Дефицит инсулиноподобного фактора роста-1 и метаболический синдром

By Alexander Chernikov|Март 3, 2016|Лечение, Новости, Новости науки, Ожирение|0 comments

  • В настоящее время имеется много доказательств связи дефицита инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) с метаболическим синдромом.
  • В этом обзоре изучались эффекты ИФР-1 на компоненты метаболического синдрома:
    • нарушение липидного профиля,
    • резистентность к инсулину,
    • повышенный уровень глюкозы,
    • ожирение
    • сердечно-сосудистые заболевания
  • Обсуждается применение ИФР-1 при лечении пациентов с метаболическим синдромом.

Предпосылки исследования

  • Многие исследования (in vitro, in vivo) продемонстрировали связь между дефицитом ИФР-1 и нарушением липидного обмена, сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), диабетом.
  • Метаболический синдром — это совокупность симптомов, ведущих к увеличению риска развития ССЗ и СД 2 типа, повышая заболеваемость и смертность пациентов.
  • Этиология метаболического синдрома не известна, однако считается что главными факторами являются
    • резистентность к инсулину,
    • абдоминальное ожирение.
  • ИФР-1 — один из ключевых гормонов в патофизиологии метаболического синдрома.
  • Существуют свидетельства о том, что ИФР-1 может быть эффективным вариантом лечения метаболического синдрома.

Метаболический синдром

  • Термин “Метаболический синдром” начал использоваться в 2001 году после Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP)
  • Диагноз “Метаболический синдром” можно поставить пациенту, если у него определяются 3 из 5 нижеприведённых признака:
    • Увеличенная окружность талии
    • Повышенный уровень триглицеридов
    • Сниженные липопротеиды высокой плотности (ЛПВП)
    • Повышенное артериальное давление
    • Повышенный уровень глюкозы крови
  • На распространённость метаболического синдрома влияют следующие факторы:
    • Пол
    • Возраст
    • Расовая и этническая принадлежность
    • В контексте социально-экономического статуса можно выделить:
      • Курение
      • Употребление алкоголя
      • Уровень образования
      • Уровень физической активности
      • Несбалансированное питание
  • Метаболический синдром является важным предиктором ССЗМетаболический синдром и его составляющие играют важную роль в развитии ССЗ.
    • Ожирение и резистентность к инсулину ассоциированы с эндотелиальной дисфункцией, повышенной активностью симпатической нервной системы, гиперлептинемией.
      • Всё это ведёт к артериальной гипертензии
    • Резистентность к инсулину может привести к изменениям в липидном профиле:
      • Снижению ЛПВП
      • Повышению триглицеридов
    • Эти два фактора могут привести к повышению риска ССЗ, однако существуют разные мнения относительно роли триглицеридов.
  • Метаболический синдром также является хорошим предиктором СД 2 типа.
    • При наличии следующих признаков вероятность прогрессирования СД 2 типа выше на 70-85%:
      • Резистентность к инсулину
      • Гиперинсулинемия
      • Дислипидемия
      • Ожирение
    • Также при определении резистентности к инсулину вероятность развития СД 2 увеличивается в 6-7 раз.
  • Другие состояния, ассоциированные с метаболическим синдромом, тесно связаны с ожирением и резистентностью к инсулину:
    • Неалкогольная жировая болезнь печени (надёжный предиктор метаболического синдрома)
    • Синдром поликистозных яичников
    • Обструктивное апноэ во сне
    • Гипогонадизм
    • Липодистрофия
    • Микрососудистые заболевания

Инсулиноподобный фактор роста-1

ИФР-1:

