Синдром диабетической стопы: проблемы лечения и возможные пути решения

Diabetic foot syndrome: treatment issues and possible solutions

By Надежда Максимова|Март 23, 2016|Новости, Новости науки, Полнотекстовые статьи|0 comments

Авторы: Н.В. Максимова

Информация об авторах: Клиника эндокринологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. 119435, Россия,

Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр.1. maximova.nadezhda@gmail.com

Authors: N. V. Maximova

Authors affiliation: Sechenov First MSMU, Endocrinology department. 1-1, Pogodinskaya str., 119435, Moscow,

Russia. maximova.nadezhda@gmail.com

Abstract:

Currently, the prevalence of diabetes mellitus (DM) has the character of a global epidemic, and the incidence of late diabetic complications will undoubtedly increase with an increase in patients population. One of the dangerous chronic complications of diabetes is diabetic foot syndrome (DFS), in which the ulcerative defects are the most common manifestation. Heavy outcome of ulcerative lesions is a lower limbs amputation, which is carried out 10-30 times more often in patients with diabetes in comparison with the general population. The risk of re-amputation and death significantly increases after the first amputation. Despite the presence of developed standards and protocols, the desired high treatment efficiency cannot be achieved. DFS treatment in most cases is long, laborious and costly. In this regard, there is a need to provide alternative medical technologies that will complement existing basic approaches to the treatment of DFS and lead to the shortening of ulcer healing process, in order to reduce the risk and incidence of lower limb amputations. This literature review is devoted to the description of the currently existing practices and perspectives of innovative treatment methods for the patients with DFS.

Аннотация:

В настоящее время распространенность сахарного диабета (СД), имеет характер глобальной эпидемии, и с ростом популяции больных, несомненно, будет расти распространенность поздних диабетических осложнений. Одним из опасных хронических осложнений СД является синдром диабетической стопы (СДС), при котором язвенные дефекты являются наиболее частым проявлением. Тяжелым исходом язвенного поражения стоп является ампутация нижней конечности, которая у больных с СД проводится в 10-30 раз чаще по сравнению со всем населением. После первой ампутации значительно возрастает риск повторной ампутации и смерти. Несмотря на наличие разработанных протоколов и стандартов, желаемой высокой эффективности лечения язв при СДС в настоящее время достичь не удается. Лечение СДС в большинстве случаев остается длительным, трудоемким и высокозатратным. В связи с этим существует потребность в создании альтернативных медицинских технологий, которые дополнят существующие базовые подходы к лечению СДС и в рамках мультидисциплинарной медицинской помощи обеспечат сокращение сроков заживления язв, таким образом, снизят риск и частоту ампутаций нижних конечностей. Представленный обзор литературы посвящен описанию существующей в настоящее время практики и перспективам использования инновационных методов лечения пациентов с СДС.

Введение

В настоящее время распространенность сахарного диабета (СД), имеет характер глобальной эпидемии, и с ростом популяции больных, несомненно, будет расти распространенность поздних диабетических осложнений. Одним из опасных хронических осложнений СД является синдром диабетической стопы (СДС), при котором язвенные дефекты являются наиболее частым проявлением.

В многоцентровом исследовании, организованном European Study Group on Diabetes and the Lower Extremity (Eurodiale) показано, что среди впервые обратившихся пациентов в 51% случаев диагностируется нейропатическая форма СДС (среди них с инфицированными язвами 27%), в 31% – нейроишемическая форма и с признаками инфицирования язвы и у 18% – ишемическая. Язвы могут образоваться на любой части стопы, но примерно половина образуется на подошвенной поверхности (включая пальцы) и остальные в других областях.1,2

Тяжелым исходом язвенного поражения стоп является ампутация нижней конечности, которая у больных с СД проводится в 10-30 раз чаще по сравнению со всем населением. После первой ампутации значительно возрастает риск повторной ампутации и смерти. Несмотря на наличие разработанных протоколов и стандартов, желаемой высокой эффективности лечения язв при СДС в настоящее время достичь не удается. Лечение СДС в большинстве случаев остается длительным, трудоемким и высокозатратным. По данным исследования  Eurodiale с участием 1000 человек c СДС, наблюдающихся в специализированных клиниках нескольких стран Европы, медиана сроков заживления язв в области передней части стопы составила 147 дней, в средней – 188 дней и в зоне пятки – 237 дней.1,3

При возникновении язв на стопах у пациентов с СД отмечается существенный рост финансовых затрат, которые в первый год лечения примерно в 5,4 раза выше, чем расходы пациента без СДС, а во второй год в 2,8 раза. Исследование по оценке средней стоимости лечения СДС, проведенное США еще в 1999 году, показало, что амбулаторное лечение одной язвы в течение двухлетнего периода составляет  28000 $. Средние расходы на стационарное лечение СДС без ампутаций в 1997 году составляли 16580 $, с ампутациями в пределах стопы 25241 $ и 31436 $ в случае проведения высокой ампутации нижней конечности.В 2012 году в США наглядно показано финансовое бремя данного осложнения СД, поскольку ежегодные прямые затраты на лечение СДС сопоставимы с расходами в год на один из пяти самых дорогих видов рака, таких как рак молочной железы, прямой кишки, легких, простаты и лейкемии, и составляют 17 млрд $.При этом суммы указываются без косвенных затрат для пациентов, таких как влияние на физическое, психологическое и социальное благополучие. Известно, что наличие длительно незаживающей язвы стопы негативно сказывается на эмоциональном состоянии пациентов, вызывая чувство страха, гнев, снижение самооценки и в итоге социальную изоляцию.4–7

В связи с этим существует потребность в создании альтернативных медицинских технологий, которые дополнят существующие базовые подходы к лечению СДС и в рамках мультидисциплинарной медицинской помощи обеспечат сокращение сроков заживления язв, таким образом, снизят риск и частоту ампутаций нижних конечностей.

Представленный обзор литературы посвящен описанию существующей в настоящее время практики и перспективам использования инновационных методов лечения пациентов с СДС.

Стандартная тактика лечения

Многофакторный и мультидисциплинарный подход в лечении СДС

Принципы лечения СДС сформулированы в «Международном соглашении по диабетической стопе» на основании результатов многочисленных многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). Однако в общей практике важность их соблюдения часто недооценивается как пациентом, так и врачом, при этом первым необходимым шагом на пути к успеху является четкое понимание, что лечение, цель которого достижение полного заживления язвы при СДС, сопряжено с существенными трудностями. В настоящее время в России наиболее подготовленными врачами в этой области являются специалисты кабинетов «Диабетическая стопа», которые в курсе передовых методов терапии, а индивидуальное обучение пациентов с введением в проблемы лечения СДС и способы их решения, оптимально мотивирует больного и настраивает на сотрудничество с врачом.

Основа лечения пациентов с СДС – это научно доказанный, многофакторный подход, включающий в себя лечебные меры, направленные ускорение заживления язвы и сохранение нижней конечности:

  1. разгрузка пораженной конечности,
  2. правильный регулярный уход за язвой,
  3. профилактика и борьба с инфекцией,
  4. нормализация углеводного обмена,
  5. при необходимости восстановление кровоснабжения конечности.

