Роль сахарного диабета в нарушении сердечного ритма

Обзор

• Распространённость сахарного диабета (СД) неуклонно увеличивается.
• Типичными осложнениями СД являются макро- и микроангиопатии,
  • приводящие к развитию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ),
  • сопряженных с рядом особенно неблагоприятных состояний, такими как:
    • инфаркт миокарда,
    • острое нарушение мозгового кровообращения,
    • потери конечности в результате нетравматической ампутации,
    • ретинопатии.
  • СД является мощнейшим независимым фактором риска не только увеличения заболеваемости ССЗ,
    • но и смертности от ССЗ, которая зачастую ассоциирована с нарушением ритма, в первую очередь с:
      • фибрилляцией предсердий (ФП),
      • желудочковой аритмией (ЖА).
• Этот обзор — попытка обобщить имеющиеся данные о патофизиологии связи между СД и нарушением ритма (ФП и ЖА).

Введение

• Сахарный диабет (СД) давно признан значимым фактором риска ССЗ, причем он влияет как на показатели заболеваемости, так и смертности.
• Несмотря на то, что ишемическая болезнь сердца является наиболее часто регистрируемым осложнением СД, проводящая система сердца – так же является мишенью для пагубного воздействия гипергликемии.
  • В Фрамингемском исследовании (период наблюдения — 38 лет) было показано, что СД является независимым фактором риска ФП.
  • Недавно, Хаксли и соав. провели мета-анализ и выявили, что риск развития ФП у пациентов с СД на 40% выше, чем у пациентов без диабета.
• Кроме того, в последние годы появляется всё больше и больше данных, свидетельствующих о том, что гипогликемия провоцирует ЖА.
• И в то время как число больных диабетом растет день ото дня, патогенез развития аритмии при СД остается не до конца ясным.
• Вполне вероятно, что в ближайшее время связь между этими состояниями будет изучаться более пристально. А в этом обзоре изложено общее представление об имеющихся сейчас данных о связи между нарушениями ритма и СД.

Диабет и фибрилляция предсердий

• ФП – самый распространенный в клинической практике вид аритмии, приводящий к увеличению как заболеваемости другими ССЗ, так и смертности от них.
• Ранее в Фрамингемском исследовании уже было показано, что СД является мощным независимым фактором риска ФП. Наличие такой тесной связи между двумя состояниями закономерно рождает вопрос: а существует ли объяснение патогенеза этого явления? И хотя нет единого и однозначного ответа на этот вопрос, несомненно, важную роль в патогенезе играют:
  • Процессы электрического и анатомического ремоделирования миокарда.

• Характерный для ФП анатомо-гистологическим признак — обширный фиброз в области предсердия, который запускает патогенетическую цепочку формирования патологического ритма;
• А, кроме того, расширение зоны фиброза предрасполагает к
  • трансформации пароксизмальной формы ФП в постоянную
  • и устойчивости ФП к лечению антиаритмическими препаратами.
• Kato и соав. в опытах на крысах показали, что определенную роль в инициации ФП может играть диабет-ассоциированный фиброз предсердий.

• Есть основания полагать, что ключевым фактором, запускающим процесс фиброза в условиях СД, служит повышение уровня системного и клеточного оксидативного стресса.
• В исследовании Dudley и соав. оценивали концентрацию супероксид-анион-радикала на модели ФП у свиней.
  • Авторы сравнивали уровни супероксид-анион-радикала в левом предсердии в группах свиней
    • с нормальным сердечным ритмом
    • и со стимулированным ритмом предсердий.
  • Исследование показало, что во второй группе концентрация супероксид-анион-радикала в левом предсердии была почти в три раза ваше, чем в контрольной.
• Anderson и соав. показали, что у людей, страдающих диабетом, в тканях предсердия усилены процессы окислительного стресса в митохондриях.
• Результаты этих работ говорят о том, что на фоне СД, несмотря на повышение уровня системного оксидативного стресса, конкретно в тканях предсердия из-за активности митохондрий могут образовываться активные формы кислорода.
• Взаимодействие гликозилированных белков (неферметативное гликозилирование) и конечных продуктов избыточного гликозилирования (AGE) с соответствующими рецепторами (RAGE) повышает экспрессию гена фактора роста соединительной ткани (CGTF), в том числе и в миокарде предсердий.
  • В связи с этим система AGE-RAGE может стимулировать фиброзирующие процессы в предсердии.

