,3 против 22,3,P = 0,018), послеоперационные уровни ФСГ (4,9 против 22,9, P = 0,004) и ЛГ (4,8 против 12,2, P = 0,027) был значительно ниже.
  • Поэтому у пациентов с пролактиномами гонадотропины оценивались отдельно.
• В случае пациентов с пролактиномами, не было разницы в уровнях ФСГ, ЛГ и тестостерона между теми, у кого была НН, и у пациентов без НН.
• А вот у пациенток с ГНА и НН уровни ЛГ (средняя разница −1,065, 95% ДИ: от −1,672 до −0,458,P = 0,002) (Рисунок 1Д) и ФСГ (средняя разница −0.863, 95% ДИ: от −1,207 до −0,520, P < 0,001) были значительно ниже.

ROC-анализ и оценочная система

• Чувствительность, специфичность, положительные (ППЗ) и отрицательные (ОПЗ) предсказательные значения для каждого параметра представлены в Таблице 2.

Таблица 2. Результаты ROC-анализа отражают чувствительность, специфичность, положительные и отрицательные предсказательные значения для каждого из отрезных значений переменной.

• Наилучшие предсказательные значения для НН показал CORT3 (AUC 0,868, ДИ 95%: 0,727–0,954).
• Тем не менее, анализ данных в подгруппах показал, что у пациенток с ГНА, как пред-, так и постоперационные уровни ЛГ обладают абсолютно такими же предсказательными значениями, как и CORT3 (Рисунок 2).

ROC кривые, отражающие чувствительность и специфичность (A); размера опухоли и предоперационного уровня T4 (пунктирная линия), размера опухоли, предоперационного уровня T4 и послеоперационных уровней T4 и ТТГ (точечная линия); комбинации CORT3 с вышеупомянутыми переменными (непрерывная линия) (B); послеоперационный уровень ЛГ у пациенток с гормонально-неактивными аденомами (C).

• Для того чтобы сделать результаты более клинически адаптированными на основании z-показателей, полученных из ROC-анализа, была разработана оценочная система.
• Каждому параметру присуждалось определённое количество баллов:
  • размер опухоли >19 мм – 3,1,
  • исходный уровень T4 < 93,7 нмоль/л – 2,8,
  • CORT3 < 343 нмоль/л – 6,2,
  • CORT6 < 320 нмоль/л – 4,2,
  • послеоперационный уровень T4 < 114 нмоль/л – 2,5,
  • послеоперационный уровень ТТГ < 0.93 мЕД/л – 2,6
  • исходный уровень ЛГ у женщин с ГНА  < 5,2 ЕД/л – 7,0.
• Прогностическая значимость балла, посчитанного при сложении всех пред- и послеоперационных показателей (за исключением кортизола сыворотки), была такой же как и у CORT3 (AUC 0,788, 95% ДИ: 0,657–0,887).
• Более того, прогнозирующая способность CORT3 значительно повышалась при добавлении других показателей в модель (AUC 0,921, 95% ДИ: 0,790–0,982).
• При суммарном балле 7,9: чувствительность составляет 94,1%, специфичность – 78,3%, ППЗ – 81,9% и ОПЗ – 92,7% (Рисунок 2.32).
• У пациенток с ГНА при добавлении данных об исходном уровне ЛГ к другим показателям AUC возрастала до 0,944 (95% ДИ: 0,669–1,000).
• При суммарном балле 11: чувствительность составляет 100,0%, специфичность – 88,9%, ППЗ – 90,4% и ОПЗ – 100,0%.