Только путем комплексной модификации всех факторов одновременно достигаются необходимые условия для заживления язвы, а игнорирование любого из них в процессе лечения приводит к изменению состояния язвы, замедлению или прекращению эпителизации.2

Оптимально задачи лечения СДС, могут быть решены только в специализированной клинике, которая имеет сплоченный, скоординированный коллектив, занимающийся не только лечением, но и скринингом с профилактикой  этого осложнения и включающий в себя таких специалистов как:

  1. Диабетолог
  2. Врач кабинета «Диабетическая стопа» (подиатр)
  3. Перевязочная медсестра
  4. Техник по индивидуальных изготовлению разгрузочных повязок
  5. Травматолог-ортопед
  6. Хирург гнойного отделения
  7. Ангиохирург
  8. Рентгенэндоваскулярный хирург
  9. Реабилитолог
  10. Физиотерапевт
  11. Микробиолог
  12. Врач ультразвуковой диагностики
  13. Рентгенолог

Однако осуществить многофакторный подход при оказании медицинской помощи в современных условиях оказывается крайне не просто и не только в России. До сих пор во многих странах отсутствует структурная согласованность в лечении пациентов с СДС, наблюдается недостаточное финансирование этой области медицины, приводящее к убыткам в результате ампутаций и замыкающее порочный круг бремени СДС, и до сих пор существует низкая доступность реваскуляризующих оперативных вмешательств на нижних конечностях, порой основанная на недостаточной компетенции врачей и/или отсутствии у них уверенности в положительном результате. В результате по данным шведских исследователей только у 30% таких пациентов применяется мультидисциплинарный подход при спасении конечности.8

Разгрузка конечности: невыполнимый «золотой стандарт»?

Одним из главных условий заживления язвы, расположенной на стопе, является разгрузка пораженной области. Она позволяет, прежде всего, исключить травматизацию язвы, а также уменьшить вероятность возникновения повторного инфицирования. В настоящее время на смену трудновыполнимому постельному режиму и  травмоопасным костылям приходят разные варианты разгрузочных приспособлений, из них наиболее доступны съемные («полубашмак», CastWalker), индивидуальная разгрузочная повязка (ИРП) Total Contact Cast (ТСС), которая может применяться в съемной и несъемной модификациях. Международной рабочей группой ИРП ТСС определена как предпочтительный метод разгрузки конечности у пациентов с СДС нейропатической и нейроишемической форм и неинфицированными.9–12

С введением в практику стандартов лечения СДС уже не встает вопрос, необходима ли разгрузка конечности, теперь важно выбрать оптимальный вид разгрузки или модификацию ТСС для конкретного пациента, оценив не только клиническую ситуацию, но и приверженность к лечению, социальный статус пациента. При исследовании различных методов разгрузки получены противоречивые результаты, в некоторых ИРП ТСС и CastWalker признаны сопоставимыми по эффективности, в других – ИРП ТСС была эффективней, чем CastWalker или «полубашмак». В целом способность различных методов обеспечить разгрузку варьирует от 20 до 80%. Очевидно, что иммобилизация имеет низкую эффективность, если пациент вне лечебного учреждения имеет возможность снимать разгрузочное приспособление по причине его не эстетичности или не практичности в повседневной жизни, что в большинстве случаев продлевает сроки лечения. В тоже время при затянувшемся по времени лечении СДС иммобилизация кроме очевидной пользы имеет недостатки, ее длительное использование приводит к снижению тонуса мышц и минеральной плотности костей конечности, а также тугоподвижности суставов.13,14

Дополнительными факторами, влияющими на выбор метода разгрузки, являются профессиональная подготовка медицинского персонала по изготовлению ИРП ТСС и финансовые возможности медицинского учреждения или пациента.

В результате по разным причинам частота использования специальных методов иммобилизации крайне низка, так по данным национального опроса в США в 2008 году только 2% из опрошенных врачей 901 медицинского центра использовали ИРП ТСС в качестве первичного метода разгрузки конечности при СДС, в 46% центров ИРП ТСС не используется вовсе, а 58%не считают ИРП ТСС  «золотым стандартом»разгрузки конечности при СДС. Недавний ретроспективный анализ данных 264 пациентов с СДС подтвердил это, показано, что только в 6%случаев была назначена ТСС. Вкатамнестическомисследовании, проведенном в14 специализированных центрах по всей Европе (Eurodiale), отмечено, что только 18% из примерно 600 обследованных пациентов с СДС лечились с помощью ИРП ТСС и 17% с Castboot, некоторые пациенты использовали ортопедическую обувь, эффективность которой не доказана. Согласно опросу 86 российских врачей кабинетов «Диабетическая стопа» в различных регионах России ТСС используют только у 2% пациентов с СДС.1,15–17

Местное лечение: рану лечит не то, что Вы кладете, а то, что Вы снимаете с нее

В этих словах известного американского хирурга D.Armstrong заключен основной принцип местного лечения язв при СДС. Действительно наиболее важной является санация раневого ложа (аутолитическая, хирургическая, химическая/энзиматическая, механическая или биологическая), и только потом применение повязок или раневых покрытий.

Частая хирургическая обработка (ХО) области язвы с помощью скальпеля,  гидрохирургической системы или ультразвуковой кавитации считается оптимальной при нейропатической форме СДС и ускоряет заживление, так как с помощью нее быстро удаляется гиперкератоз,некротические ткани и колонии бактерий. Также причиной частого использования ХО является необходимость преобразования хронической язвы в острую рану, у которой вероятность заживления выше. И, несмотря на то, что эффективность ХО в заживлении язв при СДС подтвержденаданными небольшого количества исследований, проведенных по другим поводам, биологические имолекулярные эффектыХО, установлены достаточно хорошо. Показано, что ХО удаляет с краевхронических ран, кератиноцитыи фибробластыс измененнымфенотипом, повышает митотическую активность клеток и продукцию факторов роста. Кроме того, ХО способствует удалению биопленки и сокращению избыточного количества MMPs.18–21

Однако учитывая отсутствие РКИ в отношении этого метода лечения, остаются вопросы: во-первых, работает ли в комплексном лечении раны хирургическая обработка, во-вторых, как часто она должна проводиться, и, в-третьих, какие показатели качества обработки следует использовать?22

Современные принципы местного лечения ран разрабатывались в течение второй половины XX века и имеют ряд особенностей.  В 1962 годуGeorgeD. Winter, впервые опубликовал статью, в которой в эксперименте на животных было показано ускорение эпителизации на 50% острых ран, не проникающих на всю глубину кожи, при условии сохранения влажной среды. Данный феномен связывают с созданием оптимальной физиологической среды для реализации свойств  фибробластов.23

До настоящего времени достаточных доказательств эффективности однойповязки по сравнению с другой нет, т.е. идеальной повязки, подходящей для всех типов ран, не существует.24

Исходя из практики, эффективным можно назвать перевязочный материал, выбранный в соответствии со стадией раневого процесса, местоположения,  размеров и степени инфицирования раны и способный поддерживать влажную среду, контролировать уровень экссудата и препятствовать мацерации краев, хорошо фиксироваться и быть безопасным, а также комфортным при самостоятельном использовании на фоне адекватной разгрузки конечности.