  • полипептидный гормон, содержащий 70 аминокислот,
  • обладает эндокринным, паракринным и аутокринным влиянием,
  • является структурным гомологом ИФР-2 и инсулина более чем на 60%,
  • около 70% ИФР-1 продуцируется в печени,
  • обеспечивает ингибирующий сигнал обратной связи на секрецию ГР в гипоталамусе, стимулируя продукцию соматостатина,
  • концентрация ИФР-1 жестко регулируется так называемыми белками, связывающими инсулиноподобный фактор роста (ИФРСБ), регулируя период полураспада этого гормона.
    • ИФРСБ могут регулировать активность ИФР-1 как независимый субстрат для рецептора к ИФР-1, так и к другим рецепторам клеток.
    • Интересно, что аффинитет ИФРСБ к рецептору выше почти в 6 раз по сравнению с ИФР-1.
    • ИФРСБ обладают метаболическими эффектами.
  • ИФР-1 может связываться как со своим специфическим рецептором, так и с рецептором к инсулину, но с меньшим аффинитетом.
    • Кроме того, существуют гибридные рецепторы, которые реагируют как с инсулином, так и ИФР-1
  • Все эти рецепторы обладают тирозин-киназной активностью, то есть являются естественными активаторами Akt.
  • Роль ИФР-2 полностью неизвестна, однако точно определено его влияние при развитии плода и протекции головного мозга.
    • ИФР-2 может действовать через свой специфический рецептор.
    • Обладает также меньшим сродством к рецептору к ИФР-1, инсулину и гибридным рецепторам.
    • Рецептор ИФР-2 считается акцептором для секвестрации ИФР-1 и ИФР-2 из внеклеточной среды
    • Считается, что ИФР-2 активирует Gaq-белки в кардиомиоцитах.
  • В последние десятилетия исследовалась роль и участие  ИФР-1 в:
    • росте и развитии тканей,
    • пролиферации,
    • метаболизме жиров,
    • противосовпалительной активности,
    • антиэйджинге,
    • анаболической активности,
    • анти-оксидантных активности,
    • нейро- и гепато-протекции.
  • ИФР-1 оказывает защитный эффект для митохондрий, препятствуя их оксидативному поражению.

Рецептор инсулина, рецептор к ИФР-1 и резистентность к сигнальному пути инсулина

В основе сигнального пути инсулина (и его резистентности) лежат тирозинкиназные рецепторы  инсулина и ИФР-1.

  • Эти рецепторы притягивают молекулы, содержащие SH2-домен (несколько док-сайтов для форфорилированных тирозинов) —
    • субстраты рецептора инсулина 1 и 2 (IRS1/2)
  •  Белки, которые также могут связываться с рецептором инсулина:
    • Shc-белки
    • p60dok
    • Cbl
    • APS
    • Gab-1
  • Они обеспечивают дополнительные остатки тирозина для фосфорилирования тирозинкиназой домена активированного рецептора, который привлекает дополнительные молекулы, содержащие домены SH2 или гомологи плекстрина (PH) .
    • Происходит закрепление субстратов рецептора инсулина для фосфоинозитидов на клеточной мембране
  • Когда PI3Kи его регуляторные белки (p85, p110) связываются с субстратом рецептора инсулина, они также привлекают и активируют следующие молекулы:
    • PDK1 (PIP3-зависимая киназа-1)
    • Akt (PBK)
    • mTORC2
    • S6киназы
    • PKC
      • Всё это ведёт к повышению транспорта глюкозы, гликогена и синтеза белков.
  • Также было описано что субстрат рецептора инсулина имеет остатки серина, которые могут быть фосфорилированы
    • При этом, вероятность фосфориляции тирозина снижается.

Другие нарушения сигнального пути инсулина:

  • Включение липидных и белковых фосфатаз в каскад инсулина и его регуляторных механизмов.
  • Ингибирование транскрипции рецептора инсулина и протеолиз при убиквитинировании.

