Роль свободного тироксина в развитии гестационного сахарного диабета

• В Соединенных Штатах Америки приблизительно 4% беременностей протекают с развитием гестационного сахарного диабета (ГСД).
• ГСД исчезает после родоразрешения,
  • однако вновь возникает в 30-50% случаев при последующих беременностях.
• Спустя некоторый период времени сахарный диабет 2 типа диагностируется у 70% женщин, имевших в анамнезе ГСД.
• Патогенез ГСД не до конца понятен, несмотря на хорошо известную связь с нарушением толерантности к глюкозе, β-клеточной дисфункцией и инсулинорезистентностью.
• Недавно несколько исследований среди женщин в эутиреозе выявили связь между ГСД и низким уровнем св. Т4 в течение второго и третьего триместров беременности, но не первого,
  • что натолкнуло их на мысль о том, что тиреоидные гормоны могут вносить свой вклад в патогенез ГСД.
• Guzman-Gutierrez и др. выдвинули предположение, что низкий уровень св. Т4, связанный с ГСД, может быть компенсирован повышенным уровнем Т3/Т4 в плаценте путем
  • возрастания активности переносчиков тиреоидных гормонов и/или
  • снижением дейодиназ в фетоплацентарном кровообращении.
• Целью данного исследования является более глубокое изучение и выявление взаимодействия и взаимосвязи между уровнем св. Т4 и возникновением ГСД среди
  • эутиреоидных беременных женщин,
  • вынашивающих одного ребенка,
  • входивших в группу по оценке риска на первом и втором триместре беременности (FaSTER).
• При начальном анализе данной когорты в 2008 году Cleary-Goldman et al изучали, может ли существовать связь между гипотироксинемией (концентрация св. Т4 ниже 2.5 перцентилей) и некоторыми осложнениями течения беременности либо родоразрешения.
  • Среди эутиреоидных беременных ученым удалось выявить связь между гипотироксинемией и последующим развитием ГСД на 15-18.9 нед гестации, но не на 11-14 нед.
  • Дальнейший анализ тех же самых данных был сфокусирован на влиянии повышенной концентрации св. Т4 (верхняя граница) на весе плода на 15-18.9 нед гестации и
    • в связи с этим заметили, что частота возникновения ГСД варьировала от 5% при нижнем квантиле св. Т4 до 1.3% при верхнем квантиле.
• Весьма важным для настоящего исследования являются реципрокные отношения между уровнем св. Т4 и материнским весом,
  • документально подтвержденные ранее в FaSTER исследовании.
• Вес и индекс массы тела (ИМТ) – два установленных фактора риска развития ГСД,
  • которые необходимо учитывать (наряду с другими) при исследовании взаимосвязи св. Т4/ГСД.
• Целью данного исследования является:
  • установить пределы значений соотношения св. Т4/ГСД,
    • при которых уровень св. Т4 может быть независимым фактором риска для ГСД, и
  • выяснить, как тиреоидные гормоны могут способствовать причинной связи.

Материалы и методы

• Многоцентровое клиническое исследование FaSTER является проспективным многоцентровым исследованием беременных женщин,
  • отобранных случайно в 15 акушерских центрах в США
  • с 1 октября 1990 до 31 декабря 2002 года,
  • сроком от 10 3/7 нед и до 13 6/7 нед гестации
  • с занесением данных о росте и весе.
  • с одноплодной внутриматочной беременностью
    • без очевидных признаков анэнцефалии или кистозной гигромы плода,
      • подтвержденная ультрасонографией.
• Образцы плазмы матерей собирали с двумя интервалами в течение раннего срока беременности.
• Женщины, у чьих плодов был выявлен синдром Дауна или другие хромосомные аномалии развития, были исключены.
• Для всех остальных беременных критериями отбора в проводившееся исследование были:
  • измерение уровня тиреотропного гормона и св. Т4, а также срок гестации, установленный по УЗИ (10074 женщины);
  • отсутствие заболеваний щитовидной железы (9670 женщин);
  • данные о весе и росте (9630 женщин);
  • измерение тиреотропного гормона между 2 и 98 центилями (9351 женщина) на 11 – 14 нед гестации (0.008 – 4.17 IU/L)  и на 15 – 18.9 нед гестации (0.05 – 3.80 UI/L).
• Послеродовой осмотр производился координатором исследования или тщательным опросом по телефону.
• Перинатолог и детский генетик просматривали материнские и детские карты на выявление следующих признаков:
  • отклонения от нормального течения первого и второго триместра при скрининге,
  • неблагоприятные акушерские или педиатрические исходы.
• Случайным образом были отобраны 10% медицинских карт беременных из базы данных, а также с помощью специализированной компьютеризированной системы отслеживания.
  • Акушерские и педиатрические исходы были получены в 98% случаев.
  • Гестационный сахарный диабет ставился на основании двух отличных от нормы результатов на основании 3-х часового теста на измерение глюкозы.
• Плазма хранилась при температуре -80ºС.
• Уровень антител к тиреотропному гормону, св. Т4 и тиреопероксидазе измерялся
  • с июля 2004 до мая 2005 года
  • с использованием Immulite 2000 (Siemens Medical Solutions Diagnostics, Narrytown, NY).
  • Наименьшее пороговое значение для тиреотропного гормона составило 0.01 UI/L.
  • Коэффициенты изменчивости равнялись:
    • 3%, 6.9% и 3.8% для концентрации тиреотропного гормона в 0.53, 4.5 и 21.9 mI/L соответственно;
    • 1%, 6.5% и 7.9% для св. Т4 концентрации в 11.6, 23.2 и 41.2 pmol/L;
    • 5%, 6.6% и 5.0% для концентрации антител к тиреопероксидазе в 30,39 и 546 IU/L.