Известно, что высокотехнологичные раневые покрытия во всем мире, являются дорогостоящими по сравнению с материалами на основе марли, что также ограничивает их применение, особенно при длительном процессе заживления язвы.25

Антибактериальная терапия

Инфекция является частым осложнением хронического течения раневого процесса при СДС, причиной около 20% всех связанных с СД госпитализаций и наряду с нарушением кровоснабжения служит фактором риска ампутаций нижних конечностей. Поэтому в общие принципы лечения СДС включено проведение адекватной антибактериальной терапии (АБТ).26

Однако по результатам систематического обзора исследований, проведенного международной рабочей группой и посвященного изучению эффективности различных схем АБТ при СДС, получено, что среди 12 сравнительных исследований ни в одном не сообщалось об оптимальном режиме АБТ в лечении поражения мягких тканей и остеомиелита при СДС. В одной из работ получены лучшие результаты лечения остеомиелита, в случае, когда АБТ назначена по данным бактериологического исследования костных биоптатов, а не мазков  со дна раны. В настоящее время нет опубликованных данных, которые бы показали превосходство того или иного способа приема препаратов и определяли оптимальную продолжительность АБТ.2,27

Хотя  нельзя достичь полной стерильности раны и наличие инфекции лишь один из нескольких факторов замедления заживления, контроль бактериальной нагрузки остается важным компонентом лечения СДС. В 1978 году появились первые сообщения, посвященные роли биопленок в хронической ране. Биопленки – это сообщества микроорганизмов, которые развиваются на поверхности 60% хронических ран и выделяют внеклеточный полимерный матрикс, образующий структуру биопленки.  В целях формирования биопленки ассоциация бактерий, находящихся на ране, вступает во взаимодействие, в процессе которого вырабатывают сигнальные молекулы, диффундирующие через бактериальные клеточные мембраны и взаимодействующие с рецепторами на ДНК, таким образом, происходит изменение фенотипа бактерий. В биопленке между бактериями образуются каналы, по которым бактерии получают питательные вещества, и способны активировать или подавлять транскрипцию генов, влияя на продукцию белков, полезных для биопленки и вредных для раны. Метаболическая активность бактерий в биопленке относительно низкая, и поскольку большинство антибактериальных препаратов эффективны благодаря способности нарушать воспроизведение или снижать метаболическую активность микроорганизмов, то в данной ситуации их эффективность низка.28–31

Глубина биопленки может быть различной, а вокруг нее образуется барьер, что делает колонию бактерий резистентной к АБТ. Поэтому большинство исследователей вновь и вновь подчеркивают важность активной хирургической санации для ускорения процесса заживления не только в качестве первого шага при переходе от хронической раны к острой,  но и одного из методов удаления биопленки.26

К сожалению, в настоящее время оптимальная тактика удаления биопленки с хронических ран не разработана. Американские исследователи утверждают, что основными способами профилактики образования и удаления биопленки являются:

  1. предотвращение прикрепления бактерий;
  2. разрушение структуры биопленки;
  3. вмешательство в ассоциацию бактерий иповышение дисперсии (выброса) бактерий из биопленки с последующим разрушением одиночных бактерий.29

Некоторые препараты, обладающие перечисленными эффектами, находятся только на стадии оценки безопасности и эффективности, поэтому в настоящее время не доступны в клинической практике, среди них лактоферин, ксилит, галлий и дисперсин В.32,33

Нормализация углеводного обмена

Декомпенсация СД приводит к снижению скорости заживления ран при СДС, путем нарушения процессов репарации и иммунной защиты, что затрудняет процесс элиминации инфекции. Поэтому нормализация уровня гликемии является ключевым фактором успешного лечения СДС и должна проводится в комплексе лечебных мероприятий. При этом необходимо помнить, что приближение к оптимальной компенсации СД практически всегда сопровождается увеличением числа гипогликемических состояний. У пациентов с СД 2 типа, особенно старшей возрастной группы, развитие гипогликемии увеличивает риск смерти от сердечно-сосудистых катастроф, нарушений сердечного ритма, деменции, депрессивных расстройств.34

Поэтому целесообразность достижения близких к физиологическим показателей гликемического контроля у всех пациентов с СД и по сей день остается спорной.35

Аутотрансплантация кожи

Пересадка кожных лоскутов пациента традиционно используются в лечении обширных повреждений (ожогов, травм). В ряде исследований получены успешные результаты и при лечении таким методом больших ран у пациентов с СДС.36,37

При этом надо понимать, что для успешного приживления трансплантата при СДС и сохранения опорной функции стопы в дальнейшем необходимо соблюдение целого ряда факторов, что в условиях современной организации медицинской помощи данной категории пациентов крайне затруднительно и может быть осуществлено в единичных специализированных учреждениях.

Во-первых, трансплантация кожи может производиться только при наличии достаточного кровоснабжения области раны, при этом ложе раны должно содержать грануляционную ткань и функционирующий гемостаз, быть хорошо санировано и иметь умеренную экссудацию. Накопление экссудата или крови под трансплантатом ставит под угрозу его выживание, так как это препятствует адгезии лоскута и проникновению в его ткань сосудов. Существенным фактором благополучной трансплантации является последующий уход за трансплантатом, который включает в себя, прежде всего, адекватную разгрузку области раны и соблюдение умеренной влажности под повязкой, что создает оптимальные условия для приживления трансплантата.38

Кроме того, в ходе решения вопроса о проведении аутотрансплантации, необходимо серьезно подойти к выбору области для забора кожного лоскута, обязательно учитывать анатомическое расположение и функцию области раны после заживления и быть уверенным, что пациент будет использовать ортопедические индивидуально изготовленные обувь и стельки.

Восстановление кровоснабжения нижней конечности

При наличии СДС нейроишемической и ишемической форм качество восстановления кровоснабжения нижней конечности напрямую определяет заживление язвы, вероятность ампутации и риск смерти. На сегодняшний день при лечении заболеваний периферических артерий (ЗПА) в результате диабетической макроангиопатии практически отказались от консервативной тактики с использованием никотиновой кислоты, реополиглюкина, пентоксифилина, депротеинизированного гемодеривата крови телят и спазмолитиков, поскольку нецелесообразность и неэффективность этих методов стали абсолютно очевидными. Поясничная симпатэктомия и «реваскуляризирующая» остеотрепанация также рассматриваются как неэффективные и устаревшие методы. Применение инфузионной терапии иллопростом, алпростадилом не является альтернативой хирургической реваскуляризации у больных СД и ЗПА, поскольку не проводилось сравнительных клинических исследований, тем не менее, они могут использоваться для снятия боли в ожидании операции или для улучшения перфузии после вмешательства и повышения качества жизни пациентов.39,40

В тоже время реваскуляризирующие операции (шунтирование, чрескожнаятранслюминальная баллонная ангиопластика, при необходимости установка внутрисосудистых стентов, гибридные операции, включающие в себя и шунтирование, и эндоваскулярный метод у одного пациента) лидируют по эффективности, при этом среди этих методик наибольший интерес представляют рентгенэндоваскулярные вмешательства, что обусловлено их высокой результативностью, хорошей переносимостью пациентами и возможностью повторения в случае рецидива артериального стеноза.41

Однако, учитывая то, что средний возраст пациентов с СДС на фоне ЗПА составляет около 70 лет и для них характерно длительное течение СД, в части случаев такие операции не могут быть выполнены, а порой имеют худшие результаты из-за наличия обширных мультисегментарных стенотических и окклюзионных поражений артерий или сопутствующих соматических заболеваний, которые наблюдаются у лиц пожилого и старческого возраста.34

Известно, что на эффективность хирургической реваскуляризации нижней конечности существенно влияют квалификация врача, таким образом рентгенэндоваскулярные операции проводятся в высокоспециализированных часто малодоступных медицинских учреждениях, при этом остаются в ряду сложно выполнимых вмешательств, которые требуют совершенствования методик и инструментария.  Кроме того доказано, что эффективность хирургического вмешательства зависит от наличия мультидисциплинарной команды, оказывающей данной категории пациентов преемственную на всех этапах медицинскую помощь.

