Артериальная гипертензия у подростков с сердечно-сосудистыми рисками: сравнение пациентов с СД 1 типа и ожирением

Введение

• Согласно ВОЗ сердечно-сосудистые заболевания является  главной причиной смерти  в мире.
• В послледнее время наблюдается увеличение заболеваемости гипертензией среди подростков с сахарным диабетом 1 типа (СД 1) и ожирением.
• СД 1 ассоциирован с повышенной сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью.
  • Артериальная гипертензия является одним из главных факторов риска, приводящих к увеличению числа сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД 1.
• Ожирение — еще один независимый фактор риска развития артериальной гипертензии.
  • Более 60% пациентов с гипертензией имеют повышенную массу тела
• Суточное мониторирование артериального давления является хорошим предиктором сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с «офисным» (на приеме у врача) или случайным измерением артериального давления

Цель исследования

• Целью данного наблюдательного перекрёстного исследования, выполненного среди пациентов подросткового возраста с СД 1  длительностью не менее 3 лет, пациентов с ожирением и контрольной здоровой группе добровольцев в возрасте от 13 до 21 года была
  • оценка показателей артериального давления
    • для выявления риска развитиясердечно-сосудистых заболеваний.

Методы

• Включались пациенты Кардиологической и Эндокринологической клиники Педиатрического отделения Университета Катании  в период с января 2011 года по 2013 год.
• Общее число пациентов  — 60, из них 48 ( 32 мужского пола и 16 женского пола) были включены в исследование.
• Все пациенты и/или их родители/законные представители были проинформированы о ходе исследования и дали своё письменное согласие.
  • Исследование проведено в соответствии с Хельсинской декларацией.
  • Протокол исследования был одобрен Комитетом по Этике Медицинского Университета Катании.
• Постановка диагноза СД1 производилась соответственно GUIDELINES ISPAD Американской Диабетической Ассоциации:
  • клинические проявления диабета,
  • уровень глюкозы плазмы при случайном измерении или ОГТТ ≥200 mg/dL,
  • глюкоза плазмы натощак ≥126 mg/dL,
  • определение специфических диабетических аутоантител,
  • повышенный гликированный гемоглобин (HbA1c).
• Критерии включения:
  • Стаж СД 1 типа более 3-х лет.
  • Среднее значение HbA1c между 6,5% до 10,7% за последние 12 месяцев.
  • 3 или выше стадия полового развития по Таннеру.
• Критерии исключения:
  • Сопутствующие метаболические, эндокринные и генетические заболевания.
  • Использование лекарственный средств, влияющих на метаболизм (исключение: инсулин),
    • в том числе препараты, снижающие массу тела, центрального действия,
    • оральные контрацептивы.
  • HbA1c ≥10,7% (для исключения потенциально независимых эффектов экстремальной гипергликемии)
  • Препубертатный или ранний пубертатный возраст детей (стадии по Таннеру 1 и 2)
    • для контроля за развитием осложнений СД 1 типа после полового созревания.
  • Исключены из исследования:
    • 7 детей в связи с целиакией
    • 4 –с  тиреоидитом
    • 1 – с витилиго
• Средний возраст пациентов составляет 15,4 ± 2,3 (13-21) лет.
• Стаж диабета составляет 8 ± 3,2 (3-17) лет
• Плановое обследования включало данные о:
  • возрасте,
  • приверженности к лечению,
  • употреблении алкоголя и курении табака,
  • продолжительности диабета,
  • сопутствующих заболеваниях,
  • наследственной предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям,
  • наличии и степени выраженности acanthosis nigricans,
  • массе тела и росте (с определением ИМТ),
  • систолическом и диастолическом артериальном давлении,
  • СМАД,
• Лабораторное исследование:
  • Анализ крови:
    • HbA1c за последний год, липидный профиль,
  • Анализ мочи для определения микроальбуминурии.
• ИМТ был рассчитан как вес в килограммах делённый на квадрат роста в метрах с оценкой по перцентильным таблицам для определения сниженного или нормального(<85 перцентилей), повышенного веса (84-94) и ожирения (≥95).
• Измерение HbA1c проводилось с помощью высоко показательной жидкой хроматографии
• Нефелометрическим методом измерена суточная экскреция альбумина с мочой
• Уровень общего холестерина был измерен с помощью стандартизированных ферментативных колориметрических методов
• Для каждого субъекта выполнено СМАД во время бодрствования и сна на не доминантной руке и запись показателей АД каждые 30 минут в течении суток с помощью TonoportV/2 GECardioSoftV51.  Пациентам было поручено вести свой обычный образ жизни, избегая тяжёлых физических упражнений и употребление алкоголя. Устройство было установлено в первой половине дня. Пациенты документировали  свои часы сна и активности во время бодрствования в дневниках. Учитывалось:
  • Среднее систолическое и диастолическое артериальное давление за 24 часа
    • В дневное и ночное время
  • Суточный индекс (разница между средними дневным и ночными показателями)
  • Процент гипертензивных значений.
  • Процент ночного снижения систолического и диастолического артериального давления.
  • Диагноз артериальная гипертензия выставлялся на основании критериев American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension and Obesity in Youth Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young — артериальное давление выше 95% перцентилей в соответствии с ростом и половой принадлежностью (за 24 часа систолическое/диастолическое/среднее).
    • Нормальное снижение ночного давления определялось как снижение среднего систолического и диастолического артериального давления на 10% или более во время сна.
• Сравнивались данные пациентов с избыточной массой тела и данные здоровой контрольной группы.
  • Избыточную массу тела определили как ИМТ выше 85-го по возрасту перцентиля без других заболеваний.
  • Контрольная группы с нормальными антропометрическими параметрами без сердечно-сосудистых, метаболических, респираторных, неврологических, гастро-интеститальных заболеваний и кровотечений.