Статистический анализ

• Анализ включал описательную статистику, проверку по критерию Стьюдента для непрерывных переменных и критерий хи-квадрат для категорийных переменных.
• Использовалась ступенчатая регрессия для установления уровня св. Т4 с учетом
  • возрастов,
  • веса,
  • уровня тиреотропного гормона после логарифмического преобразования.
• Также использовалась и линейная регрессия для установления связи между ГСД и
  • возрастом,
  • весом,
  • уровнем тиреотропного гормона.
• Были установлены пределы скорректированных и нет отношений вероятностей для ГСД,
  • сравнивая исходный уровень св. Т4 в децилях с последующими измерениями.
• Статистический анализ был произведен с использованием SAS4 (Cary, NC, USA).

Результаты

• При сравнении характеристик 9079 беременных без ГСД и 272 – с ГСД (тиреотропный гормон от 2 до 98 центилей) оказалось, что женщины с ГСД
  • старше,
  • весят больше,
  • у них наблюдалось более раннее родоразрешение,
  • а также большая часть из них является курильщицами.
• Также было отмечено, что медиана тиреотропного гормона и св. Т4 ниже на 15-18.9 нед гестации, чем на 11-14 нед.
• Количество серопозитивных по антителам к тиреопероксидазе значительно не различалось в двух группах.
• Возраст и вес беременных при сравнении путем ступенчатой регрессии оказались значительно связанными с уровнем св. Т4.
• Тиреотропный гормон (ТТГ) показал слабую взаимосвязь с возрастом и весом женщин,
  • однако предполагается, что через взаимодействие со св. Т4 он может влиять на возникновение ГСД.
• При сравнении наименьшего уровня св. Т4 (1-й дециль) с 2-10-м децилем на 15-18.9 нед гестации отношение вероятностей для ГСД составило 2.06 [95% CI37–3.09] (нескорректированное) и 1.89 [95% CI 1.26 – 2.84] (скорректированное для веса, возраста и уровня ТТГ).
• На 11-14 нед гестации отношение вероятностей для ГСД было 1.45 [95% CI97 – 2.16] (нескорректированное) и 1.11 [0.74 – 1.65] (скорректированное).
• Добавление наличия антител к тиреопероксидазе в модель не изменило взаимоотношений [1.87 (1.24 – 2.81)].