Таким образом, несмотря на почти 100-летнюю историю борьбы за сохранение конечностей при артериальной недостаточности, лишь половине пациентов с установленным диагнозом критическая ишемия проводится реваскуляризация конечности, четверть из них получает консервативное лечение, остальным выполняется первичная высокая ампутация.42,43

Важными вопросами без однозначных ответов остаются состав, дозы и длительность антитромботической терапии у пациентов с СД после эндоваскулярных вмешательств, которая способна улучшать исходы операций, но сопровождается риском жизнеугрожающих кровотечений.

Дополнительные  методы терапии длительно незаживающих язв при СДС

Практика показывает, что даже при выборе врачом соответствующей тактики ведения пациента с СДС, заживление язвы может не произойти в желаемые сроки.  Известно, что при наличии у пациента язвы в рамках СДС, не ответившей на проводимое лечение (динамика размеров <50% за 4 недели) и не зажившей в рекомендуемый период времени (≤3 месяцев), возникает комплекс медико-социальных проблем. В связи с этим повышается вероятность гнойно-некротических осложнений, связанных с этим госпитализаций и ампутаций и соответственно увеличение объема финансовых расходов пациента и государства на всех этапах оказания медицинской. Наличие длительно незаживающей язвы негативно сказывается на эмоциональном состоянии пациентов, вызывая чувство страха, гнев, снижение самооценки и в итоге социальную изоляцию. Пациенты, имеющие СДС встают перед тяжелым выбором между необходимостью выполнения своей работы и соблюдением рекомендаций врача по разгрузке пораженной конечности и уходу за язвой, а потеря работы и инвалидизация пациентов, связанные с СДС приводит к существенному снижению качества жизни и представляет собой тяжелое социально-экономическое бремя для государства. Иногда у таких пациентов затраты на лечение СДС становятся выше, чем расходы на терапию.4,7,44–48

В тоже время в клинических исследованиях показано, что использование дополнительных иинновационных технологий лечения, основанных на физическом, биологическом, биохимическом и других принципах воздействия на рану может помочь ускорить излечение пациентов с СДС.

Терапия отрицательным давлением (вакуум – терапия)

В качестве дополнения к стандартной тактике лечения язв и послеоперационных ран в рамках нейропатической формы СДС широко применяется вакуум-терапия, которая путем активного удаления раневого экссудата, позволяет сократить частоту перевязок, улучшает очищение раневого дефекта, способствует усилению кровоснабжения и уменьшению отека периульцинарных тканей, а также формированию грануляционной ткани и клеточному синтезу. Противопоказаниями для применения вакуум-терапии являются нейроишемическая форма СДС, массивное инфицирование (флегмона, остеомиелит), наличие некротических тканей и большая глубина поражения. В практике применения вакуум-терапии отмечено, что данный метод стимулирует процесс заживления, но, к сожалению, не приводит к полной эпителизации язвы. Кроме того низкая скорость заживления на фоне применения данного метода (<15% за 1–2 недели), а также отсутствие прироста грануляционной ткани (<3–5% за каждый день лечения), появление выраженной мацерации краев раны и инфицирование  являются поводами для прекращения вакуум-терапии.49,50

Учитывая относительную сложность этой технологии лечения и ее рисков, для получения эффекта от применения вакуум-терапии требуются профессионализм медицинского персонала, налаженная организация оказания помощи и полное взаимопонимание между врачом и пациентом.

В зарубежной литературе опубликованы многочисленные исследования, посвященные эффективности вакуум-терапии, которые показывают, что ее использование имеет несомненные преимущества перед стандартной терапией, но учитывая недостатки представленных работ (различия в популяциях пациентов и проблемы в методологии), клиническую эффективность и экономическую целесообразность еще предстоит установить.2

Гипербарическая оксигенация

Данный метод около 50 лет используется в лечении различных форм СДС, и хотя точный механизм влияния гипербарической оксигенации (ГБО) на заживление язв не выяснен, известно, что процедура призвана повысить уровень кислорода в области поражения и усилить ангиогенез. Однако до настоящего момента многочисленные РКИ, проведенные для оценки эффективности ГБО, имеют противоречивые результаты или их трудно экстраполировать на всех пациентов с СДС. Основными причинами недоказанной эффективности являются гетерогенность выборки пациентов в РКИ (включались пациенты как без ЗПА, так и с нейроишемической формой СДС, которым невозможно провести хирургическую реваскуляризацию), отсутствие «ослепления», низкая статистическая мощность и качество работ, а также непродолжительный период наблюдения. Таким образом не представляется возможным определить показания, когдаГБО будет полезна с клинической и экономической точек зрения, в связи с чем в настоящее время Международная рабочая группа по диабетической стопе не рекомендует использование ГБО для лечения СДС в рутинной практике.21,51

Электростимуляция, ударноволновая, ультразвуковая, озоновая, магнитная, нормотермическая и лазерная терапии

Неоднократно сообщалось об использовании этих методов лечения язв при СДС, в литературе существуют публикации клинических исследований их эффективности, но до сих пор у большей части медицинского сообщества сохраняется  скептическое отношение к целесообразности их применения в рутинной практике. Причинами такой позиции врачей являются отсутствие убедительных доказательств эффективности, полученных в РКИ, или противоречивые результаты, а также низкое качество проведенных исследований (отсутствие «ослепления», когортные исследования с небольшим количеством испытуемых).

Так, например, для оценки озоновой, нормотермической и лазерной терапии в качестве вспомогательных методов в мире проведено по одному клиническому исследованию с недостаточным количеством пациентов (до 34 человек), которые в результате не показали никаких различий в исходах между группами, где применялись исследуемые вмешательства, и контрольной группой.52–54

При проведении исследования эффективности локальной электрической стимуляции в двух из последних работ получены противоположные результаты, указывающие как на отсутствие эффекта, так  на преимущества этого метода.55,56

В связи с этим не рекомендуется отдавать большее предпочтение вышеперечисленным методам лечения по сравнению с принятыми стандартами качества медицинской помощи пациентам  с СДС.2

Факторы роста

Известно, что процесс заживления раны в рамках СДС имеет изначально патологический характер, поскольку происходит с участием неполноценных клеток с измененным фенотипом, в условиях дефицита и/или нарушения активности факторов роста, участвующих в миграции кератиноцитов и пролиферации фибробластов. В настоящее время рассматриваются потенциальные эффекты применения в лечении СДС различных факторов роста: фибробластов, эпидермального и тромбоцитарного факторов роста, препарата с плазмидой, содержащей ген фактора роста эндотелия сосудов игранулоцитарногоколониестимулирующего фактора. В достаточном количестве исследований получены результаты, что использование факторов роста способствует  ускорению заживления, в том числе и глубоких поражений, соответствующих 3-4 ст. по классификации Wagner и оправдано с экономической точки зрения, в тоже время не все РКИ соответствовали методологическим стандартам. В связи с этим исследования роли факторов роста в заживлении ран у больных СД продолжаются и единой концепции роли этих молекул в репарации до сих пор не существует.2,17,49