Пути активации рецепторов инсулина и ИФР-1 пересекаются в mTORC1 и mTORC2

  • Широко известно, что mTORC1 и mTORC2 обладают возможностью фосфорилирования серина и треонина.
  • Также недавно была открыта возможность mTORC2 к фосфорилированию тирозина в составе субстрата рецептора инсулина и тирозинкиназы рецепторов инсулина и ИФР-1
    • Таким образом происходит восстановление сигнала активированных рецепторов.
  • В это время mTORC1 активизирует S6 киназы, которые фосфорилируют остатки серина в субстрате рецептора инсулина, что в свою очередь ведёт к разобщению рецептора инсулина и его субстратов,
    • mTORC2 также может активировать этот процесс.
  • Считается, что ИФР-1 в высоких концентрациях активирует рецептора инсулина. Точный механизм этого пока что неизвестен, однако возможно это происходит:
    • за счёт влияния ИФР-1 на липидный профиль при помощи ингибировании гормона роста и поглощения свободных жирных кислот мышцами;
    • возможно имеется вариант сплайсинга рецептора инсулина с недостаточностью 11 экзона, что придаёт сродство рецептору к ИФР-1 и ИФР-2.
  • В этом случае, ИФР-1 получает возможность активировать рецептора инсулина и связываться с ИФР-2, без активации тирозинкиназного домена.
  • Рецептор ИФР-1 преимущественно активируется ИФР-2.
    • ИФР-2 содержит домен KLRB, который блокирует домен тирозинкиназы в цитоплазматической области рецептора инсулина
      • Но этого не происходит в области рецептора ИФР-1
  • ИФР-1 и ИФР-2 имеют различные функции в разных тканях:
    • в мышцах:
      • ИФР-1 больше связан с поглощением глюкозы;
      • ИФР-2 стимулирует MAPK-путь.
    • в печени:
      • оба инсулиноподобных фактора роста обладают способностью к регуляции метаболизма;
      • кроме того, ИФР-2 имеет важную роль в метаболизме липидов.
  • ИФР-1 более активен в пост-прандиальном периоде, а ИФР-2 — натощак.
  • Shc и PLC взаимодействуют только с субстратом рецептора инсулина-2.
    • Shc активирует MAPK-путь.
      • PLC обладает метаболическими эффектами, связанные с ГЛЮТ4.
      • ИФР-1 имеет несколько мест связывания с SHP2 (фосфатазы, связанные с ростом) и, возможно, сильнее способны рекрутировать Cbl (E3 лигазы, связанные с деструкцией и убиквитинированием).
        • Это может объяснить другой, независимый от фосфориляциисерина, то есть не чувствительный к метаболическим изменениям.
          • Интересно, что ИРС-2 обладает анти-апоптической активностью, что согласуется с функциями ИФР-1 и инсулина
  • Суммируя все эти данные, необходимо сделать вывод: рецептор ИФР-1 имеет различные сигнальные пути, включающие:
    • Поддержание окисления липидов в печени.
    • Поглощение свободных жирных кислот в мышцах.
    • Через mTORC1 реактивирует рецептор инсулина, через действие тирозинкиназ на ИРС, что вытесняет фосфорилирование серина и активирует сигнальный путь инсулина.
  • ИФР-1 при СД 2 типа и метаболическом синдроме определяется в низких количествах, что объясняется
    • прекращением ингибирования продукции ИФРСБ-1 в печени
      • что в свою очередь снижает продукцию ИФР-1 в печени при стимуляции инсулином, так как печень резистентна к инсулину.
  • В соответствии с вышесказанным, предполагается положительный эффект восстановления физиологического уровня ИФР-1 с помощью заместительной терапии.

Метаболические эффекты ИФР-1

  • Считалось, что ИФР-1 является фактором роста и дифференциации, однако сейчас описан ряд иных связанных ИФР-1 эффектов.
  • Ось гормонов ИФР-1/гормон роста/инсулин являются передатчиками информации об энергетическом состоянии организма, что ведёт к:
    • апоптозу/старению/состоянию покоя клетки,
    • развитию и дифференцировке.
  • Также ИФР-1 приписываются  защитные свойства от возможных вредных последствий повышенного метаболизма.
    • С этой точки зрения ИФР-1 можно рассматривать при ожирении, когда повышаются уровни про-воспалительных цитокинов.
  • Было установлено, что именно про-воспалительные цитокины в жировой ткани при ожирении ведут к нарушению сигнальных путей, что способствует развитию метаболического синдрома и СД 2 типа.
  • Кроме того, была описана функция про-воспалительных цитокинов в блокировке связывания ИФР-1 со своим специфическим рецептором благодаря фосфорилированию сериновых остатков в ИРС.
    • Всё это приводит к блокаде полезных эффектов ИФР-1.
      • И подтверждает корреляцию ИФР-1 и метаболическим синдромом.
  • При ограничении потребления калорий, у млекопитающих снижается синтез ИФР-1 в печени.
    • Этот процесс функционирует для того, чтобы ограничить рост и синтез белка в условиях угрожающего снижения получения питательных веществ.
    • После приёма пищи, активность гормона роста к повышению синтеза ИФР-1 восстанавливается.
  • Снижение концентрации инсулина в портальной вене ведёт к снижению синтеза ИФР-1 в печени.
    • Значительно снижается количество гибридных рецепторов,
      • снижается эффективность ИФР-1 в регуляции метаболизма глюкозы.
  • Рецепторы к ИФР-1 экспрессируются повсеместно.
    • Это означает, что ИФР-1 может координировать метаболизм липидов, углеводов и белков
  • ИФР-1 обладает сходными функциями с гормоном роста и инсулином, эффекты которых в естественных условиях зависят от:
    • дозировки,
    • длительности лечения,
    • способа введения,
  • Однако гормон роста может оказывать свои эффекты независимо от синтеза ИФР-1 в печени через активацию PI3K и ИРС
    • Делая вывод можно сказать, что гормон роста и инсулин действуют совместно с ИФР-1 для скоординированного ответа
      • Из этого следует, что ИФР-1 глубоко участвует в регуляции метаболизма