Обсуждение

• Обратная связь между уровнем св. Т4 и весом в течение беременности устанавливалась на протяжении нескольких лет,
  • включая исследования по обнаружению связи между низким уровнем св. Т4 и высокой массой тела во втором триместре среди эутиреоидных женщин из FaSTER.
• В отдельном анализе FaSTER было независимо подтверждено, что с увеличением массы тела снижается уровень св. Т4
  • среди гипотиреоидных женщин, находящихся на терапии L-тироксином, для достижения эутиреоидного состояния.
• Предполагается наличие связи между весом и дейодиназной активностью.
• В данном же FaSTER исследовании как вес беременной, так и низкий уровень св. Т4 связаны с повышенным риском возникновения ГСД.
• Исследования из различных центров с 2000 по 2015 год свидетельствуют о том, что низкий уровень св. Т4 значительно связан с ГСД во втором и третьем триместре, но не в первом.
• В базе FaSTER также имеются поразительные данные, свидетельствующие о тесных взаимоотношениях между св. Т4 и ГСД в течение второго триместра (15-18.9 нед гестации), что, тем не менее, не наблюдается в первом,
  • подразумевая прогрессирование толерантности к глюкозе с увеличением срока беременности.
• Гормоны щитовидной железы играют важную роль в метаболизме глюкозы, но трийодтиронин (Т3), в отличие от Т4, является биологически активным гормоном, прежде всего ответственным за активность метаболизма в отношении глюкозы.
• В типичных случаях гипергликемия развивается, когда уровень гормонов щитовидной железы повышен, а не понижен.
  • Когда же гипертиреоидизм развивается на фоне диабета, например, сопутствующая гипергликемия, сопровождающая сахарный диабет 2 типа, снижается только после возвращения к эутиреоидному состоянию.
    • Учитывая данное обстоятельство, недостаточно понятно, почему низкий уровень св. Т4 следует расценивать как потенциальное вещество, способствующее риску развития ГСД у эутиреоидных беременных женщин.
• Наиболее вероятное объяснение, с биологической точки зрения, этого парадоксального явления дается в двух исследованиях у беременных женщин, которые выявили не только реципрокное отношение св. Т4/ИМТ, но и прямую взаимосвязь между материнским свободным Т3 (св. Т3) и ИМТ.
• Среди 5072 женщин из Финляндии уровень св. Т4 снижался, а св. Т3 увеличивался одновременно с увеличением ИМТ,
  • каждое изменение составляет около 5% между ИМТ < 20кг/м² и > 30кг/м² (в обоих случаях Р<0.001).
• Среди 3592 беременных женщин в Лондоне многоуровневый регрессионный анализ показал реципрокное отношение между Log₁₀ св. Т4 и ИМТ и прямую связь между Log₁₀ св. Т3 и ИМТ (в обоих случаях Р<0001).
• В обоих исследованиях, тем не менее, снижение св. Т4, связанного с ожирением, происходило совместно с повышением св. Т3.
• Два других исследований внесли ясность в изучение уровня св. Т4 и св. Т3/св. Т4 в отношении биометрических и метаболических параметров у эутиреоидных беременных.
  • Соотношение св. Т3/св. Т4 служит показателем периферической дейодиназной активности.
  • Оба исследования установили не только реципрокные отношения между св. Т4 и ИМТ, но и прямую связь между соотношением св. Т3/св. Т4 и ИМТ,
    • свидетельствуя о повышенной периферической дейодиназной активности.
• В первом исследовании Bassols et al отобрали 321 женщину с одноплодной беременностью на 24-28 нед гестации.
  • Женщины с ГСД, преэклампсией, пороками развития плода и асфиксией были исключены.
• Самый высокий гемоглобин HbA1c, уровень инсулина в плазме натощак (FPI), индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR), материнский ИМТ, масса плаценты и уровень  триглицеридов наблюдались при самом низком квантиле св. Т4 и самом высоком квантиле соотношения св. Т3/св. Т4.
• За исключением массы плаценты эти отношения были сильнее при анализе у показателя св. Т3/св. Т4, чем у св. Т4.
• Во втором же исследовании Knight et al отобрали 965 женщин без ГСД и болезней щитовидной железы.
  • Ученые установили значительную обратную корреляцию на 28 нед гестации между св. Т4 и материнским
    • ИМТ,
    • гликированным гемоглобином,
    • уровнем инсулина в плязме натощак,
    • индексом HOMA,
    • уровнем триглицеридов.
  • Они также выявили прямую взаимосвязь между соотношением св. Т3/св. Т4 и ранее упомянутыми метаболическими параметрами.
• В начале 1970-х обнаружили,
  • что наибольшее количество циркулирующего Т3 образуется путем периферического превращения Т4 и
  • что существует прямая корреляция между уровнем Т3 и массой тела у небеременных взрослых.
• Весь Т4 и 20% Т3 образуется в щитовидной железе;