• У пациентов с СД зачастую выявляются признаки автономной нейропатии:
  • обусловленной, по-видимому, нарушением равновесия в вегетативной нервной системе и доминированием её симпатического отдела;
  • которая также играет важную роль в развитии ФП.
• В опытах на мышах со стрептозоцин-индуцированным сахарным диабетом Otake и соав. наглядно показали, что чрезмерная активация симпатической нервной системы повышает частоту ФП по сравнению с контрольной группой.
• При более детальном изучении оказалось, что у крыс с СД отмечается:
  • Укорочение эффективного рефрактерный период (ЭРП) предсердий и
  • Увеличение дисперсии ЭРП.
• В другом исследовании было предположено, что у пациентов с СД с сохранной фракцией выброса имеется связь между снижением скорости восстановления пульса и бóльшей распространённостью ФП.
• Вышеупомянутые клинические и лабораторные находки указывают на то, что определенную роль в патогенезе ФП у пациентов с СД играет дисфункция вегетативной нервной системы (дистония).

• Проводящая система сердца — одна из мишеней СД.
  • К основным компонентам ремоделирования проводящей системы сердца относятся:
    • Укорочение ЭРП предсердий;
    • Увеличение дисперсии ЭРП;
    • Замедление внутрипредсердной проводимости.
  • Chao и соав. проанализировали результаты детализированного трёхмерного электроанатомического картирования миокарда 228 пациентов с СД или нарушением углеводного обмена, которым впервые была проведена радиочастотная абляция по поводу СД:
    • В основной группе вольтаж обоих предсердий был значительно снижен;
    • Более того, в этой группе пациентов частота рецидивов ФП была выше.
  • Acar и соав. опубликовали результаты исследования: оказалось, что у пациентов с СД по сравнению с контрольной группой меж- и внутрипредсердная задержка импульса значительно больше,
    • Это приводит к нарушению диастолической функции предсердия.
  • Было показано, что у пациентов с СД развиваются специфические изменения, затрагивающие процессы межклеточного взаимодействия:
    • Так, у мышей со стрептозоцин-индуцированным СД экспрессия коннексина 43 в предсердиях была значительно выше, чем экспрессия коннексина 40;
      • Что может указывать на активацию экспрессии коннексина 43, мембранного белка из семейства белков щелевых контактов, обеспечивающего диффузию низкомолекулярных соединений между клетками, у пациентов с СД.

• По другим данным, более высокая распространённость ФП среди пациентов с СД обусловлена не столько хронической гипергликемией, сколько резкими колебаниями уровня гликемии.
  • Saito и соав. показали, что у мышей со стрептозоцин-индуцированным СД ФП развивается чаще при больших колебаниях уровня гликемии.
• У пациентов без диабета, Huxley и соав. не удалось обнаружить связи между дебютом ФП и показателями:
  • Гликемии натощак,
  • Концентрацией инсулина,
  • Уровнем
• В другом клиническом исследовании Fatemi и соав. проспективно оценивали влияние интенсивного гликемического контроля на частоту возникновения ФП у пациентов с СД:
  • Любопытно, что авторам так и не удалось установить взаимосвязь между частотой ФП и характером проводимой терапии (интенсивной или стандартной).
  • Однако нужно учесть, что в исследовании регистрация ЭКГ проводилась периодически из-за чего эпизоды пароксизмальной ФП могли пройти незамеченными, что в свою очередь могло отразиться на результатах.
• Рандомизированных исследований, посвященных влиянию СД на риск развития других наджелудочковых аритмий, не проводилось;
  • Однако имеются сообщения о клинических случаях, в которых резкие метаболические нарушения на фоне кетоацидоза могли спровоцировать наджелудочковые тахиаритмии.

↓

• СД играет определяющую роль в развитии и поддержании ФП:
  • Специфические структурные, электрические и электромеханические нарушения при диабете могут приводить к образованию анатомического субстрата для возникновения ФП.
  • С другой стороны, пусковым механизмом в формировании аритмии могут быть:
    • Резкие перепады гликемии (остро развывшаяся гипо- или гипергликемия),
    • Резкое нарушение электролитного баланса и кислотно-щелочного равновесия,
    • Вегетососудистая дистония.

Схема 1.Теоретический патогенез развития фибрилляции предсердий при сахарном диабете.

Диабет и аритмии желудочкового генеза

• И хотя основным связующим звеном между ЖА, ВСС и СД является ИБС, в формирование этого явления принимают участие проявления атеросклероза другой локализации (вне венечных артерий):
  • Вегетососудистая дистония,
  • Микроваскулярное поражение сердца,
  • Структурные и электрические изменения желудочков.
• В связи с распространённостью атеросклеротических поражений сердца, а также с их обширностью этих поражений у пациентов с СД, в этой группе неминуемо выше распространённость
  • Желудочковых аритмий (ЖА)
  • И внезапной сердечной смерти (ВСС).
• Сердечно-сосудистые заболевания – ведущая причина смерти пациентов с СД;
  • С патогенетической точки зрения СД – синоним атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС).

• Нарушение реполяризации желудочков
  • Определяется по удлинению интервала QT
    • В некоторых исследования подчеркивается, что у пациентов с СД отмечается тенденция к удлинению QT;
  • И ассоциировано с более высоким риском ЖА.
  • Поскольку СД предрасполагает миокард к возникновению аритмий, вероятно, он же и является пусковым механизмом их возникновения.