Инсулиноподобный фактор роста-1 и метаболизм углеводов

  • ИФР-1 повышает захват глюкозы в периферических тканях.
    • Его мощность составляет 4-7 % от инсулина.
  • Экзогенный ИФР-1 снижает уровень глюкозы в плазме крови и у здоровых людей, и у пациентов с СД 1 и 2 типа, а также в общем у людей, резистентных к инсулину
  • В исследованиях показано, что при резистентности к инулину повышается количество гибридных рецепторов к инсулину/ИФР-1 в мышечной и жировой тканях
    • Это важно, так как концентрация ИФР-1 в плазме крови в 100 раз превышает концентрацию инсулина.
  • Высокие дозы ИФР-1 обычно приводят к гипогликемии,
    • Несмотря на снижение концентрации циркулирующего в крови инсулина.
    • В группе мышей с инактивированными генами рецептора инсулина было показано снижение глюкозы в крови при помощи ИФР-1.
      • Что свидетельствует о том, что ИФР-1 действует не только через гибридные рецепторы инсулина на метаболизм углеводов, но и через свои специфические рецепторы.
        • Однако это исследование проводилась на новорождённых (1-3 дня после рождения) мышах, т.к. в отсутствии рецепторов к инсулину особи нежизнеспособны
  • Позже было пересмотрено действие ИФР-1 на мышцы и установлено прямое влияние на поглощение глюкозы.
    • У мышей с инактивированными генами ИФР-1 в печени развивалась резистентность к инсулину.
      • Это крайне важно, т.к. большое количество рецепторов ИФР-1 экспрессируются в скелетных мышцах.
      • В этих условиях происходило повышение концентрации глюкозы и существенное снижение инсулин-индуцированного аутофосфорилирования рецептора к инсулину и ИРС в скелетных мышцах
        • относительно группы контроля с нормальной экспрессией ИФР-1 в печени.
      • После экзогенного введения ИФР-1 всё восстановилось.
      • Можно сделать вывод, что печёночная экспрессия ИФР-1 играет ключевую роль в сигнальном каскаде инсулина в скелетных мышцах и поглощении ими глюкозы
  • При отсутствии гибридных рецепторов и инактивации рецепторов к ИФР-1 в мышцах возникала резистентность к инсулину и СД 2 типа в раннем возрасте.
    • Также, вероятно ИФР-1 влияет на глюконеогенез в почках.
    • Кроме того, экспрессия рецепторов ИФР-1 была обнаружена и в печени,
      • что ведёт к улучшению сигнального каскада инсулина, снижению глюконеогенеза в печени, снижению концентрации ИФР-1-связывающих белков и улучшению оси ИФР-1/гормон роста/инсулин.
  • ИФР-1 снижает уровень гормона роста в плазме крови благодаря отрицательной обратной связи.
    • Это ведёт к снижению влияния гормона роста на функции печени, в том числе улучшая чувствительность к инсулину.
    • Как и в жировой ткани, так и в печени гормон роста инициирует синтез субъединицыPI3K -p85,
      • что ведёт к суппрессии активности p110
        • и таким образом, противодействует влиянию инсулина.
  • Таким образом, ИФР-1 может косвенно влиять на метаболизм углеводов через
    • снижение концентрации гормона роста в плазме крови,
    • повышение активности инсулина.
  • В постпрандиальный период уровень ИФР-1 в крови увеличивается.
    • Это происходят благодаря подавлению ИФР-1-связывающих белков инсулином.
  • Свободный ИФР-1 способствует:
    • окислению жирный кислот в мышцах,
    • подавлению гормона роста,
    • стимуляции транспорта глюкозы в мышечную ткань,
    • подавлению глюконеогенеза в почках.
  • ИФР-1-связывающие белки также играю роль в метаболизме углеводов с помощью влияния на ИФР-1.
    • ИФР-1-связывающие белки взаимодействуют с ядерным рецептором RXR-α.
      • Тот, в свою очередь, реагирует с PPAR-γ,
        • тем самым влияя на метаболизм углеводов и жиров.
  • Повышенная экспрессия ИФР-1-связывающих белков ассоциирована с резистентностью к инсулину.
    • В исследовании на мышах с неполной секрецией ИФР-1 было показано снижение экспрессии генов, участвующих в метаболизме глюкозы:
      • фосфоенолпируваткарбоксилазы-1,
      • глюкозо-6-фосфатазы,
      • пируватдегидрогеназыкиназы изофермента-4,
      • АТФ-цитратлиазы.
    • Что приводило к гипергликемии.
    • Эти изменения были купированы заместительной терапией низкими дозами ИФР-1 в течении 10 дней.
    • Известно, что инсулин повышает экспрессию данных генов.
    • Результаты исследования показывают противоположные инсулину эффекты дефицита ИФР-1.
    • Свойства ИФР-1 в данном случае не “инсулиноподобны”, а антагонистичны.
    • Кроме того, пируватдегидрогеназыкиназы изофермент-4 кодирует пируватдегидрогеназныйкомплекс (ПДК).
      • ПДК является новой мишенью при лечении метаболического синдрома с помощью поддержания стабильного содержания АТФ в клетке.
      • Это происходит благодаря эффективному использования свободных жирных кислот и глюкозы с помощью ПДК.
        • В частности: ген пируватдегидрогеназыкиназы изофермента-4 кодирует ДПК, который преобразует пируват, КоА,NAD+, ацетил-КоА, востановленную форму NADHи диоксид углерода