Статистический анализ

• Для каждого значения было посчитано стандартное отклонение
• Был использован независимый t критерий Стьюдента
• Применялся X²тест
• Статистическая значимость установлена на уровнях p< 0,05; p< 0,01; p< 0,001
• Корреляция между переменными посчитана с помощью коэффициента корреляции Spearman

Результаты

• Не было значительной разницы по возрасту и полу среди пациентов с СД 1 типа, ожирением и здоровой контрольной группы.
  • Также не было разницы по ИМТ и уровню общего холестерина между группой с СД 1 типа и контрольной здоровой группой.
• Выявлены существенные различия в показателях ИМТ (p< 0,001) и общего холестерина (p<0.01) между пациентами с СД 1 типа и ожирением.
• Среди пациентов с СД 1 типа у 27% (13 из 48) обнаружена альбуминурия.

• СМАД не выявило значительной разницы между пациентами с СД 1 типа и ожирением в значениях систолического, диастолического АД, дневного систолического АД, ночного систолического АД и дневного диастолического АД.
  • Однако обнаружена существенная разница в показателях ночного диастолического АД (p< 0.001)
• Выявлена существенная разница между пациентами с СД 1 типа и здоровой контрольной группой по следующим показателям:
  • 24-х часовое систолическое АД (p< 0,001);
  • 24-х часовое диастолическое АД (p< 0,01);
  • Дневное систолическое АД (p < 0,01);
  • Ночное систолическое АД (p <0,001);
  • Дневное диастолическое АД (p < 0,05);
  • Ночное диастолическое (p < 0,001).
• Гипертензия обнаружена у 25% (12/48) пациентов с СД 1 типа и 10 из 48 пациентов с ожирением (p = ns, OR2; Cl 0.48-3.29)
  • Среди здоровой контрольной группы не была обнаружена артериальная гипертензия ( p< 0.001).
  • Недостаточное снижение ночного АД обнаружено среди 40/48 (83.3%) пациентов с СД 1 типа, 33/48 (68.8%) с ожирением (p = ns, OR27; Cl 0.85-6.01),
    • в здоровой группе — 16/48 ( 33.3%) (p< 0.001; OR 10; Cl79-26.3).
  • Зафиксирована гипертензия и недостаточное снижение ночного АД среди 4/48 (8.3%) больных с СД 1 типа и 3/48 (6.2%) с ожирением (p = ns; OR3; Cl 0.28 – 6.44).
    • В это же время, никто из здоровой контрольной группы не показал эти аномалии показателей АД (p< 0.001).
    • Мы обнаружили недостаточное снижение ночного АД среди 8/13 (61.5%) пациентов с альмубинурией и 32/35 (91.4%) среди пациентов без альбуминурии.
• Не обнаружено корреляции между изменением циркадного ритма артериального давления и HbA1c, длительностью диабета, общим уровнем холестерина, ИМТ или микроальбуминурии (p = ns).