Обсуждение

• Впервые было показано, что размер опухоли, уровень тиреоидных гормонов и гонадотропинов могут служить предикторами развития НН у женщин в постменопаузе, перенёсших оперативное вмешательство по поводу ГНА.
• Кроме того, диагностическая ценность комплексной оценки этих параметров, а также изолированной оценки уровня ЛГ,  сопоставима с таковой CORT3.
• В двух проводившихся ранее исследованиях наблюдалась корреляция между уровнем утреннего кортизола в послеоперационном периоде и развитием НН.
• В небольшом ретроспективном исследовании, проведённом Jayasena и соавт., было показано, что диагностическая чувствительность и специфичность определения концентрации кортизола на 5-й день после операции составляет 86,9% и 69,2% соответственно (при нижнем отрезном значении — 300 нмоль/л).
• В данном исследовании
  • чувствительность CORT3 < 343  нмоль/л составила 82,4%, специфичность – 83,3% , а чувствительность CORT6 < 320 нмоль/л – 62,5%, специфичность – 94,7%.
  • впервые была показана разница в нижнем референсном значении в зависимости от времени измерения, и предположено, что измерение кортизола в течение первых 3 дней после операции поможет наиболее точно предсказать НН.
• В исследовании Karaca и соавт. уровень кортизола с утра измерялся на 2-й, 3-й, 4-й, 5-й и 6-й день после операции.
• Авторы приводят только те нижние отрезные значения, которые обладают 100% специфичностью, но не указывают ни отрезные значения с лучшими показателями чувствительности и специфичности (на основании индекса Юдена), ни значения AUC.
• Показатели нижних отрезных значений кортизола с утра, специфичность которых составляла 100%, варьировали от 193  нмоль/л (на второй и третий день после операции) до 83 нмоль/л (на 6-й день после операции).
• Вариабельность отрезных значений кортизола с утра в зависимости от времени с момента операции, указывает на важность выбора дня для измерения кортизола.
• Всем пациентам, участвовавшим в данном исследовании, после операции назначалась заместительная терапия гидрокортизоном, что может породить вопрос о влиянии заместительной терапии на отрезные значения кортизола с утра.
• Т.к. заместительная терапия глюкокортикостероидами повышает уровень кортизола, можно было ожидать, что у этих пациентов будут наблюдаться более высокие показатели нижнего отрезного значения кортизола.
•  В исследовании Jayasena и соавт. все пациенты получали заместительную терапию глюкокортикоидами, а в исследовании Karaca и соавт. – только те пациенты, у которых НН была диагностирована в ходе ПИГ до операции.
• Поразительно,  но более высокие показатели нижнего отрезного значения были получены в исследовании Karaca (165 111 нмоль/л против 111 нмоль/л), при этом специфичность составила 100%.
• Нижние отрезные значения, специфичность которых составила 100%, сравнимы с значениями, полученными  в исследовании Karaca, который полагал, что заместительная терапия глюкокортикоидами не оказывает влияния на отрезные значения.

• В этом исследовании были освещены новые аспекты функционирования гипофиза в раннем послеоперационном периоде.
• Хотя корреляция между размером опухоли и развитием НН может казаться очевидной, в этом исследовании впервые была определена истинная прогностическая значимость размера опухоли в прогнозировании НН.
• Достижение ремиссии предполагает более радикальную резекцию опухоли и вероятно более выраженное повреждение гипофиза.
• Тем не менее, никакой корреляции между частотой достижения ремиссии и НН обнаружено не было.
• Основной целью нашего исследования было определить, являются ли уровни гормонов гипофиза и его желез-мишеней предикторами НН.
• После внесение корректировок по размеру опухоли предоперационные уровни T4, ЛГ, ФСГ и послеоперационные уровни T4, TТГ, ЛГ оказались связаны с развитием НН.
• Эти наблюдения достаточно любопытны и могут значительно изменить подход к оценке функции ГГН оси.