Инсулиноподобный фактор роста-1 и метаболизм жиров

  • ИФР-1 способствует дифференциации преадипоцитов.
    • Однако уже дифференцированные адипоциты теряют рецепторы к ИФР-1 и экспрессируют рецепторы к инсулину.
    • Таким образом, ИФР-1 в жировой ткани способен действовать на метаболизм липидов и углеводов только при высоких концентрациях
  • В ряде исследований показано, что при применении ИФР-1 у пациентов с дефицитом гормона роста происходит окисление липидов, расход энергии и резистентность к инсулину.
    • Как полагают, это происходит из-за подавления продукции инсулина
      • Из-за этого повышается липолиз в жировой ткани и метаболизм свободных жирный кислот в мышцах
  • Хотя зрелые адипоциты не являются мишенью для ИФР-1, они его продуцируют
    • Культивируемые адипоциты секретируют больше ИФР-2, чем ИФР-1, и преимущественно ИФР-связывающий белок 4
    • Гормон роста, интерлейкин-1β и ФНО-α влияют на секрецию ИФР-1, в то время, как ИФР-2 зависит только от ФНО-α
      • Следовательно, цитокины могут влиять на метаболизм адипоцитов через локальный синтез ИФР-1
  • Гормон роста оказывает следующие действия:
    • распад триглицеридов,
    • освобождение свободных жирный кислот,
    • повышение окисления свободных жирный кислот в печени,
    • повышение липолитическое действие катехоламинов, благодаря увеличению адренергических рецепторов в адипоцитах,
    • повышает глюконеогенез в печени и липолиз в жировой ткани через адренергический β-3 рецептор
      • β-3 рецептор активирует каскад протеин киназы А (ПКА), активирующий липазы.
    • В скелетной мускулатуре через тот же рецептор увеличивает активность липопротеинлипазы, который способствует потреблению свободных жирных кислот.
  • С другой стороны, инсулин является мощным стимулятором синтеза липидов и прекращению распада триглицеридов.
    • Увеличенный переход свободных жирных кислот из жировой ткани в печени приводит к инсулинорезистентности.
  • Гормон роста также свободствует резистентности к инсулину
    • Это происходит так: свободные жирные кислоты транспортируются в печени (скелетную мускулатуру, миокард)
      • Происходит увеличение фосфорилированиясерина в ИРС
        • Далее происходит блокада тирозиновых остатков ИРС
          • И фосфорилирования рецепторов инсулина и ИФР-1
        • Всё это ведёт к инсулинорезистентности, СД, стеатозу печени
  • Таким образом можно говорить о двух основных эффектах ИФР-1:
    • подавление продукции гормона роста,
    • повышение захвата свободных жирных кислот мышечной тканью, что
      • совместно приводит к снижению концентрации свободных жирных кислот в печени и улучшению сигнальных путей инсулина и ИФР-1.
      • Это улучшение способствует липогенезу в жировой ткани (также ИФР-1, действуя на цитокиновый гомеостаз, защищает жировую ткань от слабо-прогрессирующего воспаления, которое характерно для ожирения).
      • В итоге, значительное снижение свободных жирных кислот происходит благодаря захвату их мышцами и восстановлению сигнала инсулина с помощью ИФР-1.
  • ИФР-1 также участвует в абсорбции питательных веществ
    • У мышей с дефицитом ИФР-1 в кишечной абсорбции были снижены аминокислоты и глюкоза
    • После заместительной терапии оба изменения были купированы
  • Все эти данные позволяют говорить о влиянии ИФР-1 не только на энергетический баланс, но и на транспорт питательных веществ.
    • При дефиците ИФР-1, также как и в метаболизме углеводов, в липидном метаболизме происходит снижение:
      • АТФ-цитрат лиазы,
      • Ацетил-КоАацилтрансферазы 1B,
      • Ацетил-КоАацетилтрансферазы 1,
    • активация:
      • синтеза холестерина,
      • транспорта HGM-КоАредуктазы и синтазы, ЛПНП-связывающего белка -1, конвертазапропротеинасубтилисин/Кесин 9 типа.
        • Всё это приводит к дислипидемии.
        • При заместительной терапии ИФР-1 все выше приведённые изменения купируются.
        • Это свидетельствует о возможности применения ИФР-1 при лечении метаболического синдрома