  • остальные 80% Т3 образуются путем периферического преобразования
    • под действием дейодиназной активности посредством моно-дейодинации Т4.
• Периферическое преобразование Т4 в Т3 существенно снижается при экстремальной потере калорий и увеличивается при переедании,
  • свидетельствуя о том, что периферическая дейодиназная активность ответственна за резкие колебания в количестве принимаемых калорий.
• В 2014 году Agnihothri et al провели клиническое испытание, длившееся 12 месяцев, у небеременных взрослых, которые сидели на диете с пониженным потреблением калорий.
  • Выявили, что уровень Т3 значительно снижался в связи с длительной потерей массы тела, а соотношение Т3/сТ4 заметно уменьшалось при потере веса >5%.
  • В связи с этим можно сделать вывод, что сниженное периферическое преобразование Т4 в Т3 частично объясняет действие долгосрочной диеты и изменения в весе на гомеостаз гормонов щитовидной железы.
• В более ранних клинических исследованиях периферическая дейодиназная активность могла быть установлена только посредством измерений по косвенным показателям в сыворотке или плазме крови (соотношение Т3/Т4, уровень Т3) по причине нецелесообразности взятия образцов ткани.
  • Прямые измерения мРНК дейодиназы-1 печени и ее активности в исследованиях на животных, тем не менее, подтвердили результаты, полученные путем измерения косвенных показателей.
  • Рацион с высоким содержанием жиров у диких мышей, например, индуцирует не только снижение сывороточного Т4 и повышение уровня Т3 и соотношения Т3/Т4, но и увеличение количества мРНК дейодиназы-1 и ее активности в печени.
• Реципрокные отношения между св. Т4 и материнским весом, наблюдавшиеся в FaSTER исследовании и других, вследствие этого отражают общее состояние с учетом рациона беременных.
• Последнее FaSTER исследование подтвердило существование реципрокной связи между св. Т4 и весом среди 306 беременных женщин, находящихся на терапии от гипотиреоидизма.
• Важное ограничение в данном исследовании – св. Т3 не был измерен как часть оригинала протокола исследования, и образцы больше недоступны для проведения ретроспективного анализа.
  • Как следствие, необходимо полагаться на результаты других исследований для полной интерпретации отмеченного факта.
• К достоинствам относится большая когорта беременных с измеренными уровнями св. Т4 и тиреотропного гормона и полностью установленным ГСД одновременно с релевантными демографическими данными.
• Документация испытаний и наличие большого количества испытуемых важны, так как прямое иммунологическое обследование св. Т4 иногда находится под влиянием измененных концентраций связывающих белков, таких как:
  • альбумин и
  • тироксин связывающий глобулин.
• В данном же исследовании сообщается об обнаружении, которое связывает ожирение с индукцией трийодтиронина (Т3) – «посредника», вносящего вклад в развитие ГСД у женщин с нормальной функцией щитовидной железы (эутиреоидных);
  • Т3 – гормональный продукт реакций, ответственный за стимуляцию эндогенной продукции глюкозы.
  • Т4 – неактивный предшественник гормонов щитовидной железы.
  • Нормальное количество тироксина (Т4) образуется щитовидной железой;
  • Периферическая дейодиназная активность (например, в печени, мышцах) в дальнейшем использует Т4 как субстрат для образования активного гормона Т3.
  • Ожирение вызывает повышенную дейодиназную активность,
    • проявляющуюся совместным повышением уровня Т3 и снижением уровня Т4.
• В исследовании уровень свободного Т4 использовался как маркер дейодиназной активности; Т3 не был доступен (подробнее в ограничениях выше).

• На данный момент эктопическое накопление жира в печени и мышцах связано с перееданием – наиболее изученной причиной развития инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа (посредством диацилглицерол индуцированным ингибированием субстрата инсулинового рецептора).
• Рацион повышенной калорийности является общей особенностью, в данном случае, связывающей большой вес с одной стороны и дейодиназную активность, гестационный сахарный диабет с другой.
• Таким образом, можно сделать вывод, что переедание может предрасполагать
  • как к развитию инсулинорезистентности (эктопическое накопление жира),
  • так и к эндогенной продукции глюкозы (повышенная дейодиназная активность),
  • являясь важным аспектом развития гестационного сахарного диабета.

Источник:

1. Haddow JE, Craig WY, Neveux LM, et al. Free Thyroxine During Early Pregnancy and Risk for Gestational Diabetes. Crispi-Brillas F, ed. PLoS ONE. 2016;11(2):e0149065. doi:10.1371/journal.pone.0149065.