• ГГН ось является основной системой, отвечающей за реакцию организма на стрессовые факторы, функция которой подчиняется циркадному ритму:
  • максимальная концентрация кортизола приходится на 08.00 утра,
  • минимальная – на ночные часы.
• В случае тяжёлой стрессовой ситуации концентрация кортизола может увеличиваться в 10 раз. Именно поэтому кортизол не может служить надёжным индикатором функции ГГН оси.
• ГР обладает схожими физиологическими свойствами, а вот ИФР-1обладает более подходящим для этих целей периодом полураспада (12–15 часов).
  • Для адекватной оценки соматотропной функции так же необходимо проведение динамических тестов.
• А вот тиреоидные гормоны и половые гормоны у мужчин и у женщин в постменопаузе не подчиняются циркадным ритмам.
  • А значит, измерения базальных уровней гормонов обычно бывает достаточно для адекватной оценки функции щитовидной и половых желез.
• В связи с тем, что кортикотрофы, гонадотрофы, соматотрофы и лактотрофы рассредоточены по передней доли гипофиза, измерение тиреотротропного и гонадотропных гормонов может быть оправдано для косвенной оценки кортико- и соматотропной функций.
  • В данном исследовании впервые сообщается, что тиреоидные гормоны и гонадотропины могут быть индикаторами функции ГГН оси.
• Сочетание показателей: размер опухоли, предоперационный уровень T4, послеоперационные уровни T4 и ТТГ показало чувствительность 75,0% и специфичность 77,8%.
• Аналогичные результаты были получены при оценке только CORT3.
• При добавлении вышеупомянутых параметров к CORT3 повысило чувствительность метода до 94,1%, специфичность – до 78,3%.

• Интересно, что чувствительность предоперационного определения уровня ЛГ у женщин с ГНА в постменопаузе составила 100,0%, специфичность – 75,0%, а AUC совпадала с таковой для CORT3.
• У пациенток в пременопаузе связи между уровнем ЛГ и НН выявлено не было, возможно это связано с тем, что ЛГ измерялся в различные фазы менструального цикла или с дополнительным супрессивным эффектов гиперпролактинемии.
• Осветить вопрос наличия такой связи у пациентов-мужчин не представлялось возможным ввиду относительно маленькой выборки при проведении анализа по подгруппам.

• В предыдущих исследованиях как у пациентов с пролактиномами, так и с ГНА отмечалось снижение концентрации ПРЛ  сразу после операции.
  • В первом случае за счёт снижения объема ткани ПРЛ-продуцирующей опухоли,
  • Во втором — за счёт восстановления гипоталамического контроля секреторной активности гипофиза, что сопровождается увеличением притока дофамина к аденогипофизу.
• В связи с этим изменение уровня ПРЛ может служить индикатором функциональной активности гипофиза в целом.
• Несмотря на значительное снижение уровня ПРЛ у пациентов с пролактиномами и ГНА, между уровнем ПРЛ и НН была обнаружена связь.

• Незамедлительное послеоперационное увеличение ИФР-1 указывает на улучшение функции гипофиза в целом.

• Динамические изменения тиреоидных гормонов остаются неясными.
• Повышение общего T4 и снижение ТТГ может быть объяснено действием анестетиков, которые могут влиять на уровень белков-переносчиков тиероидных гормонов и на превращение T4 в T3 в периферических тканях.
• К сожалению, уровни свободных тиреоидных гормонов в исследовании не оценивались.

• Основное ограничение исследования — маленькая выборка, в связи с чем пациентов невозможно было разделить на две группы.
  • Оптимальным было бы разрабатывать оценочную систему на одной группе пациентов, а оценивать мощность предложенной системы — на  другой (при этом пациентов следовало бы разделить ещё на несколько групп).
• В связи с этим, необходимы дальнейшие исследование, которые позволят валидировать предложенную оценочную систему на различных группах пациентов.

Заключение

• Измерение базального уровня кортизола в раннем послеоперационном периоде играет значимую роль в прогнозировании НН.
• Оценка уровня кортизола по протоколу CORT3 более надёжный предиктор НН, чем CORT6.
• Предоперационные показатели: размер опухоли, уровень тиреоидных гормонов и гонадотропинов могут служить предикторами развития НН.
• У женщин в постменопаузе, оперированных по поводу ГНА, диагностическая ценность предоперационного уровня ЛГ не уступает таковой CORT3.

Источник:

1. Diagnostic Accuracy of Perioperative Measurement of Basal Anterior Pituitary and Target Gland Hormones in Predicting Adrenal Insufficiency After Pituitary Surgery/Vatroslav Cerina, MD, PhD, Ivan Kruljac, MD, Jelena Marinkovic Radosevic, MD, Lora Stanka Kirigin, MD, Darko Stipic, MD, Hrvoje Ivan Pecina, MD, PhD, and Milan Vrkljan, MD, PhD/03.2016