Может ли дефицит ИФР-1 принимать участие в развитии метаболического синдрома?

  • Факторы риска метаболического синдрома:
    • нарушение метаболизма липидов,
    • нарушение метаболизма углеводов,
    • инсулинорезистентность,
    • висцеральное ожирение.
  • Сходство ИФР-1 и инсулина даёт возможность предположить участие ИФР-1 в метаболическом синдроме.
  • Считается, что прогноз у пациентов с метаболическим синдромом и низким уровнем ИФР-1 хуже, чем при нормальных или высоких показателях ИФР-1.
  • Низкий уровень ИФР-1 ассоциирован с инсулинорезистентностью и СД 2 типа.
    • Кроме того, некоторые цитокины снижают ИФР-1 в животных моделях.
  • Было показано, что соотношение ИФР-1/ИФР-1-связывающий белок положительно коррелирует с метаболическим синдромом и его компонентами.
  • Масса висцеральной жировой ткани обратно пропорционально коррелирует с уровнем свободного ИФР-1, однако механизм этого пока неизвестен.
  • ИФР-1 влияет на метаболизм липидов и углеводов.
    • И его экзогенное введение приводит к улучшению чувствительности к инсулину в тканях, как у здоровых пациентов, так и у больных СД.
  • Стоит сказать, что полная элиминация ИФР-1 у мышей не приводила к инсулинорезистентности, однако такие животные не жизнеспособны и результаты нельзя назвать достоверными.
    • При частичном удалении ИФР-1 развивается компенсаторное увеличение в три раза концентрации гормона роста.
    • Совместно эти изменения приводят к инсулинорезистентности.
    • При экзогенном введении ИФР-1 улучшение чувствительности к инсулину происходит благодаря снижению концентрации гормона роста.
  • Концентрация ИФР-1 положительно коррелирует с уровнем адипонектина.
  • Так как основным органом, продуцирующим ИФР-1, является печень, при её заболеваниях снижается уровень ИФР-1 и коррелирует со стадиями инсулинорезистентности и метаболического синдрома.
    • У субъектов с низким уровнем ИФР-1 происходит повышение метаболизма жирных кислот и снижением активности гена ГЛЮТ-4.
  • Уровень ИФР-1 у людей при СД 2 типа крайне вариабелен. Это зависит от:
    • повышенного уровня цитокинов,
    • снижения чувствительности к инсулину в печени,
    • изменений ИФР-1-связывающих белков,
    • эффектов ожирения,
    • генетических факторов и влияния окружающей среды.
  • Исследования на трансгенных мышах с инактивированным рецептором к ИФР-1 и гибридным инсулиновым рецептором показали развитие диабета в раннем возрасте.
    • Igf1r+/- мыши показали снижение постнатального роста и инсулинорезистентность
    • Новорождённые мыши с дефицитом ИФР-1 рождались с меньшей массой, чем контрольная группа.
      • Риск развития СД 2 во взрослой жизни также увеличивался.
  • При ожирении происходит:
    • продукция цитокинов и активных форм кислорода (ROS),
    • апоптоз,
    • митохондриальные и белковые нарушения,
    • снижение содержания АТФ.
  • Все это сопровождается:
    • нарушением фосфорилирования ИРС,
    • снижением экспрессии митохондриальных белков коактиваторовPPARy1α и белков отщепления-2 (USP-2).
  • У людей с синдромом Ларона (врождённый дефицик ИФР-1 или толерантность к гормону роста) без специфического лечения в скором времени развивается метаболический синдром и СД 2 типа.