Эквиваленты кожи

Стремление к совершенствованию методов оказания медицинской помощи и современное развитие биотехнологий, молекулярной и клеточной биологии определяет особо повышенный интерес к регенеративной медицине (РМ) – технологии, основанной на естественной способности человеческого тела самоисцеляться. Клеточная терапия – это перспективное направление РМ для лечения язвенных дефектов при СДС, в современной практике которой определились 2 подхода, различающиеся научно-методологическими принципами, заложенными в их основу, первый связан с применением специализированных (дифференцированных) клеток растущего организма (человека или животного), второй начал развиваться в последние 15 лет и связан с разработкой технологий применения недифференцированных (стволовых или прогениторных) клеток человека. Восстановление целостности повреждённой ткани требует создания нормального микроокружения для трансплантируемых клеток, способствующего их размножению, дифференцировке и восстановлению с их помощью структуры и функции поврежденной ткани. В организме за создание такого микроокружения отвечают белки внеклеточного матрикса, в частности коллаген, поэтому он тоже используется в ходе лечения раны. В настоящее время существует несколько коммерческих продуктов, имеющих в своем составе клеточный материал в комбинации синтетической или натуральной матрицей и одобренные к применению в лечении язвенных дефектов при СДС  (табл.1).42,57

Таблица 1. Продукты, содержащие клеточный материал и/или матрикс, использующиеся в лечении язвенных дефектов при СДС.

Название продукта Производитель, страна Состав Ссылка

Клеточные продукты

Dermagraft

Advanced Biohealing, США

 

Криоконсервированные аллогенные фибробласты человека (из кожи крайней плоти новорожденных), выращенные на биосорбирующей сетчатой подложки из полиглактина (викрила) Marston, 2003
Apligraf

Organogenesis, Inc., США

 

Двухслойный искусственный эквивалент кожи, состоящий из дермального (аллогенные фибробласты на коллагеновом гелевом матриксе) и эпидермального (кератиноциты, выращенные на предварительно сформированном дермальном слое) слоев Edmonds, 2009
TheraSkin Soluble Systems LLS, США Криоконсервированныйчеловеческийаллотрансплантат кожи, состоящий из фибробластов и кератиноцитов, на разработанном внеклеточном матриксе Landsman, 2011

BioSeed-S

 

Bio Tissue Technologies AG , Германия Аутологичныекератиноциты с фибриновым клеем Greer, 2012

Hyalomatrix 3DAutograft

LaserskinAutograft

Anika Therapeutics, Inc., Bedford, MA Аутологичные фибробласты и кератиноциты на нетканом материале, содержащем бензиловый эфир гиалуроновой кислоты и полупроницаемую силиконовую мембрану Uccioli, 2011

Продукты без клеток

Epifix MiMedx Group, Inc., Kennesaw, GA Амниотическая мембрана из плаценты человека, содержащая коллаген IV, V, и VII типов Massee, 2015
Graftjacket TissueMatrix Wright Medical Technology, Inc, Arlington, TN Матрикс, выработанный из человеческой кожи Reyzelman,2009

PriMatrix

DressSkin

TEI Biosciences Inc., Boston, MA Коллагеновый матрикс, выработанный из эмбриональной бычьей кожи Kavros, 2012
Oasis Cook Biotech Inc., West Lafayette, IN Коллагеновый матрикс, выработанный из подслизистой свиной тонкой кишки Niezgoda, 2005

Как видно из представленной таблицы для лечения поражений кожи применяют аллогенный или аутологичный клеточный материал. В зарубежной литературе описаны серии клинических случаев, когортные исследования и РКИ, в ходе которых показана высокая клиническая эффективность и хорошая переносимость созданных аутологичныхэквивалентов кожи при использовании в лечении СДС. Однако, на этапе внедрения культированныхаутокератиноцитов в широкую клиническую практику выявились недостатки данной технологии: создание клеточного покрытия из аутологичных клеток требует длительного времени для выращивания, нет возможности создать банк клеток, высока стоимость специальных ростовых сред и биологических активных стимуляторов роста кератиноцитов.

В связи с этим чаще применяют препараты, содержащие аллогенный материал. При использовании аллогенных фибробластов для лечения длительно незаживающих ран не выявляется ни аллергических реакций, ни реакций отторжения клеток. Эффективность клеточной терапии язв при нейропатической форме СДС подтверждена в РКИ. Так американскими врачами при лечении препаратом Apligraf112 пациентов с СДС нейропатической формы были получены более высокие темпы заживления по сравнению со стандартной терапией (за 12 недель зажило 56% пациентов в группе Apligraf и 38% в контрольной группе, р=0,0042), кроме того в группе Apligrafотмечалась более низкая медиана сроков заживления (65 vs 90 дней, р=0,0026). Сходные результаты получены в следующем многоцентровом РКИ с участием 72 пациентов, где полного заживления язвы за 12 недель удалось достичь у 52% пациентов в группе Apligrafи у 26% в контрольной группе (р=0,049), при этом частота побочных эффектов была одинаковой в двух группах.58–61

Крупномасштабное РКИ с участием 314 пациентов с СДС проводилось для оценки эффективности препарата Dermagraft. Результаты показали, что у пациентов с незаживающими >6 недель язвами в рамках СДС, наблюдались лучшие клинические результаты при лечении с помощью препарата Dermagraft по сравнению с пациентами, находящимися на стандартной терапии. Полное закрытие язв к 12-й неделе лечения произошло у 30% пациентов в группе Dermagraft и у 18,3% в контрольной группы (р=0,023). Общая частота побочных эффектов в исследовании была одинакова для обеих групп.62

Таким образом, исследования показывают, что препараты, содержащие аллогенный клеточный материал, являются безопасными, а главное более эффективными по сравнению со стандартной терапией язв при СДС. Однако, и их эффективность ограничена, связано это с тем, что жизненный срок аллогенных клеток в трансплантате весьма недолог. Например, при использовании препарата Apligraf аллогенные фибробласты не обнаруживаются уже через 6 недель после нанесения препарата на рану. Механизм действия препарата аллогенных фибробластов Apligraf до конца не изучен и, как полагают, в основном связан со способностью модулировать пролиферацию и дифференцировку клеток эпителия реципиента посредством увеличения количества цитокинов и факторов роста.63

Снижает возможности клеточной терапии эквивалентами кожи быстрый переход в ране фибробластов в фиброциты, которые обладают менее выраженными ростостимулирующими и пролиферативными свойствами. Это заставило исследователей перейти к апробированию более эффективных эмбриональных фибробластов. Например, использование фетального материала показало не только возможность ускоренной регенерации ран и реконвалесценции, но и снизило смертность ожоговых больных. Однако применение этого метода столкнулось с рядом этических и юридических проблем. В настоящее время во многих странах применение эмбриональных клеток в терапевтических целях запрещено.

