Риск переломов у пациентов с субклиническим нарушением функции щитовидной железы

Введение

• Манифестный гипертиреоз — фактор риска развития остеопороза и переломов.
• Изменения функции щитовидной железы при субклиническом нарушении функции (отклонения в уровне тиреотропного гормона (ТТГ) при нормальном уровне свободного тироксина (св. T4)), также могут быть связаны с повышенным риском переломов и потери костной массы.
• Был проведен анализ индивидуальных данных участников многочисленных крупных когорт с субклиническим поражением щитовидной железы с риском развития переломов бедра, позвоночника и переломы любой локализации.
• Такой подход позволил исследовать взаимосвязь возраста, пола и уровня ТТГ с субклиническими нарушениями функции щитовидной железы и переломами.

Методы

Отбор исследований

• Был проведен систематический поиск данных в MEDLINE и EMBASE, с момента их создания до 26 марта 2015 года — поиск информации о взрослых пациентах, с известным исходным уровнем ТТГ и св. T4 и последующим наблюдением за случаями возникновения переломов.
• Исключены исследования, рассматривающие только пациентов с манифестным заболеванием щитовидной железы или людей, принимающих препараты (тироксин, йод, глюкокортикостероиды, амиодарон, антитиреоидные препараты).
• Два автора независимо друг от друга просматривали результаты поиска и независимо друг от друга оценивали полнотекстовые статьи. Любые разногласия был разрешены с помощью третьего автора.
• Все отобранные когорты были включены в анализ,были предоставлены индивидуальные данные о функции щитовидной железы, костном метаболизме, принимаемых лекарствах, а также данные о переломах.
• Для сопоставления с другими когортами в настоящем анализе использовали случайную выборку из мужчин с остеопоротическими переломами из 5994 участников.

Определение субклинического нарушения функции щитовидной железы

• Использовался одинаковый порог TТГ, чтобы максимизировать сопоставимость, основанный на ранее установленных пороговых значениях.
• Эутиреоз был определен как уровень ТТГ от 0,45 до 4,49 мМЕ/л.
• Субклинический гипертиреоз определялся при уровень ТТГ менее 0,45 мМЕ/л с нормальным уровнем св. Т4 и был далее разделялся на субклинический гипертиреоз с подавлением TТГ (<0,10 мМЕ / л), и без подавления ТТГ (0.10-0.44 мМЕ / л).
• Субклинический гипотиреоз определялся при ТТГ 4,50 до 19,99 мМЕ /л с нормальным уровнем св. T4.
• Участники с неопредеенным уровнем св. T4 и уровнем ТТГ в пределах диапазона субклинического нарушения функции щитовидной железы (1024 участника) рассматривались как имеющие субклиническое поражение щитовидной железы, так как большинство взрослых с уровнем ТТГ в этом диапазоне имеют субклиническое, а  не явное нарушение функции щитовидной железы.
• Исследования, в которых для определения ТТГ использовались анализаторы первого поколения были исключены из анализа субклинического тиреотоксикоза из-за недостаточной чувствительности метода.

Оценка результатов

• Первичным исходом были случаи перелома бедра.
• Вторичные исходы — это переломы любой локализации.
• Случаи переломов бедра, как правило, включали переломы
  • шейки бедренной кости,
  • чрезвертельного,
  • подвертельного перелома,
    • за исключением патологических и перипротезных переломов.
• К внепозвоночным переломам относили переломы бедра или любой другой непатологический перелом, исключая перелом позвоночника, кроме переломов костей черепа, лица, лодыжки, пальцев рук и ног, т.к. эти кости, как правило, не повышенной хрупкости.
• Переломы позвоночника (переломы грудного и поясничного отделов)определялись по описанной клинической симптоматике и рентгенологической картине, за исключением затылочных и крестцовых переломов, т.к. они, как правило, происходят из-за травмы, не связанной с хрупкостью костей.
• При вторичном анализе было проведено сравнение риска возникновения  переломов между участниками, принимавшими тироксин и участниками без лечения, независимо от компенсации функции щитовидной железы, для оценки риска переломов, связанного с использованием тироксина.
• Для оценки качества исследования, были использованы индивидуальные критерии оценки качества Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale

Статистический анализ

• В статистическом анализе использовались установленные методы с 2-ступенчатым подходом, сначала анализировали группу пациентов с субклинической дисфункцией щитовидной железы с использованием результатов отдельных моделей пропорционального риска Cox для каждой когорты (Stata версии 12.1), а на втором этапе расчета объединенных оценок с использованием моделей случайных эффектов.
• Был вычислен τ² в качестве меры неоднородности в оценках по всем когортам. Значения τ²  ​​были для обозначения низкой (≤0.04), умеренной (> 0,04- <0,36) и высокой (≥0.36) неоднородности.
• Первичные данные были скорректированы с учетом возраста и пола, а затем и с учетом других известных факторов риска переломов, так как некоторые из них могут быть потенциальными посредниками (например, индекс массы тела) связи между субклинической дисфункцией щитовидной железы и переломами
• В анализе чувствительности учитывались следующие характеристики
  • наличие сахарного диабета
  • были исключены участники, которые получали следующие препараты (оральные кортикостероиды, амиодарон, йод, бисфосфонаты, кальцитонин, селективные модуляторы рецепторов эстрогена, гормон паращитовидной железы)
  • исключены участники с отсутствующим уровнем св. T4 или ненормальным свободным или общим Т3
• Применялся повозрастной рекомендованный предел ТТГ.
• Для того, чтобы исследовать потенциальный источник гетерогенности, был выполнен предопределенный анализ подгрупп в зависимости от возраста, пола и уровня ТТГ.
• Была рассчитана линейная P тенденции и P для взаимодействия для стратифицированных анализов
• Использовались модели Пуассона для расчета диапазона событий.
• Предположение пропорционального риска оценивали с помощью графических методов (двойных логарифмических графиков) и Schoenfeld теста

Результаты

• Среди 1371 исследований, соответствующих поисковым запросам, 13 проспективных когортных исследований соответствовали критериям включения
• Окончательная выборка состояла из 70 298 участников (средний возраст 64 года, 61,3% женщин), средняя (межквартильный диапазон) последующая длительность наблюдения 12.1 лет (8.3-13.0).
• В общей сложности 63 987 (91,0%) участников были в эутиреоидном состоянии, 4092 (5,8%) имели субклинический гипотиреоз, и 2219 (3,2%) имели субклинический гипертиреоз, в том числе 1669 (2,4%) с низким, но не подавленным ТТГ (0.10-0.44 мМЕ / л) и 550 (0,8%) с подавленным ТТГ (<0,10 мМЕ/л).

Таблица

Базовые характеристики физических лиц  включаемых исследование (N = 70298)

• Случаи перелома бедра были зафиксированы во всех когортах, кроме одной, 18, в результате исследовательской выборки из 64 691 участников для первичного исхода.
  • Перелобы были зафиксированы у 28 561 участников из 8 когорт, внепозвоночные переломы у 24 155 участников из 8 исследований, переломы позвоночника у 22 491 участников из 6 когорт.
• Во время наблюдения, у 2975 (4,6% в 12 исследованиях) участников произошел перелом бедра, у 2528 (9,0% в 8 исследованиях) — различные переломы, у 2018 (8,4% в 8 исследованиях) — внепозвоночные переломы, и у 296 (1,3% в 6 исследований) переломы позвоночника.

Субклинический тиреотоксикоз и риск переломов

• По сравнению с эутиреозом, субклинический тиреотоксикоз был связан с коэффициентом риска 1,36 (95% CI13-1.64; 6,0 против 4,9 на 1000 человеко-лет, соответственно) для перелома костей тазобедренного сустава, 1,28 (95% CI, 1.06-1.53; 14,4 против 11,2 на 1000 человеко-лет) для любого перелома, 1,16 (95% CI 0.95-1.41; 9,9 против 8,1 на 1000 человеко-лет) для внепозвоночного перелома , и 1,51 (95% CI, 0,93 -2,45; 1,8 против 1,2 на 1000 человеко-лет) для перелома позвоночника (рисунок 1).
• Два отдельных исследования показали, что субклинический тиреотоксикоз связан с повышенным риском развития переломов бедра (Cardiovascular Health Study and the Sheffield Study).
• Ни у одиного человек исследование не выявило статистически значимую связь субклинического тиреотоксикоза с вторичными результатами.

Рисунок 1

Связь между субклиническим тиреотоксикозом и риска переломов

• На рисунке 2 показаны стратифицированные анализы для случаев перелома бедра, любого перелома, сравнивая субклинический гипертиреоз против эутиреоза
• Мужчины с субклиническим гипертиреозом имели более высокие коэффициент риска, чем женщины для всех исходов переломов, без статистически значимых взаимодействий за исключением переломов позвоночника (P ≤0,02)

Рисунок 2

Стратифицированный анализ связи между субклиническим тиреотоксикозом и риском переломов

• Рисунок 3 показывает связь между субклиническим гипертиреозом и риском переломов в зависимости от уровня ТТГ

Рисунок 3

Связь между субклиническим тиреотоксикозом и риском переломов

• Анализ чувствительности проводился без учета участников с отсутствующими данными св. T4, T3, или тех, кто получал лекарства против остеопороза.
• После исключения участников, получающих  тиреодные или антитиреоидный лекарства на этапе включения (4%), участники с эндогенным субклиническим тиреотоксикозом имели статистически значимое увеличение риска для всех исходов переломов, за исключением  непозвоночных переломов.