• Работа Chen-Scarabelli и соавт. была посвящена изучению взаимосвязи между уровнем HbA1c и риском ЖА у пациентов с имплантированным ранее электрокардиостимулятором.
  • В исследование вошли 141 пациент с СД, 195 пациентов — без.
  • Была показано, что частота спонтанных ЖА
    • В значительной мере зависит от уровня HbA1c (8%-10), а значит хронической гипергликемии и неполноценного гликемического контроля,
    • И не зависит от удлинения QT.

• В одном небольшом исследовании было показано, что другой предвестник ЖА (микроальтернация (МА) зубцов Т) встречается в группе пациентов с СД без ранее выявленных ССЗ значительно чаще, чем в контрольной.
  • При этом оказалось, что у пациентов с нетипичной формой МА зубцов Т был значительно повышен уровень HbA1c:
    • Увеличение HbA1c на 1% соответствует 13-кратному увеличению риска развития нетипичной формы МА зубцов Т,
  • А неполноценный гликемический контроль связан с более высоким риском спонтанных ЖА, независящих от продолжительности интервала QT.
  • Подобные результаты свидетельствуют о том, что у диабетиков миокард склонен к электрической нестабильности,
    • Что создает потенциальный субстрат для ЖА (вне зависимости от наличия рубцовых изменений и ишемический повреждений миокарда).

• С другой стороны, вегетососудистая дистония, развивающаяся при СД, приводит к непропорциональному воздействию симпатики на миокард,
  • Усугубляя электрическую нестабильность
  • И предрасполагая к развитию летальных аритмий.

• Ещё одной серьезной проблемой является диабетическая сенсорная нейропатия, которая может приводить
  • Как к развитию ЖА,
  • Так и к внезапной сердечной смерти (при развитии безболевой/немой ишемии миокарда).
• В другом рандомизированном проспективном исследовании авторы рассматривали связь между эпизодами гипогликемии и ЖА у пациентов с СД 2 типа и верифицированным ССЗ:
  • 30 пациентов, получали инсулин и/или препараты сульфонилмочевины;
  • Для контрольной группы с учётом возраста были подобраны 12 пациентов, получавших терапию препаратами с низким риском развития гипогликемии.
  • В основной группе были выше частота
    • Гипогликемий
    • «Молчащих» ЖА.
• Дальнейшее изучение гипогликемии на риск развития ЖА изучали Pistrosch и соавт. на более крупных когортах пациентов с СД:
  • Было показано, что гипогликемия может провоцировать развитие ЖА и
  • Что не менее интересно, низко-нормальный уровень тиреотропного гормона, свидетельствующий о субклиническом гипертиреозе, является независимым фактором развития ЖА.
• И, несмотря на то, что два вышеупомянутых исследования не дают представления о причинно-следственных связях между гипогликемией и ЖА у пациентов с СД,
  • Можно уверенно утверждать, что гипогликемия может служить провоцирующим фактором для развития ЖА
    • Как вызывая чрезмерную стимуляцию симпатического отдела ВНС,
    • Так и за счёт удлинения интервала QT.

• Интересно, что в другом исследовании наличие связи между СД и ЖА в группе пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью не подтвердилось;
  • Кроме того, авторы заключили, что в группе пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью СД обладает протективным в отношении ЖА действием.

↓

• Итак, помимо того, что СД, является фактором, повышающим заболеваемость ИБС и ухудшающим её течение
  • Он также может играть определяющую роль в образовании субстрата для возникновения ЖА;
  • И/или может непосредственно провоцировать развитие ЖА.
  • В противовес этому, имеются клинические данные за то, что СД является протективным в отношении ЖА фактором (по крайней мере, в определённых группах пациентов).
• Увы, рандомизированных крупномасштабных исследований, которые могли бы предоставить однозначный взгляд на патогенетические взаимоотношения между СД и ЖА до сих пор не проводилось.

Заключение

• ФП и ЖА – наиболее распространённые формы аритмий,
  • снижающие качество жизни,
  • приводящие к ряду осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы,
  • повышающие смертность в группе пациентов с СД.
• Доказано, что СД ассоциирован со стояниями, являющимися по своей сути субстратом для возникновения аритмии:
  • Структурные и электрические изменения сердца:
    • гетерогенность реполяризации предсердий и желудочков,
    • обширное поражение миокарда,
    • образование рубцовых изменений,
  • вегетососудистой дистонии,
  • колебания уровня гликемии.
• Однако однозначно установить причины, а также патогенетические и электрофизиологические механизмы возможно только при дальнейшем изучении проблемы.

Источник:

1. Koektuerk B, Aksoy M, Horlitz M, Bozdag-Turan I, Turan RG. Role of diabetes in heart rhythm disorders. World Journal of Diabetes. 2016;7(3):45-49. doi:10.4239/wjd.v7.i3.45.