Клеточная терапия

В последнее десятилетие отмечается повышенный интерес исследователей всего мира к возможностям терапевтического использования стволовых клеток. Замещение гибнущих клеток и поддержание структурного гомеостаза органов, осуществляемое путем замещения дифференцированных клеток потомками недифференцированных ранних предшественников является моделированием нормального физиологического процесса восстановления клеточных потерь соответствующей ткани в процессе ремоделирования органов.

Особое внимание исследователей привлекают мезенхимальные стволовые клетки (МСК) костного мозга и жировой ткани из-за доступности и легитимности их получения, а также возможности аутологичного применения для восстановительной регенерации поврежденных органов без иммунологического конфликта. Кроме того, стволовые клетки легко культивируются и дифференцируются (в отличие от кератиноцитов), в связи с чем этот метод лечения в будущем может стать хорошей альтернативой прочим клеточным технологиям лечения кожных поражений.42

Продолжаются обсуждения и исследования различных аспектовклеточных технологий лечения, остаются открытыми вопросами: способ введения в рану клеточного материала (аппликации или инъекции), количество клеток, необходимое для заживления, частота их применения и вероятность развития потенциальных побочных эффектов. Существенным ограничением распространения данной  методики лечения СДС является ее комплексная денежная стоимость, что на данный момент не позволяет говорить о внедрении клеточной терапии в рутинную практику.

Другие продукты, влияющие на заживление раны

Ведется постоянная разработка и исследование эффективности дополнительных методов лечения язв при СДС.  Согласно литературным данным в поле зрения ученых находятся такие вещества и готовые препараты, как лактоферин, тромбин (Chrysalin), лекарственное растение Tinasporacordifolia, препарат полимеров дезоксирибонуклеотидов, вилдаглиптин и др., которые способствуют регенерации кожных покровов, влияют на локальный иммунный ответ и обладают антимикробной активностью, а у некоторых механизмы действия еще предстоит выяснить.

Заключение

Синдром диабетической стопы тяжелое, хроническое осложнение СД и до сих пор является вызовом системе здравоохранения любой страны, в связи с чем крайне важны исследования, направленные на разработку альтернативных путей решения этой проблемы. В тоже время доказано, что базовые стандартные технологии лечения сформулированные в Международном соглашении по диабетической стопе являются приоритетными и позволяют заживить язву в приемлемые сроки в 80% случаев, соблюдение рекомендаций такого уровня доказательности позволяет врачам любых специальностей избежать ошибок как в диагностике и лечении, так и в профилактике СДС, а также обеспечивает преемственность на различных этапах оказания медицинской помощи. Таким образом рекомендуется не отступать от базовых принципов лечения СДС и сохранять приверженность к их соблюдению не только пациентов, но и врачей, искать пути организации и доступности полноценной медицинской помощи данной категории пациентов.2,64

В данном обзоре представлена информация о многих альтернативных методах лечения СДС, критическое отношение к которым основано на результатах клинических исследований. В строгих, но рациональных условиях доказательной медицины  не все методики лечения СДС могут быть представлены в хорошем свете и это обусловлено рядом причин. Во-первых, по мнению ведущих специалистов, неудачи проводимых клинических исследований эффективности тех или иных методов лечения отчасти связаны с отсутствием стандартного ухода за язвой, в том числе адекватной разгрузки конечности у всех участников.Во-вторых процесс заживления является весьма сложным и протяженным во времени, в котором участвуют и взаимодействуют множество различных клеток, веществ и реализуется несколько сигнальных путей, в связи с чем вполне вероятно, что эффективность конкретного метода лечения ограничивается только одной фазой заживления в определенном типе раны и в итоге клинический эффект не всегда может быть очевидным.65

Рекомендациями, повышающими качество клинических исследований, являются прежде соблюдение основных методологических правил (объем выборки, рандомизация, «ослепление» и др.). В тоже время не менее важен учет особенностей проведения научных работ в сфере разработки новых методов лечения СДС: продолжительность наблюдения должна быть до полного заживления язвы, в некоторых случаях может быть использована суррогатная оценка эффекта (скорость заживления раны в процентах в течение 4-ех недель), требуется подбор однородного контингента пациентов, то есть необходимо избегать гетерогенности типов язв в группах пациентов, что позволит в дальнейшем экстраполировать результаты работы на общую популяцию, облегчит внедрение метода в рутинную практику, очень важно проведение в исследованиях оценки эффективности с экономической точки зрения.

В заключении хотелось бы сказать, что существует большая надежда, что  общие усилия медицинского сообщества и научные достижения приведут к сокращению страданий и улучшению качества жизни огромного числа людей с СДС и сократят распространенность данного осложнения.