Роль ИФР-1-связывающих белков при метаболическом синдроме

  • Уровень ИФР-1 коррелирует с показателями метаболического синдрома.
    • В том числе отмечена отрицательная корреляция с уровнем С-реактивного белка.
    • Механизмы не известны, однако низкий уровень ИФР-1-связывающих белков, также как и высокий уровень глюкозы, является хорошим предиктором метаболического синдрома.
  • Уровень ИФР-1-связывающего белка изменяется при СД 2 типа также, как и уровень ИФР-1.
    • Исследования показали, что ИФР-1-связывающие белки находятся на нормальном уровне до развития диабета.
    • Это может быть обусловлено гиперинсулинемией:
      • при повышении уровня инсулина – повышается и ИФР-1,
      • одновременно с прогрессированием резистентности к инсулину в печени, развивается инсулин-опосредованная суппрессия ИФР-1 связывающих белков,
      • с другой стороны, происходит протеолиз ИФР-1-связывающих белков, что также увеличивает концентрацию ИФР-1.
  • Повышенная экспрессия ИФР-1-связывающих белков у трансгенных мышей приводит к гиперсинсулинемии и резистентности к инсулину:
    • это зависит от состояния фосфорилирования ИФР-1-связывающих белков, которое увеличивается при диабете.
  • Было описано повышение продукции ИФР-1-связывающих белков 1 и 2 типа у людей после снижения массы тела.
    • Исходя из этого, ИФР-1 регулирует ИФР-1-связываюзие белки 1 и 2 типа и чувствительно к инсулину изменяется в ответ на их концентрацию.
    • Клинические исследования показали, что низкие уровни ИФР-1-связывающих белков 1 типа и ИФР-1 ассоциированы с высоким риском развития СД 2 типа.
    • Также наблюдалось снижение уровня ИФР-1-связывающего белка 2 типа и повышение свободного ИФР-1 у людей с ожирением.
      • У мышей с повышенной экспрессией ИФР-1-связывающего белка 2 типа была обнаружена устойчивость к развитию ожирения при высоко-калорийном питании.
        • Вероятно, эта молекула действует непосредственно на дифференциацию преадипоцитов.