Дискуссия

• Исследование показывает значимость идентификации изменения пограничных значений артериального давления при помощи СМАД при СД 1 типа, ожирении в подростковом возрасте.
• Выявлена значительная разница в количестве пациентов с артериальной гипертензией между группой с СД 1 типа и здоровой контрольной группой (p< 0,001),
  • что подтверждает роль СД 1 типа как фактора риска развития гипертензии
• Так как ожирение и СД 1 типа ассоциированы с риском развития гипертензии, разницы в показателях артериального давления в исследовании обнаружено не было.
• Разница в значениях между группы с СД 1 типа и контрольной группы была определена по всем показателям:
  • 24-часовое систолическое артериальное давление
  • 24-часовое диастолическое артериальное давление
  • Дневное систолическое артериальное давление
  • Ночное систолическое артериальное давление
  • Дневное диастолическое артериальное давление
  • Ночное диастолическое артериальное давление
• Между группами пациентов с ожирением и СД 1 типа разница была обнаружена только между ночным диастолическим артериальным давлением.
• СД 1 типа и ожирение – состояния повышающие сердечно-сосудистый риск.
  • При длительном течении СД 1 типа возникают макро- и микроангиопатии, такие как нефропатия, ретинопатия, сердечно-сосудистые заболевания.
  • Результатом повышения системного артериального давления является прогрессирование сосудистых нарушений, в том числе – диабетическая нефропатии.
    • Патогенез сосудистых осложнений ещё не полностью понятен.
    • Эндотелиальная дисфункция (ЭД) играет ключевую роль в этом процессе

Развитие ЭД при СД 1 типа происходит благодаря многофакторным механизмам.