Список литературы

References

  1. Prompers L, Huijberts M, Schaper N, et al. Resource utilisation and costs associated with the treatment of diabetic foot ulcers. Prospective data from the Eurodiale Study. Diabetologia. 2008;51(10):1826-1834. doi:10.1007/s00125-008-1089-6.
  2. Bakker K, Acker K Van. IWGDF Guidance on the management and prevention of foot problems in diabetes. 2015. http://iwgdf.org/guidelines/.
  3. Pickwell KM, Siersma VD, Kars M, Holstein PE, Schaper NC. Diabetic foot disease: impact of ulcer location on ulcer healing. Diabetes Metab Res Rev. 2013;29(5):377-383. doi:10.1002/dmrr.2400.
  4. Driver VR, Fabbi M, Lavery L a., Gibbons G. The costs of diabetic foot: The economic case for the limb salvage team. J Vasc Surg. 2010;52(3 SUPPL.):17S – 22S. doi:10.1016/j.jvs.2010.06.003.
  5. Ramsey SD, Newton K, Blough D, et al. Incidence, outcomes, and cost of foot ulcers in patients with diabetes. Diabetes Care. 1999;22(3):382-387.
  6. Barshes NR, Sigireddi M, Wrobel JS, et al. The system of care for the diabetic foot: Objectives, outcomes, and opportunities. Diabet Foot Ankle. 2013;4:1-12. doi:10.3402/dfa.v4i0.21847.
  7. Phillips T, Stanton B, Provan A, Lew R. A study of the impact of leg ulcers on quality of life: financial, social, and psychologic implications. J Am Acad Dermatol. 1994;31(1):49-53.
  8. Alvarsson A, Sandgren B, Wendel C, Alvarsson M, Brismar K. A retrospective analysis of amputation rates in diabetic patients: can lower extremity amputations be further prevented? Cardiovasc Diabetol. 2012;11(1):18. doi:10.1186/1475-2840-11-18.
  9. Baumhauer JF, Wervey R, McWilliams J, Harris GF, Shereff MJ. A comparison study of plantar foot pressure in a standardized shoe, total contact cast, and prefabricated pneumatic walking brace. Foot ankle Int. 1997;18(1):26-33.
  10. Beuker BJ, Van Deursen RW, Price P, Manning E a., Van Baal JG, Harding KG. Plantar pressure in off-loading devices used in diabetic ulcer treatment. Wound Repair Regen. 2005;13(6):537-542. doi:10.1111/j.1524-475X.2005.00075.x.
  11. Marrigje H, Maya SP. Total Contact Casting of the Diabetic Foot in Daily Practice : A prospective follow-up study. 2005;28(2).
  12. Bakker K, Apelqvist J, Schaper NC. Practical guidelines on the management and prevention of the diabetic foot 2011. Diabetes Metab Res Rev. 2012;28:225-231. doi:10.1002/dmrr.2253.
  13. Armstrong DG, Nguyen HC, Lavery L a., Van Schie CHM, Boulton AJM, Harkless LB. Off-loading the diabetic foot wound: A randomized clinical trial. Diabetes Care. 2001;24(6):1019-1022. doi:10.2337/diacare.24.6.1019.
  14. Bus SA. Priorities in offloading the diabetic foot. Diabetes Metab Res Rev. 2012;28 Suppl 1:54-59. doi:10.1002/dmrr.2240.
  15. Fife CE, Carter MJ, Walker D. Why is it so hard to do the right thing in wound care? Wound Repair Regen. 2010;18(2):154-158. doi:10.1111/j.1524-475X.2010.00571.x.
  16. Wu SC, Jensen JL, Weber AK, Robinson DF, Armstrong DG. Use of Pressure Offloading Devices in. Diabetes Care. 2008;31(11):2118-2119. doi:10.2337/dc08-0771.
  17. Галстян ГР, Комелягина ЕЮ. Синдром диабетической стопы. In: Возможности Терапии Сахарного Диабета Сегодня И Завтра. Москва; 2013. http://webcache.googleusercontent.com/search?q=cache:cG2ywdnyNGkJ:www.endocrincentr.ru/images/material-images/prog02042013.pdf+&cd=2&hl=ru&ct=clnk&gl=ru.
  18. Wilcox JR, Carter MJ, Covington S. Frequency of Debridements and Time to Heal. JAMA Dermatology. 2013;149(9):1050. doi:10.1001/jamadermatol.2013.4960.
  19. Schultz GS, Sibbald RG, Falanga V, et al. Wound bed preparation: A systematic approach to wound management. Wound Repair Regen. 2003;11(SUPPL. 1). doi:10.1046/j.1524-475X.11.s2.1.x.
  20. Saap LJ, Falanga V. Debridement performance index and its correlation with complete closure of diabetic foot ulcers. Wound Repair Regen. 2002;10(6):354-359. doi:10.1046/j.1524-475X.2002.10603.x.
  21. Game FL, Apelqvist J, Attinger C, et al. Effectiveness of interventions to enhance healing of chronic ulcers of the foot in diabetes: a systematic review. Diabetes Metab Res Rev. 2016;32 Suppl 1:154-168. doi:10.1002/dmrr.2707.
  22. Groner G. Despite few solid studies, ulcer debridement thrives. Low Extrem Rev. 2012. http://lermagazine.com/article/despite-few-solid-studies-ulcer-debridement-thrives.
  23. WINTER GD. Formation of the scab and the rate of epithelization of superficial wounds in the skin of the young domestic pig. Nature. 1962;193:293-294.
  24. Dumville JC, Deshpande S, O’Meara S, Speak K. Hydrocolloid dressings for healing diabetic foot ulcers. Cochrane database Syst Rev. 2012;2:CD009099. doi:10.1002/14651858.CD009099.pub2.
  25. Jeffcoate WJ, Price PE, Phillips CJ, et al. Randomised controlled trial of the use of three dressing preparations in the management of chronic ulceration of the foot in diabetes. Health Technol Assess. 2009;13(54):1-86, iii – iv. doi:10.3310/hta13540.
  26. Cornell R. No How Biofilm Affects Healing In Diabetic Foot Wounds. Pod today. 2010;23(4). http://webcache.googleusercontent.com/search?q=cache:O7bF8l6zz4EJ:www.podiatrytoday.com/how-biofilm-affects-healing-in-diabetic-foot-wounds+&cd=1&hl=ru&ct=clnk&gl=ru.
  27. Senneville E, Lombart A, Beltand E, et al. Outcome of Diabetic Foot Osteomyelitis Treated Nonsurgically. Diabetes Care. 2008;31(4):637-642. doi:10.2337/dc07-1744.
  28. James GA, Swogger E, Wolcott R, et al. Biofilms in chronic wounds. Wound Repair Regen. 2008;16(1):37-44. doi:10.1111/j.1524-475X.2007.00321.x.
  29. Davis SC, Martinez L, Kirsner R. The diabetic foot: The importance of biofilms and wound bed preparation. Curr Diab Rep. 2006;6(6):439-445. doi:10.1007/s11892-006-0076-x.
  30. Costerton W, Veeh R. The application of biofilm science to the study and control of chronic bacterial infections. J Clin Invest. 2003;112(10):12. doi:10.1172/JCI200320365.Introduction.
  31. Martin JM, Zenilman JM, Lazarus GS. Molecular microbiology: new dimensions for cutaneous biology and wound healing. J Invest Dermatol. 2010;130(1):38-48. doi:10.1038/jid.2009.221.
  32. Ammons MCB, Ward LS, James G a. Anti-biofilm efficacy of a lactoferrin/xylitol wound hydrogel used in combination with silver wound dressings. Int Wound J. 2011;8(3):268-273. doi:10.1111/j.1742-481X.2011.00781.x.
  33. Sun Y, Dowd SE, Smith E, Rhoads DD, Wolcott RD. In vitro multispecies Lubbock chronic wound biofilm model. Wound Repair Regen. 2008;16(6):805-813. doi:10.1111/j.1524-475X.2008.00434.x.
  34. Удовиченко ОВ, Грекова НМ. Диабетическая Стопа. Москва: Практическая медицин; 2010.
  35. Pavlova MG, Zilov AV. How can we avoid the danger of hypoglycemia, one of the most serious complications of therapy of type 2 diabetes mellitus? The role of DPP-4 inhibitors. Probl Endocrinol. 2011;57(3). doi:http://dx.doi.org/10.14341/probl201157348-52.
  36. Zgonis T, Stapleton JJ, Roukis TS. Advanced plastic surgery techniques for soft tissue coverage of the diabetic foot. Clin Podiatr Med Surg. 2007;24(3):547-568, x. doi:10.1016/j.cpm.2007.03.002.