Лечение с помощью ИФР-1: будущее и ограничения

  • FDA одобрило лечение тяжёлых первичных дефицитов ИФР-1 с помощью рчИФР (Mecasermin, Increlex™)
  • Также разрешены к использования эквимолярные комбинации ИФР-1 и ИФР-1-связывающего белка 3 типа (MecaserminRinfabate, iPlex™)
    • Это может быть оптимальным выбором благодаря меньшим дозам и эффекту “буферизации”.
  • Рекомбинантный человеческий ИФР-1 синтезируется в E. Coli и дальше проходит очистку.
    • Очистка является дорогим процессом, что значительно увеличивает цену препаратов.
  • Перспективным считается применение аналогов ИФР-1 к примеру PEG-ИФР-1
  • Исследования эффектов применения ИФР-1:
    • при синдроме Ларона (от 80 до 240 мкг/кг/день рчИФР-1),
    • при ожогах у детей (1-4 мг/кг/день ИФР-1/ИФР-1-СБ),
    • при остеопорозе (1 мг/кг/день ИФР-1).
      • В каждом исследования были получены положительные результаты.
    • Во время использования ИФР-1 у взрослых пациентов с СД 1 и 2 типа потребность в инсулине снижалась:
      • чувствительность к инсулину в тканях улучшалась,
      • побочных эффектов обнаружено не было,
      • ИФР-1 осуществляет защитную функцию в отношении кардимиопатии.
    • Данные клинических исследований ИФР-1 при следующих заболеваниях на данный момент отсутствуют:
      • ожирение,
      • муковисцидоз,
      • болезнь Крона,
      • рассеянный склероз.
  • Существуют доказательства побочных эффектов при длительном приёме ИФР-1. В их число входят:
    • онкологические заболевания,
    • катаракта,
    • почечная гипертрофия,
      • однако это редкие осложнения.
  • Частыми были осложнениями были
    • боль в месте инъекции,
    • транзиторная головная боль, которая прекращалась через 1 месяц,
    • липогипертрофия,
    • паралич лицевого нерва,
    • папиллоэдема,
    • гипертрофия лимфоидной ткани,
    • огрубление черт лица.
      • Однако величина этих симптомы снижаются при паузе в лечении или использовании более низких доз
  • Основным осложнением использования ИФР-1 в метаболическом плане всегда была гипогликемия.
    • Однако этого можно избежать при введении ИФР-1 совместно с приёмом пищи, либо снижением дозы препарата.
  • Известно, что физические упражнения повышают уровень ИФР-1 на 10-30 %, а пик концентрации ИФР-1 наступает через 10 минут после начала тренировки, что
    • объясняется освобождением ИФР-1, либо протеолизом связанного ИФР-1.
    • Этот процесс имеет ряд положительных эффектов:
      • дифференциация клеток,
      • повышение потребления энергии, что ведёт к снижению массы жировой ткани,
      • тонизация сердечно-сосудистой системы, нейроэндокринной системы,
      • снижение уровня про-воспалительных цитокинов (при хроническом слабо-прогрессирующем воспалении).
      • Особое место занимает способность рекрутинга предшественников нейронов гиппокамп и улучшение функции нейроглии,
        • что имеет положительный эффект на резистентность к инсулину.
  • При повышения ИФР-1 в следствии физических нагрузок или заместительной терапии повышается синтез ИФР-1 в периферических тканях
    • Учитывая такое значение физических нагрузок их необходимо считать необходимыми при лечении метаболического синдрома и СД 2 типа.
  • Главным вопросом заместительной терапии остаётся дозировка препарата
    • Перед началом терапии необходимо проверить уровень свободного и связанного ИФР-1, провести онкологическое обследование.
    • Главной целью лечения является восстановления нормального уровня ИФР-1
      • Следствием этого необходим постоянный контроль уровней ИФР-1, онкологических маркёров

Заключение

  • В настоящее время появляется все больше исследований о метаболической роли ИФР-1
  • За последнее десятилетие была обнаражена корреляция между уровнем ИФР-1 и ожирением, метаболическим синдромом, СД 2 типа.
    • Низкий уровень ИФР-1 может способствовать развитию данных заболеваний
  • Отношение ИФР-1 и гормона роста являются ключевым механизмом.
    • Гормон роста повышает синтез ИФР-1 в печени,
      • Регуляция синтеза гормона роста осуществляется с помощью отрицательной обратной связи.
  • Обычно, низкий уровень ИФР-1 соответствует низкому уровню гормона роста или его резистентности в печени.
  • Заместительная терапия ИФР-1 приводила к нормализации отношения ИФР-1/гормон роста
    • Низкие дозы препаратов ИФР-1 способны нормализовать уровень ИФР-1.
    • Вторичные эффекты заместительной терапии наблюдались после 60-80 мкг/кг/день.
  • Сейчас не стоит рассматривать ИФР-1 как основной способ терапии метаболического синдрома.
    • Однако это является хорошим дополнением к уже имеющимся методам.
    • Для того, чтобы полностью понять роль и эффекты заместительной терапии ИФР-1 необходимы исследования:
      • по экспрессии генов,
      • по углеводному и липидному метаболизму,
      • обширные клинические данные.
  • В последствии будет возможно широкое использование ИФР-1 при метаболическом синдроме и его компонентах.

Источники:

  1. Aguirre GA, De Ita JR, de la Garza RG, Castilla-Cortazar I. Insulin-like growth factor-1 deficiency and metabolic syndrome. Journal of Translational Medicine. 2016;14:3. doi:10.1186/s12967-015-0762-z.
Поделиться

Leave a Comment