• Гипергликемия приводит к повышению продукции активных форм кислорода, оксидативного стресса, активации протеин киназы С, синтеза вазоактивных и про-воспалительных веществ.
  • Оксидативный стресс считается главным механизмом развития ЭД.
  • Активные формы кислорода прямо нарушают гликокаликс.
  • Гипергликемия и оксидативный стресс совместно запускают синтез конечных продуктов гликирований, которые оказывают мощный про-воспалительный эффект.
    • Повышение маркёров воспаления, таких как С-реактивный белок, интерлейкин-6, определяется среди детей и взрослых, страдающих СД.
      • Что подтверждает мнение о СД как о состоянии хронического воспаления.
• Эндотелий-зависимый ответ микро- и макрососудов нарушен у детей с СД 1 типа с субклиническими сосудистыми осложнениями.
• Предотвращение и ранняя диагностика сосудистых осложнений – это главная задача при ведении пациентов с СД.
  • Интенсивное лечение гипертензии может быть очень эффективным в замедлении прогрессии диабетической почечной ангиопатии и других сосудистых нарушений.
• Считается, что β2-адренорецептор участвует как и при ЭД, так и в реализации эффекта инсулина.
  • Сосудистые β2-адренорецепторы регулируют адренергическую вазорелаксацию при помощи прямой активации сосудистых гладко-мышечных клеток.
    • Эти рецепторы экспрессируются на эндотелиальных клетках,
      • их стимуляция приводит к активации эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS).
• Норадренергическая система обеспечивает тонкую регуляцию эндокринной активности поджелудочной железы при помощи α- и β- адренорецепторов.
  • Реципроктная регуляция инсулина и адренергической системы описана во многих исследованиях.
• Более поздние исследования показали:
  • У мышей при генетическом удалении β-адренорецепторов (β1, β2, β3) фенотип характеризовался нарушением толерантности к глюкозе.
• Исследования с агонистами β-адренорецепторов также подтвердили роль адренергической системы в регуляции секреции инсулина.
  • Человеческий полиморфизм генов β-адренорецепторов ассоциирован с повышенным уровнем глюкозы натощак.
  • Однако точная роль адренергической системы в данном процессе не установлена.
• Ожирение и артериальная гипертензия неразрывно связаны.
  • Патофизиология артериальной гипертензии, связанной с ожирением, включает в себя комплекс из большого числа гипотетических механизмов:
    • Оксидативный стресс.
    • Воспаление.
      • Инфильтрация и активациия макрофагов в жировой ткани.
      • Продукция про-воспалительный цитокинов (ФНОα, интерлейкин-6, хемоаттрактантный белок моноцитов-1.
    • Эндотелиальная дисфункция (являющаяся следствием выше приведённый причин).
      • Эндотелиальная дисфункция и артериальная ригидность являются независимыми предикторами сосудистых заболеваний.
• В исследовании наблюдались множество пациентов с изменённым циркадным ритмом артериального давления при СД 1 типа и ожирении.
  • Нарушение ночного снижения артериального давления предполагает поражение органов-мишеней при первичной гипертензии. У подростков с избыточной массой тела также было показано изменение суточного ритма артериального давления, которое может приводить к развитию осложнений в раннем возрасте.
    • В исследованиях было показано увеличение артериального давления одновременно с увеличением веса как при ожирении, так и нормальном весе.
• На данный момент есть информация, что порядок рождения также влияет на рост и метаболизм ребёнка.
  • Важно, что перворождённые дети имеют сниженную чувствительность к инсулину и повышенное дневное артериальное давление.
  • Также первенцы имеют повышенную вероятность развития ожирения и менее благоприятные показатели липидного обмена в юношеском возрасте (повышенный ЛПНП,  общий холестерин,  триглицериды).
    • Учитывая эти данные, можно сделать вывод, что у первенцев более высокие риски развития СД 1 типа и сосудистых осложнений.
• В ряде исследований были определены гены, влияющие на развитие гипертензии.
  • CaMKIV – играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса при помощи активации eNOS.
    • Удаление этого гена приводит к развитию гипертензии.
  • КиназыG-протеин связанных рецепторов (GRKs) являются важными регуляторами β-адренергического сигнала и играют роль в регуляции периферического сосудистого тонуса.
    • В лимфоцитах пациентов с гипертензией были определены повышенные уровень и активность GRK.
      • Было показано генерализованное нарушение вазодилятации, опосредованной β-адренергической системой, при повышении концентрации и активности GRK.
    • Снижение регуляции β-адренергической сигнальной системы при помощи GRK2 иGRK5, который фосфорилируют сердечные β-адренорецепторы, ведёт к ведёт к нарушению β-адренорецепторов и разобщению G-протеина.
    • Учитывая важную роль GRK2 и GRK5 при β-адренергической сигнализации, функциональный генетический полиморфизм в генах, кодирующих GRK2 (ADRBK1) и GRK5 (GRK5) может быть важной фармакогенетической мишенью.
• В проведенном исследовании установлено отсутствие разницы в количестве пациентов с нарушенным снижением ночного артериального давления среди групп с СД 1 типа и ожирением.
  • Нарушение ночного снижения артериального давления является первым признаком повышения артериального давления.
    • Это является одним из факторов риска повреждения сосудов, что в дальнейшем может привести к развитию в том числе и диабетической нефропатии
• Нарушение циркадного ритма артериального давления наиболее выражено проявляется у пациентов с микро- и макроальбуминурией, наиболее часто — у пациентов с СД 1 и нормоальбуминурией, чем у здоровых.
• В исследовании Perrin с соавт. оценивались серии биопсий от 29 пациентов с СД 1 типа и нормоальбуминурией.
  • У 10 пациентов с микро-альбуминурией также было выявлено повышение ночного диастолического артериального давления и отсутствие снижения ночиного систолического и диастолического артериального давления за аоследующие 6 лет наблюдения.
  • Несмотря на субклинические изменения артериального давления и экскреции альбумина, данный пациентов можно отнести в группу риска
• Однако в проведенном исследовании корреляции между предгипертензивным состоянием (недостаточным снижением ночного АД) и уровнем экскреции альбумина не выявлено.
  • Прегипертензивное состояние также не было связано с продолжительностью заболевания, HbA1c, уровнем холестерина и ИМТ.
• Патогенез аномального суточного ритма артериального давления при СД пока что не ясен, Предполагают, что некоторые механизмы играю роль при повышении ночного артериального давления:
  • латентная гипергидратация,
  • задержка натрия,
  • автономная нейропатия.
    • Эта связь, между вегетативной функцией, экскрецией альбумина и артериальным давлением уже была описана в предыдущих исследованиях.
• Гиперактивность симпатической нервной системы, которая наблюдается при недиабетических заболеваниях почек (причина гиперфильтрации у пациентов с эссенциальной гипертонией), и была предложена в качестве причины ночного повышения артериального давления у этих пациентов.
  • Нарушения парасимпатической функции (самая ранняя фаза диабетической автономной нейропатии) является одной из причин сипатической гиперактивности.
  • Также некоторые циркадные ритмы присутствует в функции некоторых систем, которые также могут быть вовлечены в этот процесс:
    • симпатоадреналовая система,
    • гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось,
    • ренин-ангиотензин-альдостероновая система,
    • предсердный натрийутерический пептид.