  37. McCartan B, Dinh T. The Use of Split-Thickness Skin Grafts on Diabetic Foot Ulcerations: A Literature Review. Plast Surg Int. 2012;2012:1-6. doi:10.1155/2012/715273.
  38. Tsourdi E, Barthel a, Rietzsch H, Reichel a, Bornstein SR. Current aspects in the pathophysiology and treatment of chronic wounds in diabetes mellitus. Biomed Res Int. 2013;2013:385641. doi:10.1155/2013/385641.
  39. Митиш ВА, Ерошкин ИА, Галстян ГР, Доронина ЛП, Пасхалова ЮС, Ерошенко АВ. ГНОЙНО-НЕКРОТИЧЕСКИЕ ПОРАЖЕНИЯ НЕЙРОИШЕМИЧЕСКОЙ ФОРМЫ СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ. НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ КОМПЛЕКСНОГО ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ. Эндокринная хирургия. 2008;1(2):15-19. Митиш В. А.Ерошкин И. А.Галстян Г. Р.Доронина Л. П.Пасхалова Ю. С.Ерошенко А. В.Научная библиотека КиберЛенинка: http://cyberleninka.ru/article/n/gnoyno-nekroticheskie-porazheniya-neyroishemicheskoy-formy-sindroma-diabeticheskoy-stopy-novye-vozmozhnosti-kompleksnogo#ixzz43RIzvYxP.
  40. Aiello A, Anichini R, Brocco E, et al. Treatment of peripheral arterial disease in diabetes: A consensus of the Italian Societies of Diabetes (SID, AMD), Radiology (SIRM) and Vascular Endovascular Surgery (SICVE). Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014;24(4):355-369. doi:10.1016/j.numecd.2013.12.007.
  41. Ерошкин ИА. РЕНТГЕНОХИРУРГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ПОРАЖЕНИЙ АРТЕРИЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ И ЕЕ РОЛЬ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ. Международный эндокринологический журнал. 2011;36(4). http://oldvak.ed.gov.ru/common/img/uploaded/files/vak/announcements/medicin/2009/14-12/EroshkinIA.pdf.
  42. Шумков ОА, Любарский МС, Смагин МА, Нимаев ВВ, Солуянов МЮ, Алтухов АИ. ПЕРВЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЭНДОВАСКУЛЯРНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ НА АРТЕРИЯХ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ У ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ. Успехи современного естествознания. 2014;(3):43-47. http://cyberleninka.ru/article/n/pervye-rezultaty-endovaskulyarnyh-vmeshatelstv-na-arteriyah-nizhnih-konechnostey-u-patsientov-s-sindromom-diabeticheskoy-stopy.
  43. Hinchliffe RJ, Andros G, Apelqvist J, et al. A systematic review of the effectiveness of revascularization of the ulcerated foot in patients with diabetes and peripheral arterial disease. Diabetes Metab Res Rev. 2012;28 Suppl 1:179-217. doi:10.1002/dmrr.2249.
  44. Ince P, Game FL, Jeffcoate WJ. Rate of healing of neuropathic ulcers of the foot in diabetes and its relationship to ulcer duration and ulcer area. Diabetes Care. 2007;30(3):660-663. doi:10.2337/dc06-2043.
  45. Coerper S, Beckert S, Küper M a., Jekov M, Königsrainer A. Fifty percent area reduction after 4 weeks of treatment is a reliable indicator for healing-analysis of a single-center cohort of 704 diabetic patients. J Diabetes Complications. 2009;23(1):49-53. doi:10.1016/j.jdiacomp.2008.02.001.
  46. Margolis DJ, Gelfand JM, Hoffstad O, Berlin J a. Surrogate End Points for the Treatment of Diabetic Neuropathic Foot Ulcers. Diabetes Care. 2003;26(6):1696-1700. doi:10.2337/diacare.26.6.1696.
  47. Sheehan P, Jones P, Caselli A, Giurini JM, Veves A. Percent change in wound area of diabetic foot ulcers over a 4-week period is a robust predictor of complete healing in a 12-week prospective trial. Diabetes Care. 2003;26(6):1879-1882. doi:10.2337/diacare.26.6.1879.
  48. Sen CK, Gordillo GM, Roy S, et al. Health and the Economy. Wound Repair Regen 2009. 2010;17(6):763-771. doi:10.1111/j.1524-475X.2009.00543.x.Human.
  49. Zaytseva EL. Вакуум-терапия в лечении хронических ран. 2012;(3):45-49.
  50. Harding K, Armstrong DG, Franklin R, Mahoney J, Trueman P. Vacuum assisted closure: recommendations for use A consensus document PRINCIPLES OF BEST PRACTICE. Lund Univ Hosp Keith Harding.
  51. Waniczek D, Kozowicz A, Muc-Wierzgo?? M, Kokot T, ??Wi??Tochowska E, Nowakowska-Zajdel E. Adjunct methods of the standard diabetic foot ulceration therapy. Evidence-based Complement Altern Med. 2013;2013. doi:10.1155/2013/243568.
  52. Wainstein J, Feldbrin Z, Boaz M, Harman-Boehm I. Efficacy of ozone-oxygen therapy for the treatment of diabetic foot ulcers. Diabetes Technol Ther. 2011;13(12):1255-1260. doi:10.1089/dia.2011.0018.
  53. Alvarez OM, Rogers RS, Booker JG, Patel M. Effect of noncontact normothermic wound therapy on the healing of neuropathic (diabetic) foot ulcers: an interim analysis of 20 patients. J Foot Ankle Surg. 2003;42(1):30-35. doi:10.1053/jfas.2003.50005.
  54. Чиглашвили ДС, Истомин ДА. Комплексное лечение больных с синдромом диабетической стопы. Клиническая медицина. 2004;82(10):66-69.
  55. Margara A, Boriani F, Obbialero FD, Bocchiotti MA. Frequency Rhythmic Electrical Modulation System in the treatment of diabetic ulcers. Estratto da Chir. 2008;21(6):311-314. http://www.lorenzneurovasc.ca/files/Margarastudy.pdf.
  56. Petrofsky JS, Lawson D, Berk L, Suh H. Enhanced healing of diabetic foot ulcers using local heat and electrical stimulation for 30 min three times per week. J Diabetes. 2010;2(1):41-46. doi:10.1111/j.1753-0407.2009.00058.x.
  57. Shved Y a., Kukhareva L V., Zarin IM, Blinova MI, Bilibin a. Y, Pinaev GP. Cultured skin cells interaction with polylactide surface coated by different collagen structures. Tsitologiya. 2007;49(1):32-39.
  58. Badiavas E V., Paquette D, Carson P, Falanga V. Human chronic wounds treated with bioengineered skin: histologic evidence of host-graft interactions. J Am Acad Dermatol. 2002;46(4):524-530.
  59. Yonezawa M, Tanizaki H, Inoguchi N, et al. Clinical study with allogeneic cultured dermal substitutes for chronic leg ulcers. Int J Dermatol. 2007;46(1):36-42. doi:10.1111/j.1365-4632.2007.03107.x.
  60. Veves A, Falanga V, Armstrong DG, Sabolinsky ML. Graftskin, a Human Skin Equivalent, Is Effective in the Management of Noninfected Neuropathic Diabetic Foot Ulcers. Diabetes Care. 2001;24(2):290-295. doi:10.2337/diacare.24.2.290.
  61. Edmonds M, M. E. Apligraf in the treatment of neuropathic diabetic foot ulcers. Int J Low Extrem Wounds. 2009;8(1):11-18. doi:10.1177/1534734609331597.
  62. Marston W, Hanft J. The Efficacy and Safety of Dermagraft in. 2003;26(6):1701-1705.
  63. Griffiths M, Ojeh N, Livingstone R, Price R, Navsaria H. Survival of Apligraf in acute human wounds. Tissue Eng. 2004;10(7-8):1180-1195. doi:10.1089/ten.2004.10.1180.
  64. Токмакова АЮ. Современная концепция диагностики и лечения хронических ран у больных с синдромом диабетической стопы. Сахарный диабет. 2009;(1):14-17. http://cyberleninka.ru/article/n/sovremennaya-kontseptsiya-diagnostiki-i-lecheniya-hronicheskih-ran-u-bolnyh-s-sindromom-diabeticheskoy-stopy.
  65. Boulton AJM, Armstrong DG. Trials in neuropathic diabetic foot ulceration: time for a paradigm shift? Diabetes Care. 2003;26(9):2689-2690. doi:10.2337/diacare.26.9.2689.
Поделиться

Leave a Comment