Субклинический гипотиреоз и  риск переломов

• Не было найдено никакой связи между субклиническим гипотиреозом и возникновением переломов с коэффициентом риска по сравнению с эутиреоидными участниками 0,96 (95% CI83-1.10 ) для перелома костей тазобедренного сустава, 1,02 (95% CI, 0.89-1.18) для любого перелома, 1,06 (95% CI 0.90-1.24) для внепозвоночных переломов, и 0,96 (95% CI 0.59-1.55) для перелома позвоночника.

Лечение тироксином и риск переломов

• При сравнении участников, получавших тироксин по сравнению с  не получавшими, независимо от функции щитовидной железы, лечение тироксином не имело связи с каким-либо видом переломов.

Обсуждение

• В этом анализе 70 298 пациентов из 13 проспективных когортных исседований, субклинический тиреотоксикоз был связан с повышенным риском развития перелома бедра и других переломов, с наивысшим уровнем риска у лиц с подавленным ТТГ (<0,10 мМЕ / л) и у пациентов с эндогенным субклиническим тиреотоксикозом,
  • не обнаружено никакой связи между субклиническим гипотиреозом и переломами.
• Исследование сердечно-сосудистой системы  у 3567 пожилых людей выявило, что у мужчин существует связь между повышенным риском перелома бедра и субклиническим гипертиреозом (HR, 3,07; 95% CI, 1.11-8.46), а также субклиническим гипотиреозом (HR, 1,86; 95% CI09-3.16).
• Полученные результаты подтверждают связь субклинического тиреотоксикоза с риском перелома бедра.
• Исследование показало, что эндогенный субклинический тиреотоксикоз был связан с повышенным риском развития клинически диагностированных переломов позвоночника (HR 1,74; 95% CI01-2.99).
• В исследовании TEARS участники, получающие терапию гормонами щитовидной железы, имели более высокий процент переломов, в случае подавления ТТГ, по сравнению с пациентами, получающими тироксин в случае достижения эутиреоидного состояния (скорректированный HR, 2,02; 95% CI 55-2.62).
• Результаты анализа показали связь субклинического тиреотоксикоза с повышенным риском возникновения переломов всех локализаций, за исключением внепозвоночных, когда участники, получающие тироксин и антитиреоидные препараты были исключены из анализа.
• Эти результаты свидетельствуют о том, что эндогенный тиреотоксикоз связан с повышенным риском переломов.
• Базовое использование тироксина не было связано с повышенным риском переломов.
  • Возможное объяснение этого заключается в том, что пациенты, получающие заместительную терапию, чаще исследуют функцию щитовидной железы с последующим изменением дозировки при обнаружении избыточного лечения, и, таким образом, долго текущая форма субклинического гипертиреоза отстутсвует.
• В анализ было включено 4 когортных исследования о связи дисфункции щитовидной железы и переломах (Busselton Health Study, PROSPER Study, InCHIANTI Study, and Nagasaki Adult Health Study), которые ранее не были опубликованы, а также все потенциальные когорты, выявленные в рамках систематического поиска, что увеличило силу для выявления потенциальный связи между субклиническими изменениями функции щитовидной железы и риском переломов.
• Не удалось добиться равномерного определения для каждого типа перелома во всех когортах.
• В анализе определили субклинический гипертиреоз с низким ТТГ и нормальным уровнем св.T4, потому что уровни Т3 измерялись только в 4-когортах.
• Объединенные данные содержали относительно небольшое число молодых людей, и в первую очередь представителей белой расы, тем самым ограничивая обобщаемость.
• Несмотря на большое количество участников, количество событий было низкими для некоторых результатов, таких как клинические переломы позвоночника, что ограничивает мощность анализа подгрупп.
• Для молодых участников, возможно, были более характерны травматические переломы, механизм травмы не изучался в большинстве когорт.
• Современные руководства рекомендуют лечение субклинического гипертиреоза, если ТТГ устойчиво ниже 0,1 мМЕ/л у всех лиц в возрасте 65 лет или старше.
• Нет исследований, сравнивающих относительную пользу лечения субклинического гипертиреоза против лечения бисфосфонатами или другими агентами, препятствующими переломам.

Заключение

• Субклинический гипертиреоз связан с повышенным риском развития перелома бедра и других переломов, особенно среди пациентов с уровнем ТТГ ниже 0,10 мМЕ/л, и пациентов с эндогенным субклиническим гипертиреозом.
• Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, является ли лечение субклинического гипертиреоза профилактикой переломов.

Источник:

1. Blum MR, Bauer DC, Collet T-H, et al. Subclinical Thyroid Dysfunction and Fracture Risk: A Meta-analysis. JAMA. 2015;313(20):2055-2065. doi:10.1001/jama.2015.5161.