Предгипертензия (недостаточное снижение ночного АД) наблюдается и у пациентов с повышенной массой тела.

• Механизмы, предположительно участвующие в этом:
  • Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в жировой ткани, ведущая к системной вазоконстрикции.
    • Задержка натрия и воды.
    • Продукция альдостерона.
    • Изменения в симпатической нервной системе, проявляющееся в повышении экскреции норэпинефрина в почках и сердце.
  • АнгиотензинII способствует росту и дифференцировки адипоцитов, снижению в плазме адипонектина, повышению резистентности к инсулину, что приводит к экспрессии С-реактивного белка и лептина и в результате активирует почечную симпатическую нервную систему.
• Нарушение снижения артериального давления ночью ассоциировано с повышенным риском гипертрофии левого желудочка, увеличением толщины интимы-медии и ростом сердечно-сосудистой смертности.
• Амбулаторное измерение артериального давления необходимо проводить у пациентов с СД 1 типа и ожирением для идентификации изменения суточного ритма артериального давления.
  • Артериальное давления прямо влияет на развитие заболеваний сердца и сосудов.
• Субклиническая гипертензия в подростковом периоде коррелирует со значениями артериального давления в более взрослом возрасте.
  • Пациенты имеющие высокие значения артериального давления в подростковом возрасте имеют более высокую вероятность попадания в группу риска развития артериальной гипертензии.
  • Исходя из литературных данных, можно предположить,
    • что субклиническая артериальная гипертензия в подростковом возрасте увеличивает риск развития не только артериальной гипертонии во взрослом возрасте, а также других сердечно-сосудистых заболеваний.
  • Измерение артериального давления зависит от метода исследования.
    • Это крайне важно из-за вероятного получения ошибочного результата,
      • Который негативно скажется на жизни пациента.
  • СМАД даёт некоторые преимущества в качестве определения артериального давления.

Ограничения исследования

• Это перекрёстное исследование,
  • следовательно, нет данных о прогрессировании заболеваний и выживаемости пациентов.
• Малое количество участников исследования.
• Гетерогенность возраста участников.
• Все участники с СД 1 типа имели удовлетворительный контроль глюкозы крови.
• Не производилось разделение участников по полу.
• Не проводился генетический анализ участников исследования.

Заключение

• Субклиническая гипертензия и предгипертензивное состояние (недостаточное снижение ночного АД) в подростковом возрасте указывает на вероятность развития артериальной гипертонии.
• СМАД может помочь идентифицировать эти изменения лучше, чем измерение АД на приеме.
• Ранняя антигипертензивная терапия может повлиять на развитие гипертонии в более позднем возрасте.

Источник:

1. Giacchi V, Timpanaro T, Presti DL, et al. Prehypertension in adolescents with cardiovascular risk: a comparison between type 1 diabetic patients and overweight subjects. BMC Research Notes. 2016;9:122. doi:10.1186/s13104-016-1839-3.